Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 2

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 132 YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Trang Thị Hoàng Mai*, Lê Thị Khánh Vân*, Nguyễn Lê Trung Hiếu** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Động kinh là một rối loạn thần kinh trầm trọng, đứng hàng thứ hai trong các bệnh lý thần kinh ở trẻ em tại Việt Nam, chỉ sau nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương. Hiện nay, thuốc điều trị động kinh là phương thức điều trị căn bản và giúp kiểm soát co giật ở 70% trẻ động kinh, còn khoảng 1/3 còn lại là không kiểm soát và được chẩn đoán động kinh kháng thuốc. Bệnh nhân động kinh kháng thuốc đang trở thành gánh nặng chính trong vấn đề động kinh trên thế giới vì những hậu quả sau đó ảnh hưởng đến bệnh nhân như bệnh kèm theo, rối loạn tâm lý, hòa nhập xã hội, giảm chất lương cuộc sống và gia tăng tỷ lệ tử vong. Chính vì vậy, đánh giá nguy cơ bệnh nhi động kinh kháng thuốc là quan trọng, từ đó có thể lựa chọn kế hoạch điều trị phù hợp, sớm cho bệnh nhân. Mục tiêu: Xác định các yếu tố tiên đoán tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ năm 2013 đến 2018. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu bệnh chứng có bắt cặp. Kết quả: Trong 174 bệnh nhi động kinh đang theo dõi và điều trị tại bệnh viện Nhi đồng 2 được chia làm hai nhóm, 87 bệnh nhân động kinh kháng thuốc và 87 bệnh nhân động kinh kiểm soát tốt, 44,8% nhóm kháng trị và 52,9% nhóm kiểm soát tốt có độ tuổi từ 5 – 12 tuổi. Hai yếu tố tiên lượng độc lập với tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh qua phân tích hồi quy đa biến là tần suất cơn co giật trước điều trị cao (OR=15,65) và động kinh do tổn thương cấu trúc (OR=5,23). Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc khác ghi nhận qua phân tích hồi quy đơn biến bao gồm: tuổi khởi phát co giật sớm (OR=2,79), tiền căn trạng thái động kinh (OR=21,18), tiền căn co giật sơ sinh (OR=23,71), cơn cục bộ (OR=7,33), cơn co thắt nhũ nhi (OR=7,5), cơn giật cơ (OR=20), bất thường thăm khám thần kinh (OR=2,89) và chậm phát triển tâm vận (OR=16). Hiện tại có 3 phương pháp được sử dụng điều trị động kinh kháng thuốc tại khoa Thần kinh bệnh viện Nhi đồng 2; trong đó điều trị nội bằng thuốc chống động kinh vẫn là phương pháp ưu thế tuy nhiên hiệu quả đem lại không hoàn toàn. Hai phương pháp còn lại là phẫu thuật động kinh và chế độ ăn sinh ketone tuy rất ít được áp dụng nhưng lại cho kết quả đầy hứa hẹn. Kết luận: Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em gồm: tần suất cơn co giật trước điều trị cao, động kinh do tổn thương cấu trúc, tuổi khởi phát co giật sớm, tiền căn trạng thái động kinh và co giật sơ sinh, cơn cục bộ, cơn co thắt nhũ nhi, cơn giật cơ, bất thường thăm khám thần kinh và chậm phát triển tâm vận. Từ khóa: động kinh, động kinh kháng thuốc, yếu tố tiên lượng kháng thuốc ở trẻ em ABSTRACT PREDICTORS OF DRUG – RESISTANCE IN CHILDREN WITH EPILEPSY IN CHILDREN’S HOSPITAL 2 Trang Thi HoangMai, Le Thi Khanh Van, Nguyen Le Trung Hieu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3- 2019: 132-139 *Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch **Bệnh viện Nhi Đồng 2 Tác giả liên lạc: BS. Trang Thị Hoàng Mai ĐT: 0908997802 Email: maitrang0512@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 133 Background: Epilepsy is the second most common pediatric neurological disorder in Vietnam, only neurological infectious diseases occur more frequently. Nowadays, anti – epileptic drugs (AEDs) are stil the mainstay treatment and effective in 70% of epileptic children. Approximately one – third of children with epilepsy who are diagnosised as drug – resistant epilepsy will continue to have seizures despite optimal medical management with AEDs. Patients with drug – resistant epilepsy account for most of the burden of epilepsy in the population because of the substaintial frequencies at which they experience comorbid illnesses, psychological dysfunction, social stigmatization, reduced quality of life and increased risk of mortality. Therefore, identification of predictors of drug – resistance is important so that physicians can choose the best treatment for epileptic children. Objectives: To determine the predictors of seizures in childhood epilepsy and identify early predictors of drug – resistant childhood epilepsy in Children’s Hospital 2 from 2013 to 2018. Methods: Matched case – control study. Results: 174 epileptic children who were treated and followed at Children’s Hospital 2 were divided into two main groups: 87 drug – resistant epileptic children matching with 87 well – controlled epileptic children. 44,8% of the drug – resistant and 52,9% of the well – controlled epileptic patients were from 5 to 12 years of age. Two independent predictors of drug – resistance which were revealed via multivariate logistic regression analysis were initial high seizure frequency (OR=15.65) and structural epilepsy (OR=5.23). Besides, univariate analysis showed other predictors of drug – resistance were early onset seizures (OR=2.79), status epilepticus (OR=21.18), neonatal seizures (OR=23.71), partial seizures (OR=7.33), infantile spasm (OR=7.5), myoclonic seizures (OR=20), abnormal neurological findings (OR=2.89), developmental delay (OR=16). Treatments for drug – resistant epileptic children were also analyzed, including combinations of antiepileptic drugs, surgery and the ketogenic diet. Pharmacological treatment was still the widely used despite its limited results. Although two other therapies were occasionally applied, they had promising results. Conclusions: Predictors of drug – resistant childhood epilepsy were initial high seizure frequency, structural epilepsyearly onset seizures, status epilepticus, neonatal seizures, partial seizures, infantile spasm, myoclonic seizures, abnormal neurological findings and developmental delay. Keywords: drug – resistant epilepsy, predictors of drug – resistant childhood epilepsy ĐẶT VẤN ĐỀ Tại Việt Nam, động kinh là bệnh thường gặp, đứng hàng thứ hai trong các bệnh lý thần kinh ở trẻ em, chỉ sau nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương(9). Hiện nay, thuốc điều trị động kinh là phương thức điều trị căn bản và giúp kiểm soát co giật ở phần lớn trẻ động kinh. Tuy nhiên, chỉ khoảng 2/3 số bệnh nhân động kinh có thể được kiểm soát tốt với thuốc, số bệnh nhân động kinh còn lại được chẩn đoán là động kinh kháng thuốc(7). Theo Tổ chức Y tế thế giới, động kinh kháng thuốc đang dần trở thành gánh nặng trong vấn đề động kinh trên thế giới(11). Chính vì vậy, đánh giá nguy cơ bệnh nhi động kinh kháng thuốc là quan trọng, từ đó có thể lựa chọn kế hoạch điều trị phù hợp sớm cho bệnh nhân và xác định bệnh nhi nào cần những trị liệu tích cực hơn. Vì thế, đề tài nghiên cứu này nhằm trả lời cho câu hỏi “Yếu tố tiên đoán kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em ?” Mục tiêu Xác định tỷ lệ các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng trong nhóm động kinh kháng thuốc và tỷ lệ tương ứng trong nhóm động kinh kiểm soát tốt với thuốc. Tìm mối tương quan của từng yếu tố nguy cơ với tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh. Xác định tỷ lệ, đặc điểm và kết quả điều trị các phương pháp điều trị động kinh kháng thuốc được thực hiện tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 134 ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp. Dân số nghiên cứu Bệnh nhân nhi đã được chẩn đoán động kinh theo dõi và điều trị tại khoa Thần kinh bệnh viện Nhi đồng 2 trong thời gian từ 2013 đến 2018. Cỡ mẫu Cỡ mẫu cần là 140 ca, với 70 ca động kinh kháng thuốc và 70 ca động kinh kiểm soát tốt với thuốc, để nghiên cứu có ý nghĩa thống kê với p = 0,05 và power = 80% cho tất cả các yếu tố nguy cơ được chọn. Tiêu chuẩn chọn vào Chung cho cả hai nhóm. Tất cả bệnh nhân nhi từ sau 1 tháng tuổi đến dưới 16 tuổi có chẩn đoán động kinh theo tiêu chuẩn chẩn đoán động kinh của ILAE như sau(4): Có ít nhất hai cơn co giật không có yếu tố kích gợi xảy ra cách nhau trên 24 giờ. Một cơn co giật không có yếu tố kích gợi và khả năng tái phát cơn co giật không có yếu tố kích gợi với tỷ lệ tái phát ít nhất 60%, xảy ra trong 10 năm tới. Chẩn đoán hội chứng động kinh đang điều trị hoặc theo dõi tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Thân nhân bệnh nhi đồng ý tham gia nghiên cứu. Nhóm bệnh (nhóm động kinh kháng thuốc) Bệnh nhân được xếp vào nhóm kháng thuốc nếu thỏa tiêu chuẩn động kinh kháng thuốc của ILAE là thất bại trong việc đạt được không cơn co giật dù điều trị hai thuốc chống động kinh phù hợp và không có tác dụng phụ (bất kể là đơn trị liệu hay đa trị liệu)(8). Nhóm chứng (nhóm động kinh kiểm soát tốt) Bệnh nhân được xếp vào nhóm kiểm soát tốt nếu không có cơn co giật ít nhất 12 tháng hoặc ít nhất gấp ba lần của khoảng cách giữa hai cơn co giật trước khi bắt đầu điều trị(8), tùy trường hợp nào dài hơn. Tiêu chuẩn loại ra Chung cho cả hai nhóm Bệnh nhân không tuân thủ điều trị và/ hoặc bỏ tái khám. Thân nhân bệnh nhi không đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng gây cản trở việc dùng thuốc chống động kinh. Bệnh nhân có co giật trong giai đoạn đang mắc các bệnh cấp tính như xuất huyết não, viêm màng não, viêm não, hạ đường huyết, rối loạn điện giải. Nhóm bệnh (nhóm động kinh kháng thuốc) Bệnh nhân được sử dụng thuốc chống động kinh không phù hợp với cơn hoặc hội chứng động kinh của bệnh nhân, và bệnh nhân giảm hoặc hết cơn khi chuyển sang thuốc chống động kinh khác phù hợp hơn. Nhóm chứng (nhóm động kinh kiểm soát tốt) Bệnh nhân trong nhóm kiểm soát tốt sau đó xuất hiện cơn co giật trong quá trình theo dõi. Phương pháp chọn mẫu Các bệnh nhân được chẩn đoán động kinh được chọn và chia làm 2 nhóm: kháng trị và kiểm soát tốt thỏa tiêu chuẩn chọn vào và loại ra ở trên, được xếp vào 2 danh sách theo bảng chữ cái. Do số bệnh nhi động kinh kiểm soát tốt chiếm đa số hơn nên việc bắt cặp được thực hiện bằng cách từ danh sách động kinh kháng trị bắt cặp theo tuổi và giới bệnh nhi từ danh sách động kinh kiểm soát tốt với thuốc. Xử lý dữ liệu Dữ liệu được nhập bằng phần mềm Epidata và được xử lý thống kê bằng phần mềm STATA 12.0. Định nghĩa một số biến số quan trọng Động kinh kháng thuốc: thất bại với điều trị hai thuốc chống động kinh phù hợp và không có tác dụng phụ (bất kể là đơn trị liệu hay đa trị liệu)(8). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 135 Động kinh kiểm soát tốt với thuốc: kiểm soát tốt nếu không có cơn co giật ít nhất 12 tháng hoặc ít nhất gấp ba lần của khoảng cách giữa hai cơn co giật trước khi bắt đầu điều trị(8), tùy trường hợp nào dài hơn. Phân loại cơn động kinh: theo tiêu chuẩn phân loại động kinh của ILAE ban hành năm 2017(10) (Bảng 1). Bảng 1. Phân loại cơn động kinh Nguyên nhân sinh động kinh: được phân thành 5 nhóm theo phân loại của ILAE ban hành năm 2016(5), bao gồm: Bệnh lý tổn thương cấu trúc hệ thần kinh trung ương: có thể bẩm sinh hoặc mắc phải, được ghi nhận dựa vào những bất thường thấy trên hình ảnh học cùng với bất thường trên điện não đồ giải thích được cơn co giật trên lâm sàng của bệnh nhân. Những bất thường cấu trúc não sinh động kinh được chia làm 7 nhóm: Bất thường phát triển vỏ não: loạn sản khu trú vỏ não, u xơ củ, não láng, não nứt, lạc chỗ chất xám, đa hồi não nhỏ, lớn nửa bán cầu, harmatoma hạ đồi. Bất thường mạch máu: hội chứng Sturge Weber, dị dạng động tĩnh mạch. Xơ chai hồi hải mã. Bất thường thiếu máu – thiếu oxy não: đột quỵ, bệnh thiếu oxy não. Tổn thương não do chấn thương. Nang não. Bệnh lý do bất thường gen hoặc nhiễm sắc thể: dựa vào tiền căn gia đình, xét nghiệm gen tìm đột biến. Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương: dựa vào tiền căn bị nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương kèm bất thường trên hình ảnh học. Rối loạn chuyển hóa có ảnh hưởng não: dựa vào những bất thường gợi ý trong các xét nghiệm về sinh hóa, bộ xét nghiệm chuyển hóa cơ bản, kết quả định lượng acid amin trong máu và acid hữu cơ niệu. Nguyên nhân do miễn dịch: dựa vào các xét nghiệm tìm các kháng thể dương tính hoặc các bộ xét nghiệm về miễn dịch dương tính. Không rõ nguyên nhân: được xác định khi không tìm được nguyên nhân sau khi đã thực Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 136 hiện hết các xét nghiệm có thể thực hiện tại bệnh viện Nhi đồng 2. KẾT QUẢ Trong thời gian 2013 – 2018, có 174 bệnh nhi động kinh được đưa vào nghiên cứu, với độ tuổi từ sau 1 tháng tuổi đến dưới 16 tuổi, chia làm 2 nhóm: động kinh kiểm soát tốt và kháng trị. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu Bệnh động kinh trong hai nhóm động kinh kiểm soát tốt và nhóm động kinh kháng thuốc đều tập trung chủ yếu trong nhóm từ 5 đến 12 tuổi với tỷ lệ lần lượt là 52,9% và 44,8%. Tuổi trung bình trong nhóm động kinh kháng trị là 5,67 còn trong nhóm động kinh kiểm soát tốt là 4,85, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi giữa 2 nhóm. Như vậy, có thể kết luận 2 nhóm bệnh và chứng trong nghiên cứu này có sự tương đồng về đặc điểm tuổi và giới, thỏa yêu cầu về đặc điểm chung giữa hai nhóm trong nghiên cứu bệnh chứng. Tuổi khởi phát cơn co giật càng nhỏ (đặc biệt là tuổi dưới 1 tuổi) càng gặp nhiều ở nhóm động kinh kháng thuốc với 66,7%, nhóm động kinh kiếm soát tốt chủ yếu khởi phát co giật trong giai đoạn trẻ nhỏ với 60,9%. Bảng 2. Tần suất phân bố tần suất cơn co giật trước điều trị theo hai nhóm bệnh và chứng (n = 174) Tần suất cơn trước điều trị Nhóm kháng thuốc Nhóm kiểm soát tốt Gía trị p Mỗi ngày 72 (82,8%) 17 (19,5%) <0,001 > 1 cơn/tuần 8 (9,2%) 18 (20,7%) 0,03 1 – 4 cơn/ tháng 5 (5,7%) 22 (25,3%) <0,001 <1 cơn/tháng 2 (2,3%) 30 (34,5%) <0,001 Tần suất cơn cao (cơn mỗi ngày) gặp nhiều ở nhóm kháng thuốc với 82,8%, còn trong nhóm kiểm soát tốt bệnh nhân thường có cơn thưa trước điều trị (dưới 1 cơn/tháng) với 34,5%. Về kiểu cơn co giật, nhóm bệnh chủ yếu cơn khởi phát cục bộ với 60,9%, trong khi đó cơn khởi phát toàn thể thường gặp trong nhóm chứng nhiều hơn với 74,7%. Từ hai nhóm kiểu cơn khởi phát cục bộ và toàn thể, hai kiểu cơn được chú ý đặc biệt là cơn co thắt nhũ nhi và cơn giật cơ do đã được chứng minh là yếu tố tiên lượng xấu và độc lập trong tiên lượng bệnh động kinh ghi nhận trong nhiều nghiên cứu trên thế giới. Trong nghiên cứu này, hai kiểu cơn này cũng được ghi nhận nhiều trong nhóm kháng trị nhiều hơn nhóm kiểm soát tốt với 17,2% bệnh nhi có kiểu cơn co thắt nhũ nhi và 23% bệnh nhi có kiểu cơn giật cơ trong nhóm bệnh so với 2,3% và 1,2% bệnh nhi trong nhóm chứng. Tiền căn trạng thái động kinh và co giật sơ sinh chỉ ghi nhận được trong nhóm động kinh kháng trị. Bất thường thăm khám thần kinh và chậm phát triển tâm vận chủ yếu ghi nhận trong nhóm động kinh kháng trị với tỷ lệ lần lượt là 33% và 75,9%. Về nguyên nhân sinh động kinh, trong nhóm động kinh kháng thuốc, nguyên nhân đứng đầu gây bệnh động kinh là nhóm nguyên nhân do tổn thương cấu trúc với 40/87 (46%), đứng hàng hai là nhóm không rõ nguyên nhân với 35/87 (40,2%) bệnh nhi. Đối với nhóm động kinh kiểm soát tốt với thuốc, gần ¾ số bệnh nhi thuộc nhóm động kinh không rõ nguyên nhân với 54/87 (62,1%), nhóm đứng hàng thứ hai là nhóm căn nguyên gen với 20/87 (23%). Nhóm động kinh cấu trúc chỉ đứng hàng thứ 3 trong nhóm này với chỉ 10/87 bệnh nhi, chiếm 11,5%. Về cận lâm sàng, kết quả điện não đồ và cộng hưởng từ não được đưa vào đánh giá trong nghiên cứu. Kết quả điện não đồ được chia làm ba loại kết quả: bất thường liên quan động kinh, bất thường không liên quan động kinh và bình thường. Trong nghiên cứu của chúng tôi, không ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm ở cả ba kết quả điện não. Kết quả cộng hưởng từ sọ não được chia làm hai nhóm: bất thường không liên quan động kinh và bất thường sinh động kinh. Trong đó, bất thường không liên quan động kinh thì không ghi nhận được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 137 giữa hai nhóm. Tuy nhiên, với kết quả cộng hưởng từ sọ não bất thường liên quan động kinh thì ghi nhận chủ yếu trong nhóm động kinh kháng trị. Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh Hai yếu tố tiên lượng độc lập với tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh qua phân tích hồi quy đa biến là tần suất cơn co giật trước điều trị cao (OR=15,65) và động kinh do tổn thương cấu trúc (OR=5,23). Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc khác ghi nhận qua phân tích hồi quy đơn biến bao gồm: tuổi khởi phát co giật sớm (OR=2,79), tiền căn trạng thái động kinh (OR=21,18), tiền căn co giật sơ sinh (OR=23,71), cơn cục bộ (OR=7,33), cơn co thắt nhũ nhi (OR=7,5), cơn giật cơ (OR=20), bất thường thăm khám thần kinh (OR=2,89) và chậm phát triển tâm vận (OR=16) (Bảng 3, 4). Bảng 3: Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình trạng kháng thuốc khi phân tích hồi quy đơn biến Yếu tố tiên lượng Nhóm bệnh Nhóm chứng Tỉ số chênh Giá trị p Tuổi khởi phát sớm 58 (66,7) 33 (37,9) 2,79 <0,001 Tần suất cơn co giật cao 72 (82,8) 17 (19,5) 19,33 <0,001 Tiền căn trạng thái động kinh 9 (10,3) 0 21,18 0,005 Tiền căn co giật sơ sinh 10 (11,5) 0 23,71 0,002 Cơn khởi phát là cơn cục bộ 50 (57,5) 19 (21,8) 7,33 <0,001 Cơn co thắt nhũ nhi 15 (17,2) 2 (2,3) 7,5 <0,001 Cơn giật cơ 20 (23) 1 (1,2) 20 <0,001 Bất thường thần kinh 29 (33,3) 8 (9,2) 2,89 0,003 Chậm phát triển tâm vận 66 (75,9) 21 (24,1) 16 <0,001 Bất thường cấu trúc não 40 (46) 10 (11,5) 6 <0,001 Bảng 4. Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình trạng kháng thuốc khi phân tích hồi quy đa biến Yếu tố tiên lượng Tỉ số chênh Giá trị p Tần suất cơn co giật cao 15,65 <0,001 Bất thường cấu trúc não 5,23 <0,001 Đặc điểm điều trị trong nhóm động kinh kháng thuốc Có ba phương pháp điều trị động kinh kháng thuốc được áp dụng tại bệnh viện Nhi đồng 2, bao gồm: phối hợp với thuốc chống động kinh mới, phẫu thuật động kinh và chế độ ăn sinh ketone, trong đó tiếp tục sử dụng thuốc chống động kinh chiếm tỷ lệ cao nhất là 77/87 (88,6%) bệnh nhi tuy nhiên chỉ có 31% bệnh nhi đạt lui bệnh. Các trường hợp còn lại chia đều cho hai phương pháp phẫu thuật động kinh và chế độ ăn sinh ketone với 5/87 (5,7%) tổng số bệnh nhi với hơn 50% số bệnh nhi đạt không cơn co giật sau khi được áp dụng phương pháp này. BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu Về đặc điểm cơn co giật, tỷ lệ bệnh nhi khởi phát co giật sớm trong nhóm động kinh kháng thuốc của chúng tôi là 66,7% và trong nhóm kiểm soát tốt là 37,9%. Tỷ lệ này tương đối cao hơn so với kết quả từ các nghiên cứu ở châu Âu – Mỹ như nghiên cứu của Berg ở Mỹ (52,6%)(2) và nghiên cứu của Yilmaz ở Thổ Nhĩ Kỳ (54,5%)(12). Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tôi lại khá tương đồng với các nghiên cứu ở châu Á như nghiên cứu của Chawla (66%)(3) và của Arafa (54,5%) ở Ấn độ(1). Riêng nghiên cứu của tác giả Arafa cho kết quả nhóm chứng có tần suất co giật khởi phát sớm nhiều hơn nhóm bệnh có thể là do tỷ lệ bệnh – chứng trong nghiên cứu của tác giả là 2:3, như vậy cỡ mẫu của nhóm chứng nhiều hơn so với nhóm bệnh(1). Một số các yếu tố khác như: tần suất cơn co giật trước điều trị cao, cơn cục bộ, cơn co thắt nhũ nhi và cơn giật cơ cũng ghi nhận nhiều ở nhóm động kinh kháng thuốc hơn nhóm kiểm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 138 soát tốt. Kết quả này cũng tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Về tiền căn, trạng thái động kinh và co giật sơ sinh chỉ ghi nhận được trong nhóm động kinh kháng thuốc. Kết quả này cũng tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Đặc biệt, trong nghiên cứu của tác giả Gururaja ở Malaysia cũng không ghi nhận được tiền căn co giật sơ sinh trong nhóm động kinh kiểm soát tốt với thuốc(6). Về khám lâm sàng, bất thường thăm khám thần kinh và chậm phát triển tâm vận là hai yếu tố gợi ý tổn thương trên não cũng ghi nhận nhiều hơn trong nhóm động kinh kháng thuốc với tỷ lệ lần lượt là 33,3% và 75,9%. Về chậm phát triển tâm vận, các nghiên cứu khác trên thế giới cũng ghi nhận được tập trung trong nhóm kháng trị nhiều hơn nhóm kiểm soát tốt, với tần suất trải dài từ 33,3% đến 94,5%. Về nguyên nhân, động kinh do tổn thương cấu trúc chiếm đa số trong nhóm động kinh kháng thuốc với 46% trong khi đó nhóm động kinh kiểm soát tốt với thuốc chủ yếu không tìm được nguyên nhân với 62,1%. Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh Các yếu tố trên khi đưa vào phân tích hồi quy đơn biến đều cho thấy có mối tương quan với tình trạng kháng thuốc, đặc biệt hai yếu tố tần suất cơn trước điều trị cao và động kinh do tổn thương cấu trúc có mối tương quan độc lập với tình trạng kháng thuốc khi phân tích đa biến. Sự khác biệt về kết quả khi phân tích hồi quy đa biến và đơn biến này có thể được lý giải do cỡ mẫu của nghiên cứu chúng tôi vẫn chưa đủ lớn để có thể phát hiện được mối tương quan của những yếu tố khác khi đặt tất cả các yếu tố chung vào để cùng phân tích hồi quy đa biến. Do khi tính cỡ mẫu cần cho nghiên cứu chúng tôi tính cỡ mẫu riêng lẻ của từng yếu tố và lấy cỡ mẫu lớn nhất cần cho nghiên cứu chứ chưa xét đến việc tương tác lẫn nhau giữa các yếu tố nguy cơ. Mặt khác, các yếu tố nguy cơ chúng tôi đưa vào phân tích không hoàn toàn độc lập với nhau, ví dụ như một số bệnh nhi có bất thường cấu trúc trên não sẽ đồng thời có khám thần kinh bất thường, chậm phát triển tâm vận và co giật cục bộ. Do đó, những yếu tố tương quan mạnh như động kinh do bất thường cấu trúc trên não sẽ dễ giữ được mối tương quan khi phân tích đa biến mà không bị mất đi như những yếu tố khác. Chính vì những hạn chế nêu trên, đối với những yếu tố nguy cơ có thể bị mất ý nghĩa khi phân tích hồi quy đa biến dù có mối tương quan khi phân tích đơn biến, chúng tôi vẫn giữ lại là yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh. Đặc điểm điều trị trong nhóm động kinh kháng thuốc Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được có 3 phương pháp hiện đang áp dụng để điều trị động kinh kháng thuốc tại khoa Thần kinh bệnh viện Nhi đồng 2 là: phối hợp những thuốc chống động kinh thế hệ mới, dùng chế độ ăn sinh ketone và phẫu thuật động kinh. Trong đó, chiếm phần lớn vẫn là điều trị nội với thuốc chống động kinh, chiếm 88,6%; trong đó có các thuốc chống động kinh mới, phổ rộng được thêm vào như: Lamotrigine, Topiramate, Levetiracetam, Cơ chế phối hợp thuốc được sử dụng nhiều nhất là 3 cơ chế: ức chế kênh Natri, tăng hoạt động hệ GABA và đa cơ chế. Số thuốc chống động kinh được dùng nhiều nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là phối hợp 3 thuốc, chiếm 56,3%. Kết quả này của chúng tôi tương đồng với kết quả của tác giả Gururaj(6), với 55% số bệnh nhân trong nghiên cứu của tác giả cũng được phối hợp sử dụng 3 thuốc. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận chỉ có khoảng ¼ số bệnh nhi được tiếp tục điều trị nội là đạt đủ tiêu chuẩn giảm cơn, tức giảm được 50% tần suất cơn co giật so với trước điều trị, nhưng vẫn còn cơn. Việc kém kiểm soát cơn co giật mặc dù có sự phối hợp nhiều loại thuốc chống động kinh thế hệ mới với các cơ chế khác nhau có thể được lý giải bởi các giả thuyết về kênh vận chuyển đa thuốc, giả thuyết đích, giả thuyết về các cơ chế khác liên quan thuốc trong cơ chế động kinh kháng thuốc. Trong khi đó, tuy chỉ có 5/87 bệnh nhi (chiếm 5,7%) được phẫu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 139 thuật động kinh nhưng 100% bệnh nhi ở nhóm phẫu thuật động kinh đạt lui bệnh hoàn toàn và đang được giảm dần liều thuốc chống động kinh. Đối với chế độ ăn sinh ketone, có 3/5 bệnh nhi thực hiện chế độ ăn này đạt được tiêu chuẩn giảm cơn, tuy vẫn còn 2 – 3 cơn co giật/ tháng nhưng không còn cơn mỗi ngày, các cơn co giật cũng ngắn hơn trước. Điều này mở ra một hướng mới trong điều trị động kinh kháng thuốc, đó là hướng các bệnh nhân đủ điều kiện vào việc điều trị bằng chế độ ăn sinh ketone hoặc phẫu thuật động kinh, giúp giảm được tần số cơn co giật/ngày, rút ngắn được thời gian chịu ảnh hưởng bởi co giật của bệnh động kinh, từ đó giảm bớt những tổn thương thứ phát trên não và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. KẾT LUẬN Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em gồm: tần suất cơn co giật trước điều trị cao, động kinh do tổn thương cấu trúc, tuổi khởi phát co giật sớm, tiền căn trạng thái động kinh và co giật sơ sinh, cơn cục bộ, cơn co thắt nhũ nhi, cơn giật cơ, bất thường thăm khám thần kinh và chậm phát triển tâm vận. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arafa MA, Fathy MM, Siam AG (2011). “Predictors of drug resistant epilepsy in children: A clinical, electroencephalographic and neuroimaging study". Zagazig Medical Journal, 17(2):pp. 132-141. 2. Berg AT, Levy SR (1996). "Predictors of Intractable Epilepsy in Childhood: A Case-Control Study". Epilepsia, 37(1):pp.24-30. 3. Chawla S, Aneja S (2002). "Etiology and Clinical Predictors of Intractable Epilepsy". Pediatric Neurology, 27(3):pp.186-191. 4. Fisher RS, Acevedo C (2014). "A practical clinical definition of epilepsy". Epilepsia, 55(4):pp.475-482. 5. Fisher RS, Cross JH et al (2017). Operational Classification of Seizure Types by the International League A gainst Epilepsy. Epilepsia; 58(4):522-530. 6. Gururaja A, Sztriha L (2006). "Clinical predictors of intractable childhood epilepsy". Journal of Psychosomatic Research, 61(3):pp.343-347. 7. Kwan P, Sander JW (2017). "The natural history of epilepsy: an epidemiological view". Neurol Neurosurg Psychiatry, 75(10):pp.1376-1381. 8. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ (2010). "Definition of drug resistant epilepsy: Consensusproposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission onTherapeutic Strategies". Epilepsia, 6(51):pp.1069–1077. 9. Ninh Thị Ứng (1993). "Bệnh động kinh ở trẻ em". Y học Thực hành, 4: tr.8-13. 10. Scheffer IE, Berkovic S (2017). "ILAE classification of the epilepsies". Epilepsia, 58(4):pp.512-521. 11. World Health Organization (2004). "The global burden of disease". 12. Yilmaz BS, Okuyaz C (2013). "Predictors of Intractable Childhood Epilepsy". Pediatric Neurology, 48:pp.52-55. Ngày nhận bài báo: 13/01/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/01/2019 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2019