Y khoa, y dược - Bài 7: Ung thư xoang miệng đại cương

1 Bài 7 UNG THƯ XOANG MIỆNG ĐẠI CƯƠNG Bs Huỳnh Anh Lan ThS Nguyễn Thị Hồng Mục tiêu : 1. Liệt kê những đặc điểm chung của ung thư xoang miệng về dịch tễ học, giải phẫu bệnh, lâm sàng. 2. Mô tả các dạng lâm sàng của ung thư miệng. 3. Phát hiện và chẩn đoán được trên lâm sàng các tổn thương ung thư xoang miệng. 4. Nêu các phương tiện cận lâm sàng giúp chẩn đoán ung thư xoang miệng. 5. Xếp hạng lâm sàng ung thư xoang miệng theo TNM (UICC). 6. Kể ra các nguyên tắc và cách thức điều trị ung thư xoang miệng hiện nay. 1- DỊCH TỄ HỌC 1.1- Xuất độ: Ung thư xoang miệng chiếm tỉ lệ tương đối cao so với tất cả các loại ung thư ở người. Tần suất ung thư miệng thay đổi tùy theo mỗi quốc gia chiếm tỉ lệ 5-50% ung thư các loại (Ấn Độ 50%, Thái Lan 21%, Indonesia 17%, Mỹ - 5%, Đức 3%.V.V...) Ung thư miệng là ung thư phổ biến đứng hàng thứ 6 trên thế giới. Ung thư miệng thường gặp ở vị trí thứ 4 trong các ung thư ở nam, và thứ 8 trong các ung thư nữ. Tỉ lệ thay đổi nhiều từ vùng địa lý này sang vùng địa lý khác. Ơ một số nước đang phát triển, ung thư miệng là một vấn đề lớn, khi được xếp thức ba trong các loại ung thư. - Ở Việt Nam: Bệnh viện Bình Dân (1956 – 1970) : Ung thư xoang miệng & khẩu hầu chiếm 16,7% các loại ung thư trong đó ung thư xoang miệng 14,21% xếp hàng thứ ba sau ung thư vòm hầu, ung thư phổi ở nam, ung thư cổ tử cung, ung thư vú ở nữ. Trung tâm ung Bướu (1990 – 1994 ) : ung thư xoang miệng chiếm 6,07% ung thư các loại, xuất độ chuẩn theo tuổi là 5/100.000 người dân ở phái nam và 3,8/100.000 người dân ở phái nữ. 1.2- Tuổi: Tỷ lệ của ung thư miệng tăng dần theo tuổi. Tỷ lệ này tăng lên một cách rõ rệt sau tuổi 40, với khoảng tuổi gặp nhiều nhất là 60-70. Ít khi tìm thấy ở người trẻ. 1.3- Giới tính: 2 Ung thư xoang miệng cũng giống như các loại ung thư của đường hô hấp tiêu hóa trên: xảy ra ở phái nam nhiều hơn nữ, nhưng tùy theo vị trí trong miệng mà tỷ lệ này có thể khác đi, xuất độ này ở nam có thể gấp 2-6 lần so với nữ. Thói quen có ảnh hưởng nhiều đến sự sinh ung. Tuy nhiên, ngày nay sự khác biệt tỷ lệ giữa nam và nữ có khuynh hướng ngày càng giảm do ngày càng có nhiều phụ nữ hút thuốc uống rượu như nam giới. -Theo FDI (1990 ): Nam > Nữ : ở các nước công nghiệp phát triển do ảnh hưởng nặng hơn về thói quen hút thuốc uống rượu, cũng như sự tiếp xúc ánh nắng (cho ung thư môi) Nam = Nữ (Singapore, Hawai, Đan Mạch v.V...) Nam < Nữ (Ấn Độ v.V...) * Ở Việt Nam : xét về giới tính, ung thư xoang miệng có nhiều nét dịch tể học gần với những nước khác ở trong khu vực như Ấn Độ, Mã Lai, Thái Lan v.V... dịch tễhơn là những nước phương Tây : phái nữ trội hơn nam giới. Sự khác biệt về phái tính còn thay đổi từng tùy vị trí của ung thư miệng : Ung thư môi, má, nướu : Nữ > Nam Nhưng ung thư lưỡi, sàn miệng v.V : Nam > Nữ 1.4- Vị trí ung thư miệng Xoang miệng Khẩu hầu Môi : 28% Amidan : 11% Lưỡi : 30% KC mềm : 2% (2/3 Trước lưỡi & đáy lưỡi) Sàn miệng : 14% Thành sau hầu : 2% Niêm mạc má : 4% Nướu : 5% KC cứng : 3 - Ở các nước phương Tây, trong các ung thư miệng thì ung thư môi là phổ biến nhất, vì liên quan đến công việc làm ngoài trời. - Các vị trí nguy cơ ung thư cao ở miệng có liên quan đến hút thuốc uống rượu là : Bờ lưỡi Sàn miệng Phức hợp khẩu cái mềm – hậu hàm – trụ Amidan 3 Các vùng xoang miệng cùng tiếp xúc với các tác nhân sinh ung, nhưng một số nơi đặc biệt có xuất độ ung thư cao hơn, có thể là do sự lắng đọng của các tác nhân sinh ung ở những vị trí trũng thấp của xoang gây ra sự kích thích liên tục kéo dài khởi đầu cho sự sinh ung hóa học. 1.5- Ung thư nhiều ổ ở đường hô hấp, tiêu hóa trên : Do niêm mạc đường hô hấp-tiêu hóa trên cùng tiếp xúc với những tác nhân sinh ung nên có khả năng xuất hiện nhiều ổ ung thư cùng lúc hay lần lượt. Vì vậy, khi khám, chẩn đoán, điều trị và theo dõi điều trị, cần lưu ý tìm ổ ung thư thứ hai ở đường hô hấp-tiêu hóa trên. 1.6- Bệnh căn : Ngày nay, nguyên nhân ung thư vẫn còn chưa rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan ung thư xoang miệng với nhiều yếu tố thuận lợi : 1.6.1- Yếu tố thuận lợi: Hút thuốc và uống rượu. Theo Masberg (ACJC, 1989) qua nhiều nghiên cứu trên 20 năm ghi nhận trong mối liên quan với ung thư : - Hút thuốc và không uống rượu thì nguy cơ cao gấp 2-4 lần so với người kiêng cả 2 thứ. - Nếu hút thuốc và uống rượu nguy cơ cao gấp 6-15 lần người kiêng cả 2 thứ. - Nếu hút thuốc và uống rượu nhiều gấp đôi thì nguy cơ ung thư cao gấp 2 lần hút thuốc nhiều gấp đôi và uống rượu. Theo Blot và c.S (1988) : có lẽ hậu quả sâu sắc nhất ở người nghiện rượu và thuốc lá nặng là nguy cơ phát triển ung thư miệng tăng - gấp 38 lần ở nam và 107 lần ở nữ. Việc dùng thuốc lá và rượu là các yếu tố nguy cơ quan trọng, chiếm 75% của tất cả ung thư miệng ở Mỹ. Nguy cơ ung thư miệng tăng theo số điếu hút mỗi ngày và số năm hút thuốc. Các dạng thuốc lá, dù là hút xì-gà hay ống tẩu, cũng làm tăng nguy cơ ung thư miệng. Vị trí tiếp xúc với thành phần các chất gây ung thư của thuốc lá ảnh hưởng đến vị trí ung thư ở miệng. Ví dụ như cách dùng thuốc lá không khói thường liên quan với ung thư niêm mạc má và nướu răng. Ơ vùng Đông Nam Á, nơi mà thói quen nhai thuốc và nhai trầu phổ biến, ung thư miệng gấp nhiều hơn. Ơ Ấn độ, ung thư khẩu cái liên quan với thói quen hút thuốc lá ngược. Với thói quen uống rượu, tỉ lệ ung thư miệng tăng theo lượng rượu . Ví dụ ở Nhật, nam có thói quen uống rượu chiếm khoảng 60%, nhiều hơn phái nữ, và có tỉ lệ tử vong do ung thư miệng hầu như cao hơn đáng kể. Ăn trầu, xỉa thuốc: 4 Là một trong những yếu tố nguy cơ ung thư miệng quan trọng ở các nước phát triển có thói quen này phổ biến. Tại Ấn Độ, thói quen nhai trầu và nhai thuốc lá rất phát triển đã khiến tỉ lệ ung thư miệng rất cao, chiếm khoảng 50% ung thư các loại, là ung thư gặp nhiều nhất ở nam và hàng thứ năm trong các ung thư ở nữ. Tia cực tím mặt trời : liên quan ung thư da, ung thư môi. Kích thích vật lý : chấn thương do răng, hàm giả, vệ sinh răng miệng kém v.V... Virus : Epstein – Barr Virus (EBV): lymphôm Burkitt, ung thư vòm Human Papillomavirus (HPV): ung thư tế bào gai xoang miệng HIV : sarcôm Kaposi/AIDS 1.6.2- Tổn thương tiền ung thư: * Định nghĩa: là bệnh trạng chưa có đặc điểm của ung thư xâm lấn nhưng trong quá trình tiến triển có nguy cơ ung thư cao hơn ở mô bình thường. * Nguy cơ ung thư thấp:  Bạch sản : tổn thương tiền ung thư phổ biến nhất nhưng tỉ lệ hóa ung thư thấp: 0.13 –6%. Theo định nghĩa của TCSKTG, bạch sản là mảng trắng trên niêm mạc không thể xếp vào bất cứ bệnh trạng nào khác về phương diện lâm sàng và giải phẫu bệnh. Có 2 dạng lâm sàng chính: dạng đồng nhất thường gặp, dạng không đồng nhất lấm tấm hòn, nốt, hoặc kết hợp bạch sản chiếm tỉ lệ 15-32%.  Liken phẳng : tổn thương viêm không rõ nguyên nhân biểu hiện ngoài da và trong miệng dưới dạng những đường mảnh màu trắng ( sọc Wickham) đan nhau thành hình mạng lưới, hình nhẫn, có khi tăng sinh dày lên, hoặc chợt loét gây đau rát và lúc đó có nguy cơ hóa ác cao hơn.  Viêm môi hóa chun do tia nắng mặt trời : môi mất giới hạn giữa niêm mạc và da, có mảng trắng dày sừng, vết loét đóng vẩy.  Xơ hóa dưới niêm mạc miệng : liên quan thói quen ăn trầu, tỉ lệ hóa ác khoảng 7%. Lâm sàng thấy niêm mạc miệng trắng tái, sơ hóa gây khít hàm dần, lưỡi teo nhỏ mất gai, cử động giảm, sờ niêm mạc má có thể thấy những dãy sợi đứng dọc co kéo.  Tổn thương viêm mạn tính do kích thích: chấn thương do răng, hàm giả  Hội chứng Plummer – Vinson : thiếu máu do thiếu sắt * Nguy cơ ung thư cao: Hồng sản : Theo định nghĩa của TCSKTG, hồng sản là mảng đỏ tươi như nhung không thể xếp vào bất cứ bệnh trạng nào khác về phương diện lâm sàng và giải phẫu bệnh. Đây là tổn thương tiền ung thư quan trọng bậc nhất vì 50% hồng sản đã là ung thư. Bệnh đa u nhú vùng miệng : hiếm gặp. 5 2- GIẢI PHẪU BỆNH : 2.1- Đại thể : Đặc trưng ung thư miệng tiến triển : - Cứng - Dính - Giới hạn không rõ - Không đau (đau khi ở giai đoạn trễ hay khi xâm lấn thần kinh) - Không lành, tiến triển nhanh - Hạch cổ, di căn xa Carcinôm tế bào gai: thường có 3 dạng chính: 1- Dạng loét : - Thường gặp ở lưỡi, sàn miệng. - Bờ không đều, gồ cứng, nhô cao. - Đáy lấm tấm hạt, dễ hoại tử, xuất huyết. - Nền cứng dính. 2- Dạng chồi (sùi) : thường gặp ở niêm mạc môi, má, khẩu cái, nướu răng. -Chồi sùi như bông cải, bở, lở loét, hoại tử, dễ chảy máu. -Nền dính cứng * Carcinôm dạng mụn cơm : thường ở niêm mạc má, nướu răng. -Lấm tấm hạt hay gồ từng chùm nụ nhỏ trắng như mụn cơm. -Phát triển chậm hơn, phát triển nông & rộng hơn là xâm lấn sâu, xâm lấn & hủy tại chỗ mà không cho di căn. -Vi thể : Carcinôm tế bào gai biệt hóa rất cao, với các nhú rộng đâm sâu vào mô liên kết mà màng đáy không bị vỡ. Tập trung nhiều Limphô bào ở mô liên kết kế cận bên dưới. -Dễ lầm với bướu gai. 3- Dạng ăn cứng : bề mặt không loét hay loét không rõ, chủ yếu xâm nhiễm sâu tạo tổn thương nền dính cứng. * Dạng kết hợp : chồi loét, loét ăn cứng v.V... Carcinôm tuyến : Dạng hòn, cứng, dính (là ung thư của tuyến nội tiết, ngoại tiết và của lớp lót mặt trong một số bộ phận như ruột gà, dạ dày, tụy tạng, tuyến giáp, tuyến nước bọt và phần lớn là carcinôm tuyến). 2.2- Vi thể : 2.2.1- Carcinôm tế bào gai hay còn gọi là carcinôm tế bào vẩy, chiếm 90-95% với nhiều mức độ biệt hóa khác nhau: - Cao 6 - Vừa - Kém - Không biệt hóa Độ biệt hóa nói lên độ ác tính (grade mô học : grade I, II, III, IV) Độ biệt hóa giảm dần (độ ác tính tăng dần) từ trước ra sau: môi  má  nướu  lưỡi  sàn miệng Các biến thể của carcinôm tế bào gai có thể là : - Carcinômtế bào thoi - Carcinôm tuyến – gai bào - Carcinôm dạng mụn cơm 2.2.2- Carcinôm tuyến nước bọt phụ, tuyến nhầy : chiếm 5%, có thể ổ môi, má, lưỡi, sàn miệng..., nhưng vị trí thường gặp nhất là ở khẩu cái (bướu trụ hay còn gọi là carcinôm tuyến dạng nang, carcinôm tuyến, bướu hỗn hợp ác..) 2.2.3- Carcinôm không biệt hóa, melanôm ác, sarcôm, limphôm : ít gặp & thường ở người trẻ tuổi hơn. 3- DIỄN TIẾN CỦA UNG THƯ Carcinôm tế bào gai của xoang miệng diễn tiến chủ yếu là lan rộng tại chỗ và trong vùng, hiếm khi cho di căn xa. 3.1- Sự ăn lan tại chỗ 3.2- Di căn hạch: 3.2.1- Vị trí hạch : Tế bào ung thư trôi theo đường hạch bạch huyết đến hạch gần nhất & và lan dần tới những hạch xa hơn. Mô hạch được thay dần bởi mô bướu theo cơ chế nghẽn mạch. Vị trí hạch di căn tùy thuộc vị trí ung thư nguyên phát. Ung thư miệng thường cho di căn đến hạch dưới hàm và hạch dưới cơ nhị thân Lan theo đường bạch huyết thường theo trình tự : hạch cổ nhóm cao  giữa  thấp. Ít khi đến hạch cảnh đầu tiên. Thường hạch cùng bên thương tổn. Hạch 2 bên, hạch đối bên khi tổn thương ở đường giữa hay vượt quá đường giữa 3.2.2- Xuất độ hạch : tùy thuộc Vị trí bướu nguyên phát : Vùng bạch huyết nhiều hay ít Độ di động của vị trí ung thư nguyên phát Theo Silverman, khảo sát trên 3000 ca ung thư xoang miệng : 7 2/3 Trước lưỡi 50% lưỡi  75% Đáy lưỡi 80% sàn miệng Amiđan 70% nướu HD Màng hầu 60% nm má  50% Sàn miệng 60% nướu HT Khối mặt 30% KC cứng Môi  25% Kích thước bướu Độ biệt hóa Thời gian tiến triển của bướu Công việc điều trị trước đó 3.2.3- Lâm sàng : hạch cứng, nhỏ, di động, không đau, phát triển to nhanh làm vỡ vỏ bao hạch xâm lấn gây dính, đau. 3.2.4- Vi thể : Cùng loại mô học với bướu nguyên phát nên có thể giúp chẩn đoán. Độ biệt hóa của hạch di căn có thể khác với của bướu nguyên phát 3.3- Di căn xa: Thường ở giai đoạn trễ. Vị trí thường gặp của di căn xa là phổi, gan, xương, não. 4- CHẨN ĐOÁN 4.1- Tình huống lâm sàng : Ung thư xoang miệng ung thư khẩu hầu -Khối u hay vết loét -Lâu lành -Hạch cổ -Đau nhức -Chảy máu bất thường -Khít hàm -khó nuốt -Tăng tiết nước bọt -khó thở 4.2- Phương tiện chẩn đoán Lâm sàng Cận lâm sàng : Khảo sát về hình thái Chụp tia X cổ điển : đánh giá giai đoạn bệnh (xâm lấn xương; di căn phổi, xương v.V...) 8 Chụp cắt lớp điện toán (C.T) Chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI) Siêu âm cắt lớp Khảo sát về tế bào Sinh thiết : chẩn đoán xác định ung thư. Xét nghiệm tế bào học : tế bong (Exfoliative cytology) chọc hút bằng kim nhỏ (FNA). Xét nghiệm tầm soát ung thư : Nhuộm xanh Toludine. Phết tế bào bong hoặc kỹ thuật súc miệng. 4.3- Xếp hạng theo hệ thống TNM của UICC (1987) : Đối với ung thư tế bào gai của xoang miệng: T : bướu nguyên phát Tx : bướu nguyên phát không thể đánh giá được To : không tìm thấy bướu nguyên phát Tis : Carcinôm tại chỗ T1 :  2cm T2 : 2-4cm T3 : > 4cm T4 : cấu trúc khác (cơ, xương, da...) N : Hạch Limphô tại vùng Nx : hạch vùng không đánh giá được No : không thấy di căn hạch vùng N1 : 1 hạch cùng bên  3cm N2a : 1 hạch cùng bên 3-6cm B : nhiều hạch cùng bên  6cm C : 2 bên, đối bên  6cm N3 : hạch > 6cm M : di căn xa Mx : di căn xa không đánh giá được Mo : không thấy di căn xa 9 M1 : có di căn xa (kể cả hạch ngoài vùng) Ghi chú thêm vị trí : phổi = pul, Xương=oss, gan=hep, não=bra, hạch limphô=lim, v.V... 5- ĐIỀU TRỊ 5.1- Nguyên tắc chung : Mục tiêu điều trị : khỏi bệnh ung thư và đảm bảo chức năng thẩm mỹ khả dĩ chấp nhận được. Phải có giải phẫu bệnh trước điều trị. Điều trị đa diện, liên quan nhiều chuyên khoa. Điều trị đủ & đúng ngay từ đầu. Một hay nhiều phương thức điều trị : Phẫu & xạ : kết quả tốt nhất. Hóa trị & liệu pháp miễn dịch : điều trị tạm bợ, hỗ trợ. Theo dõi định kỳ. 5.2- Các phương pháp điều trị ung thư miệng : 5.2.1- Phẫu thuật : Nguyên tắc : Thành công của phẫu thuật tùy thuộc việc bứng nguyên khối u, đủ rộng và đủ sâu, tức lưỡi dao mổ phải luôn luôn đi trong mô bình thường. Nếu đại thể mổ chưa đủ rộng xét vi thể rìa diện cắt còn tế bào ung thư, thì nên xạ trị bổ túc sớm tốt hơn là chờ tái phát trên lâm sàng Phải tại hình, phục hình sau mổ. Thuận lợi : Qua giải phẫu bệnh, biết được chính xác mức độ ăn lan của ung thư Có lấy phần mô hoại tử ở lõi bướu (là phần ít đáp ứng với xạ trị) Ít ảnh hưởng mô xung quanh BN dung nạp hơn là xạ trị Khó khăn : - (T) : Phẫu / Xạ trị - (N) : Nạo hạch cổ tận gốc (NHCTG) khi hạch sờ được trên lâm sàng nghi di căn. NHCTG là lấy đi khối mô tế bào-mỡ-hạch vùng cổ từ bờ dưới xương hàm dưới đến xương đòn, từ giữa cổ đến bờ trước cơ thang, các cơ bám da cổ, cơ ức đòn chũm, tĩnh mạch cảnh trong, tuyến dưới hàm, một phần dưới của tuyến mang tai và dây XI - N2  NHCTG 2 bên đồng thời hay 2 thì - No  NHCTG phòng ngừa (ung thư lưỡi di động) 10 Phẫu thuật kết hợp : Phẫu thuật cắt rộng bướu nguyên hát & NHCTG thành một khối khi tổn thương hương lớn & đã cho di căn hạch như trong phẫu thuật Commando 5.2.2- Xạ trị : - Xạ trị trong ( Curie liệu pháp) : bắt nguồn đồng vị phóng xạ (Ra226 , Co60, Au198, Ir192 , v.V...) cắm / đặt vào trong bướu vùng miệng (xạ trị trong mô). - Xạ trị ngoài : khi bướu lớn, nhiều vùng, khít hàm, điều trị tạm bợ, điều trị trước và sau mổ. Xoang miệng là ưu thế của xa trị trong, càng ra phía sau mới là vai trò của xạ ngoài. Phối hợp phẫu để tăng thành công & giảm biến chứng. * Xạ trước phẫu : giảm kích thước trước & mổ an toàn hơn. * Xạ sau phẫu : tiêu diệt tế bào ung thư còn sót. (N) : thường chỉ định xạ khi : Ung thư hạch nguyên phát Carcinôm không biệt hóa N3 Bổ túc NHCTG Xạ trị ngoài bướu nguyên phát 5.2.3- Hóa trị : Vai trò còn hạn chế nhằm điều trị tạm bợ hoặc hổ trợ phẫu, xạ Hóa trị theo đường tĩnh mạch hoặc đường động mạch tại chỗ Đơn hoặc đa hóa trị : MTX (Methotrexate), Bleomycin, Cisplatin, 5FU (5 Fluoro- Uracil) 6- TIÊN LƯỢNG Tiên lượng sống sau 5 năm tùy thuộc : Giai đoạn bệnh : TNM Vị trí bướu nguyên phát : càng ra phía sau thì tiên lượng càng xấu (môi, má, nướu, lưỡi, sàn miệng, khẩu cái cứng, khẩu hầu) Điều trị đủ và đúng lúc đầu Cơ địa người bệnh Mô học của ung thư Sự xuất hiện ổ ung thư thứ 2 Mặc dù có những tiến bộ về kỹ thuật điều trị ung thư, nhưng cho đến nay, tiên lượng ung thư vẫn không thay đổi. Hiện nay, trên 50% số bệnh nhân ung thư xoang miệng chết trong vòng 5 năm mà nguyên do là bệnh được phát hiện ở giai đoạn trễ. Nguyên nhân tử vong : nhiễm trùng, suy kiệt, xuất huyết v.V... 11 CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 1. Hiện nay ở VN đã có chương trình phòng chống ung thư miệng rất hiệu quả. (Đ – S) 2. An trầu, hút thuốc là những nguyên nhân chính gây ung thư miệng ở người VN. (Đ – S) 3. Hình ảnh mô học của ung thư miệng hầu hết là carcinome tế bào gai. (Đ – S) 4. Tổn thương tiền ung thư là giai đoạn đầu của ung thư. (Đ – S) 5. Độ biệt hóa mô học phản ánh độ ác tính của ung thư. (Đ – S) 6. Bạch sản là tổn thương tiền ung thư phổ biến nhưng tỉ lệ hóa ung thư thấp. (Đ – S) 7. Sinh thiết là một trong những xét nghiệm để tầm soát ung thư . (Đ – S) 8. Khả năng di căn hạch tùy thuộc vào dạng lâm sàng của ung thư. (Đ – S) 9. Hạch di căn có cùng loại mô học với bướu nguyên phát. (Đ – S) 10. Một tổn thương ung thư có thể xuất phát từ tổn thương do kích thích kéo dài. (Đ – S) TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Thị Hồng: Ung thư nướu răng, nhận định lâm sàng qua 80 trường hợp điều trị tại TT Ung bướu TP. HCM 1988 – 1989, luận văn tốt nghiệp CKI hệ nội trú khóa 1986 – 1989 2. Nguyễn chấn Hùng: Ung thư hốc miệng và khẩu hầu. Ung thư học lâm sàng tập 2, 1986, 89 –108 3. Trần Đặng Ngọc Linh: Khảo sát dịch tễ học, bệnh học, lâm sàng, điều trị ung thư hốc miệng. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú khóa 1995 – 1998 4. Sciubba J.J : Oral precancer and cancer : Etiology, Clinical presentation, Diagnostic and Management. Compendium of Continuing Education in Dentistry : 21 ( 10A) : 892 –905, 2000.