Y học chứng cứ về vai trò chất chống oxy hoá trong điều trị bệnh da

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan 15 Y HỌC CHỨNG CỨ VỀ VAI TRÒ CHẤT CHỐNG OXY HOÁ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH DA Văn Thế Trung*, Huỳnh Nguyễn Mai Trang**, Lê Thái Vân Thanh* ĐẶT VẤN ĐỀ Chất chống oxy hóa hiện là một vấn đề đang được quan tâm, không chỉ trong lĩnh vực da liễu mà còn được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều bệnh lý khác như bệnh tim mạch, ung thư. Mặc dù cơ chế tác động của chất chống oxy hóa đã được làm sáng tỏ trong nhiều nghiên cứu in vitro nhưng hiệu quả in vivo vẫn còn nhiều bàn cãi. Đồng thời, vẫn còn nhiều ý kiến trái chiều cũng như một số nhầm lẫn về cơ chế tác động và hiệu quả của các chất chống oxy hóa. Mục đích bài viết nhằm cung cấp cái nhìn khách quan, khái quát về một số chất chống oxy hóa phổ biến hiện nay và vai trò của chất chống oxy hóa trong một số bệnh lý da liễu thường gặp. NỘI DUNG TỔNG QUAN Bệnh sinh của stress, ROS trong da Các gốc tự do (free radicals) có nguồn gốc từ các phân tử oxygen, nitrogen và sulphur trong các tế bào sống là những phân tử có một electron tự do không bắt cặp. Những phân tử này được sản sinh liên tục trong quá trình chuyển hóa và các hoạt động chức năng của tế bào, có hoạt tính phản ứng mạnh với các phân tử khác để trung hòa điện tích. Bên cạnh đó, hệ chất chống oxy hóa nội sinh và ngoại sinh phong phú giúp trung hòa các gốc tự do này và hạn chế tác động của gốc tự do lên các phân tử quan trọng khác như các base trong acid nucleic, acid amin trong protein và các nối đôi trong các acid béo không bão hòa. Tuy vậy, khi cán cân giữa gốc tự do – chất chống oxy hóa trở nên mất cân bằng (oxidative stress), chuỗi DNA, RNA, protein và lipid bị tổn thương, dẫn tới tăng nguy cơ các bệnh lý tim mạch, ung thư, một số biểu hiện lão hóa da và các bệnh lý về da khác. Đây là cơ chế mấu chốt thúc đẩy các nhà khoa học tìm hiểu cơ chế chống oxy hóa để làm chậm và đẩy lùi bệnh tật ngay từ mức độ phân tử. Các bằng chứng y khoa về nghiên cứu cơ bản Các nghiên cứu ở mức độ hóa học và tế bào cho thấy tiềm năng của chất chống oxy hóa trong các bệnh ung thư, bệnh tim mạch. Cụ thể, cơ chế của chất chống oxy hóa trong ngăn ngừa ung thư bao gồm: hoạt tính chống oxy hóa và trung hòa các gốc tự do, điều hòa biểu hiện gien trong tăng sinh và biệt hóa tế bào và các gien ức chế khối u, làm ngưng chu trình tế bào và đưa tế bào vào apotosis, điều hòa hoạt tính enzyme trong quá trinh thải độc, oxy hóa – khử, kích thích hệ miễn dịch, điều hòa quá trình sinh ung phụ thuộc nội tiết tố và có hiệu quả kháng khuẩn, kháng siêu vi. Không chỉ vậy, trong các bệnh tim mạch, các chất chống oxy hóa góp phần trung hòa các gốc tự do trước khi chúng tác động đến LDL (low-density lipoprotein), làm chậm quá trình xơ vữa mạch máu. Đồng thời, các hoạt chất từ thực vật còn giúp giảm kết tập tiểu cầu, điều hòa quá trình hấp thu và tổng hợp cholesterol, giảm huyết áp và có hiệu quả kháng viêm thông qua làm giảm nồng độ CRP trong máu. Các bằng chứng nghiên cứu lâm sàng Đã có khá nhiều nghiên cứu can thiệp lâm sàng về chất chống oxi hóa. Một số nghiên cứu cho thấy có sự tăng thoáng qua khả năng chống oxy hóa toàn phần trong huyết tương sau khi ăn trái cây có chứa isoflavone, tuy vậy điều này được lý giải không phải do chính isoflavone mà là do tăng nồng độ acid uric trong huyết tương(5). Ngoài ra, một số bài tổng quan khác đã thống kê một loạt nghiên cứu cho thấy các chất chống oxy hóa có hiệu quả in vitro như Isoflavones (có trong đậu nành) cải thiện mật độ xương ở phụ nữ sau mãn kinh và có hoạt tính nội tiết tố yếu, catechin đơn phân (monomeric) (nồng độ cao trong trà) có hiệu quả trên những chỉ dấu sinh học chống oxy hóa trong huyết tương và chuyển Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 6 * 2017 16 hóa năng lượng, Procyanidins (có trong rượu vang đỏ, nho, cacao, táo, nam việt quất (cranberries) có hiệu quả đáng kể trên hệ mạch máu, không chỉ do hoạt tính chống oxy hóa của nó. Tuy nhiên các nghiên cứu in vivo cho kết quả hạn chế và không tương ứng với hiệu quả thấy được in vitro. Điều này được lý giải là do 1) không có những chỉ dấu sinh học tin cậy trên lâm sàng, nhất là khi đánh giá quá trình sinh ung, 2) không có các nghiên cứu trong thời gian dài, và 3) các hiểu biết về sinh khả dụng của các chất chống oxy hóa còn hạn chế(9). Do đó, cần thêm các nghiên cứu can thiệp trên người kéo dài hơn, với quy mô lớn hơn và cần có những xét nghiệm chuẩn hóa để đánh giá hiệu quả của các chất chống oxy hóa trong thực tế lâm sàng. Chất chống oxy hóa và bệnh vảy nến Vai trò của các yếu tố chống oxy hóa trong vảy nến được đặt ra lần đầu năm 1999 khi các nhà nghiên cứu định lượng các yếu tố chống oxy hóa trong máu của bệnh nhân vảy nến mảng. Nghiên cứu cho thấy có sự tăng quá trình peroxid hóa và giảm các chất chống oxy hóa. Một loạt các nghiên cứu khác ra đời sau đó cũng cho thấy có sự giảm hoạt động của các chất chống oxy hóa nội sinh, gợi ý giả thuyết về sự mất cân bằng của cán cân gốc tự do ROS – chất chống oxy hóa trong sinh bệnh học của vảy nến. Nghiên cứu năm 2009 của tác giả Zhou và cộng sự(12) cho thấy quá trình tăng kéo dài các gốc tự do ROS có thể vượt quá khả năng chống đỡ của các chất chống oxy hóa nội sinh, từ đó kích hoạt nhiều tín hiệu nội bào dẫn đến nhiều bệnh lý da, trong đó có vảy nến. Riêng về vảy nến, các con đường tín hiệu tế bào như mitogen-activated protein kinase/activator protein 1, nuclear factor kappaB, and Janus kinase có liên quan đến tiến triển của vảy nến và đều có tính nhạy cảm oxy hóa – khử. Nghiên cứu của Bacchetti và cs năm 2013(1) cho thấy Etanercept, một chất ức chế TNF- alpha được dùng trong điều trị vảy nến, cũng có tác dụng giảm quá trình peroxid hóa các lipid, vốn gây ra do các gốc tự do ROS, tăng khả năng chống oxy hóa và có hiệu quả kháng viêm. Trị liệu bằng các chất chống oxy hóa có thể đem lại lợi ích. Nghiên cứu của tác giả Lin và cs năm 2016(4) cũng như của Peluso và cs trong cùng năm 2016 cho thấy tiềm năng của các chất chống oxy hóa như Coenzyme Q10, vitamin E, and selenium, Curcumin và một số chất khác có hoạt tính chống oxy hóa như Statins, Allopurinol trong cải thiện chỉ số PASI trên lâm sàng và các chỉ dấu sinh học peroxid hóa và khả năng chống oxy hóa toàn phần trong huyết tương. Một số vấn đề về “thuốc viên uống chống nắng” Hiện nay, ngày càng nhiều các chất chống oxy hóa được tìm ra và nghiên cứu về hiệu quả của nó đối với nhiều bệnh lý khác nhau. Một trong số đó là Polypodium leucotomas (PL), chất chiết xuất từ cây dương xỉ vùng nhiệt đới, hiện đang được sử dụng trong khá nhiều chế phẩm uống và thoa ngoài. PL là một chất có hoạt tính chống oxy hóa mạnh, do phân tử có thành phần phenolic. Nghiên cứu về PL được công bố lần đầu vào năm 1996 bởi tác giả González và cộng sự(3) cho thấy khả năng ức chế rõ rệt phản ứng hồng ban và phản ứng gây độc ánh sáng (phototoxic reaction) do UVB và PUVA liệu pháp của PL dạng uống và thoa, thông qua tương tác với các gốc tự do và ROS, cho thấy tiềm năng của PL trong ngăn ngừa bỏng nắng và các phản ứng gây độc ánh sáng khác. Một loạt nghiên cứu khác được được công bố sau đó cũng cho thấy hiệu quả và tính an toàn của PL trong bảo vệ da dưới bức xạ tử ngoại. Do đó các chế phẩm uống có chứa PL thường được gọi tên “thuốc viên chống nắng”, cũng như đã có một số sản phẩm kem chống nắng thoa ngoài da hiện nay được bổ sung thành phần PL. Tuy vậy 20 năm sau, nghiên cứu của tác giả Parrado và cs năm 2016(7) đã cho thấy PL là một chất chống oxy hóa mạnh và cơ chế phân tử của PL tác động lên nhiều con đường trong chuyển hóa tế bào, bao gồm ức chế sản sinh và phóng thích ROS do tia tử ngoại, ức chế các con đường tín hiệu tế bào AP1 and NF-κB, bảo vệ các hệ chất chống oxy hóa tự nhiên, từ đó ngăn chặn tổn thương DNA Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan 17 gây ra do ROS và tia tử ngoại. Ở mức độ tế bào, PL giảm sự chết tế bào theo chương trình, hoại tử tế bào qua trung gian tia tử ngoại và ức chế tái cấu trúc bất thường chất nền ngoại bào. Ngoài ra PL còn giảm viêm, ức chế biểu hiện men cyclooxygenase-2 (COX-2) gây ra do tia tử ngoại, hoạt hóa gen ức chế ung p53, từ đó làm giảm tăng sinh tế bào gây ra do tia tử ngoại. Do đó cơ chế của PL không hẳn là “chống nắng” mà là ngăn chặn và trung hòa các tác động bất lợi của ánh nắng mặt trời lên da. Không chỉ vậy, thông qua nhiều cơ chế như trên, PL còn có vai trò trong ức chế quá trình sinh ung và lão hóa da. Do vậy nên chăng có thể gọi PL như đúng tên gọi ban đầu, chất chống oxy hóa, để có thể khái quát hết hiệu quả của PL và tránh nhầm lẫn. Vai trò các loại thực phẩm chức năng trong da liễu Ngoài ra, một số thực phẩm chức năng khác cũng đang được nghiên cứu về hiệu quả và cơ chế tác động của nó trong tổn thương da nói chung. Có thể kể đến như sữa ong chúa, chứa thành phần chính là 10-Hydroxy-2-decenoic acid, bản chất là một acid béo, có khả năng ngăn chặn tổn thương do UVA, ức chế biểu hiện men matrix metalloproteinases (MMPs), do đó có khả năng ngăn ngừa và điều trị lão hóa da do ánh sáng(11). Ngoài ra thành phần này còn cho thấy hiệu quả trong quá trình biệt hóa tế bào keratinocyte, phục hồi hàng rào bảo vệ da, giảm đáp ứng viêm và cấp nước cho da khô, ứng dụng trong điều trị chứng khô da do tia tử ngoại (UV-induced xerosis)(2). Cordycepin là một dạng đồng phân (analogue) nucleoside tương tự như adenosine, là hoạt chất chính trong vị thuốc Đông y đông trùng hạ thảo, đã cho thấy hiệu quả tác động vào nhiều quá trình như sự chết tế bào theo chương trình apoptosis, bất hoạt chu trình tế bào, kháng di căn, ức chế kết tập tiểu cầu và ngăn chặn con đường trung gian gây viêm(8,10). Mặc dù vậy, các nghiên cứu về hoạt chất này nhìn chung tập trung vào cơ chế ức chế ung và chống di căn trong các bệnh lý ung thư và chưa có nhiều nghiên cứu ở các bệnh lý da khác. Các peptid chiết xuất từ nhau thai cừu được quảng bá rộng rãi như là phương thức hỗ trợ làm đẹp da, tuy vậy, các nghiên cứu bài bản về thành phần này còn khá ít ỏi. Chỉ có một nghiên cứu năm 2016 của tác giả Rekik và cs(6) cho thấy peptide từ nhau thai cừu bảo về những rối loạn chức năng ti thể và bảo vệ những thành phần trong ti thể khỏi tổn thương do ROS và TNF- alpha, xảy ra trong hội chứng mệt mỏi mãn tính (chronic fatigue syndrome). Chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả của nhau thai cừu trong da liễu. Đặc điểm chung của các hoạt chất nhóm thực phẩm chức năng hiện nay là vẫn còn khá ít nghiên cứu có giá trị về hiệu quả của các hoạt chất này trong y khoa nói chung và trong da liễu nói riêng. Một số hoạt chất được nghiên cứu sâu hơn, nhưng vẫn chỉ đang dừng lại ở cấp độ tế bào và mô hình trên động vật. Cần thêm các nghiên cứu can thiệp trên người với quy mô lớn hơn để kiểm chứng hiệu quả điều trị. KẾT LUẬN Chất chống oxy hóa đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh lý khác nhau, trong đó có bệnh lý da liễu. Hiện đã có một số nghiên cứu ban đầu cho thấy triển vọng và tiềm năng của chất chống oxy hóa trong đa dạng các lĩnh vực thuộc chuyên khoa da liễu như bảo vệ da khỏi tác động của ánh nắng mặt trời, ngăn ngừa khối u và cải thiện triệu chứng lâm sàng của một số bệnh như vảy nến. Ngược lại, cần nhìn nhận đúng đắn về giá trị của một số chất chống oxy hóa mới tìm ra chiết xuất từ thảo dược thiên nhiên để tránh thổi phồng và ngộ nhận về giá trị của nó. Hơn nữa, cần có thêm các nghiên cứu can thiệp quy mô lớn hơn, dài hơi hơn trên người về chất chống oxy hóa, tạo cơ sở vững chắc cho ứng dụng các chất chống oxy hóa trong hỗ trợ và điều trị bệnh lý da liễu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bacchetti T, Campanati A, Ferretti G, Simonetti O, Liberati G, Offidani AM (2013), “Oxidative stress and psoriasis: the effect of antitumour necrosis factor-α inhibitor treatment”, Br J Dermatol. May;168(5):984-9. doi: 10.1111/bjd.12144. 2. Duplan H, et al (2011), “Effects of Hydroxydecine(®) (10- hydroxy-2-decenoic acid) on skin barrier structure and Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 6 * 2017 18 function in vitro and clinical efficacy in the treatment of UV- induced xerosis”, Eur J Dermatol. Nov-Dec;21(6):906-15. doi: 10.1684/ejd.2011.1531. 3. González S, Pathak MA (1996) “Inhibition of ultraviolet- induced formation of reactive oxygen species, lipid peroxidation, erythema and skin photosensitization by polypodium leucotomos” Photodermatol Photoimmunol Photomed. Apr;12(2):45-56. 4. Lin X, Huang T (2016), “Oxidative stress in psoriasis and potential therapeutic use of antioxidants”, Free Radic Res. Jun;50(6):585-95. doi: 10.3109/10715762.2016.1162301. Epub 2016 Apr 21. 5. Lotito SB, Frei B. (2006), “Consumption of flavonoid-rich foods and increased plasma antioxidant capacity in humans: cause, consequence, or epiphenomenon?”, Free Radic Biol Med. Dec 15;41(12):1727-46. Epub 2006 Jun 3. 6. Muluye RA, Bian Y, Wang L, Alemu PN, Cui H, Peng X, & Li S (2016), “Placenta Peptide Can Protect Mitochondrial Dysfunction through Inhibiting ROS and TNF-α Generation, by Maintaining Mitochondrial Dynamic Network and by Increasing IL-6 Level during Chronic Fatigue”, Frontiers in Pharmacology, 7, 328. 7. Parrado C, Mascaraque M, Gilaberte Y, Juarranz A, Gonzalez S. (2016), “Fernblock (Polypodium leucotomos Extract): Molecular Mechanisms and Pleiotropic Effects in Light- Related Skin Conditions, Photoaging and Skin Cancers, a Review”, Int J Mol Sci. Jun 29;17(7). pii: E1026. doi: 10.3390/ijms17071026. 8. Tuli HS, Sharma AK, Sandhu SS, Kashyap D. (2013) “Cordycepin: a bioactive metabolite with therapeutic potential”, Life Sci. Nov 26;93(23):863-9. doi: 10.1016/j.lfs.2013.09.030. Epub 2013 Oct 10. 9. Williamson G, Manach C (2005), “Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. II. Review of 93 intervention studies”, Am J Clin Nutr. Jan;81(1 Suppl):243S- 255S. 10. Zhang JL, Xu Y, Shen J. (2014), “Cordycepin inhibits lipopolysaccharide (LPS)-induced tumor necrosis factor (TNF)-α production via activating amp-activated protein kinase (AMPK) signaling”, Int J Mol Sci. Jul 8;15(7):12119-34. doi: 10.3390/ijms150712119. 11. Zheng J, Lai W, Zhu G, Wan M, Chen J, Tai Y, Lu C (2013), “10-Hydroxy-2-decenoic acid prevents ultraviolet A-induced damage and matrix metalloproteinases expression in human dermal fibroblasts” J Eur Acad Dermatol Venereol. Oct;27(10):1269-77. doi: 10.1111/j.1468-3083.2012.04707.x. Epub 2012 Oct 3. 12. Zhou Q, Mrowietz U, Rostami-Yazdi M (2009), “Oxidative stress in the pathogenesis of psoriasis”, Free Radic Biol Med. Oct 1;47(7):891-905. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.06.033. Epub 2009 Jul 3. Ngày nhận bài báo: 14/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 28/02/2018