Xây dựng quy trình chẩn đoán bệnh thần kinh ngoại biên di truyền charcot-marie-tooth

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học Thần kinh 1 XÂY DỰNG QUY TRÌNH CHẨN ĐỐN BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN DI TRUYỀN CHARCOT-MARIE-TOOTH Mai Phương Thảo* TĨM TẮT Mở đầu: Bệnh Charcot-Marie-Tooth (CMT) là bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền thường gặp với tần suất mắc bệnh là 1/2500. Bệnh đặc trưng bởi các tổn thương vận động bao gồm yếu liệt và teo cơ, tổn thương cảm giác gây giảm hoặc mất cảm giác và giảm hoặc mất phản xạ gân xương. Bệnh cĩ thể khởi phát ở bất kỳ độ tuổi nào với các mức độ biểu hiện lâm sàng khác nhau. Mặc dù khơng gây tử vong nhưng bệnh gây biến dạng xương khớp và làm ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống của người bệnh. Tại Việt Nam, chẩn đốn bệnh dựa trên đặc điểm lâm sàng và kết quả điện cơ ký, gợi ý bệnh lý thần kinh ngọai biên di truyền. Việc xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh dựa trên triệu chứng lâm sàng, kết quả điện cơ ký, định hướng phân tích các gen theo trình tự cĩ ý nghĩa quan trọng trong việc chẩn đốn xác định bệnh CMT, phân loại subtype, đồng thời giảm thiếu chi phí trong quá trình làm xét nghiệm chẩn đốn bệnh. Mục tiêu: Xây dựng quy trình khảo sát gen gây bệnh dựa trên đặc điểm lâm sàng và vận tốc dẫn truyền thần kinh gợi ý bệnh lý CMT thể sợi trục với tốc độ dẫn truyền bình thường. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Phân tích đặc điểm lâm sàng, kết quả điện cơ ký, khảo sát gen MFN2 và GDAP1 bằng kỹ thuật MLPA (Multiplex ligation-dependent Probe Amplification), phương pháp PCR và giải trình tự gen trên một gia đình bệnh nhân nghi ngờ bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền CMT đến khám tại phịng khám Thần kinh Bệnh viện ĐH Y Dược TPHCM. Kết quả: Phân tích gen ghi nhận một SNPs (single-nucleotide polymorphism) c.-367A>G trên exon 1 của gen MFN2 và đột biến chèn đoạn 5 nucleotides c.[656-661insTTGCA] trên exon 5 của gen GDAP1. Kết luận: Việc thiết lập quy trình khảo sát gen và phân subtype dựa vào đặc điểm lâm sàng và khảo sát dẫn truyền thần kinh giúp giảm thiều chi phí xét nghiệm cho bệnh nhân, phục vụ chẩn đốn xác định bệnh và tư vấn cho bệnh nhân. Từ khĩa: bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền, Charcot-Marie-Tooth, điện cơ ký, MFN2, GDAP1, giải trình tự, MLPA. ABSTRACT GENETIC TEST STRATEGY FOR HEREDITARY PERIPHERAL NEUROPATHIES CHARCOT-MARIE- TOOTH Mai Phuong Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 1 - 2016: 1 - 7 Background - Objectives: Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is a group of hereditary peripheral neuropathies, affecting approximately 1 in 2500 people. It is clinically characterized by motor disturbances (muscle weakness and atrophy), decreased or loss of sensory, and decreased or loss of deep tendon reflexes. Onset of symptoms appears at any age with different level expressions. Although the disease does not cause death, it leads to skeletal deformities that affecting patient life quality. In Vietnam, the diagnosis is based on clinical findings and electromyography characteristics. It’s important to identify the genes to confirm diagnosis, strategies for treatment of secondary complications by a team of various specialists, and genetic counseling. In this study, we established a procedure for the genetic diagnosis of patients with clinically CMT disease and normal conduction velocities. * Bộ sinh Sinh lý học, ĐH Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: TS. Mai Phương Thảo, ĐT: 0918329999, Email: maithao292@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Chuyên Đề Nội Khoa II 2 Methods: Analysis of clinical symptoms, nerve conduction studies and molecular genetic testing of MFN2 and GDAP1 in a suspected family of CMT in Neurology clinic, University Medical center in Hochiminh city. Results: Analysis of database, there are a SNP as c.-367A>G on MFN2 and a mutation which has not been mentioned on database yet c. [656-661 insTTGCA] + [656-661 insTTGCA] on GDAP1. Conclusion: Establishment a genetic test strategy for patients with axonal CMT based on clinical symptoms and nerve conduction studies are useful in identification of CMT subtypes, hereditary counseling and lowering the cost for diagnosis test. Keywords: hereditary peripheral neuropathies, Charcot-Marie-Tooth, nerve conduction studies, MFN2, GDAP1, gene sequencing, MLPA. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lý thần kinh di truyền thường được gọi chung là nhĩm bệnh Charcot-Marie-Tooth (CMT)(12). Tuy nhiên, thuật ngữ này bao gồm các bệnh lý thần kinh (TK) vận động và/ hoặc cảm giác di truyền và các bệnh lý thần kinh khác cĩ liên quan(7) như bệnh thần kinh ngoại biên di truyền dễ liệt do chèn ép (HNPP - Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies); bệnh TK vận động ngọn chi di truyền (dHMN – distal Hereditary Motor Neuropathy), bệnh TK cảm giác và tự chủ di truyền (HSAN/HSN - Hereditary Sensory & Autonomic Neuropathy Syndromes) và nhĩm bệnh TK do nguyên nhân chuyển hố di truyền. Để chẩn đốn bệnh thần kinh di truyền, bước đầu tiên cần khai thác kỹ tiền căn gia đình cĩ người bị bệnh, đặc điểm di truyền trội nhiễm sắc thể thường (NST) hoặc liên kết với NST giới tính hay khơng. Nếu trong gia đình cĩ nhiều anh chị em cĩ biểu hiện bệnh và/ hoặc cĩ bố mẹ mang bệnh thì gợi ý kiểu di truyền cĩ thể lặn trên NST thường. Tuy nhiên, việc nhận diện ra CMT đơi khi gặp nhiều khĩ khăn, đặc biệt trong những trường hợp khơng ghi nhận tiền căn gia đình hoặc gia đình ít con. Các yếu tố chỉ điểm một bệnh TK di truyền trong trường hợp này là bệnh xuất hiện từ lúc nhỏ, diễn tiến chậm, cĩ biến dạng bàn chân và mất các triệu chứng cảm giác. Nhiều bệnh nhân trải qua phẫu thuật ở chân lúc nhỏ hoặc khai gặp khĩ khăn khi tham gia các hoạt động thể thao tại trường. CMT là bệnh lý TK di truyền phổ biến nhất với tỉ lệ xấp xỉ 1/2.500(3). Đột biến lặp đoạn 17p11.2 gây CMT1A chiếm 60 -70% các trường hợp CMT1, CMT1X chiếm khoảng 20% ca CMT1 và CMT1B chiếm <10%. Chỉ khoảng 25% bệnh nhân CMT2 được xác định chẩn đốn di truyền học, trong đĩ đa số là CMT2A(7). Dựa trên đặc điểm di truyền và khảo sát điện sinh lý, CMT được chia thành nhiều subtype khác nhau (Bảng 1). Bảng 1: Phân loại CMT(9) Loại Kiểu tổn thương TK Đặc điểm di truyền Vận tốc dẫn truyền thần kinh CMT1 Huỷ myelin Trội <38 m/s CMT2 Thối hố sợi trục Trội ≥38m/s kèm tổn thương sợi trục CMTX Liên kết NST X Chậm/ trung bình CMT4 Lặn >38 m/s CMT5 Trội > 38m/s kèm tổn thương sợi trục CMT6 Trội > 38m/s kèm tổn thương sợi trục CMT trung gian Hủy myelin hoặc thối hĩa sợi trục Trội hoặc lặn Bình thường hoặc giảm Do đa số các thể CMT đều cĩ tổn thương vận động (VĐ) và cảm giác (CG), CMT1 và CMT2 thường được phân thành bệnh TKVĐ – CG di truyền (HMSN) type I hoặc type II. Khảo sát điện sinh lý TK cịn xác định một nhĩm khác là CMT trung gian với tốc độ dẫn truyền TK ở mức độ trung gian (lớn hơn hoặc nhỏ hơn 38 m/s). Các thể CMT nặng mà khơng ghi nhận tiền sử gia đình trước đây được cho là di truyền lặn NST thường và được xếp thành HMSN III hoặc hội chứng Dejerine-Sottas(8). Nhờ những tiến bộ của kỹ thuật phân tử gĩp phần làm sáng tỏ một phần Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học Thần kinh 3 cơ chế của hầu hết các trường hợp HMSN III là do đột biến ngẫu nhiên trên các gen và bệnh di truyền trội. Hiện nay thuật ngữ HMSN III khơng cịn được sử dụng nữa; tuy nhiên hội chứng Dejerine-Sottas vẫn được sử dụng để chỉ thể bệnh CMT nặng ở trẻ sơ sinh với tốc độ dẫn truyền thần kinh rất chậm. Việc phát hiện ra các gen gây bệnh dẫn đến thay đổi cách phân loại CMT dựa trên gen. Mỗi nhĩm CMT được chia nhỏ dựa vào gen gây bệnh đặc hiệu. Hiện nay trên thế giới đã xác định đột biến trên 70 gen là nguyên nhân gây bệnh lý TK di truyền. Sinh bệnh học Một đặc điểm chung của hầu hết các gen đột biến gây CMT là các gen này đĩng vai trị quan trọng trong việc duy trì cấu trúc hoặc chức năng của các thành phần tế bào cấu tạo hệ TK ngoại biên, tế bào Schwann và sợi trục của dây TK ngoại biên. Đặc điểm lâm sàng Mặc dù kiểu hình thay đổi, diễn tiến lâm sàng điển hình của bệnh nhân CMT1 và CMT2 bao gồm: phát triển bình thường trước khi yếu cơ và mất cảm giác xuất hiện trong 2 thập niên đầu đời, gọi là “kiểu hình cổ điển” (classical phenotype). Những đứa trẻ bị bệnh thường chạy chậm và gặp khĩ khăn trong các hoạt động cần thăng bằng. Phẫu thuật chỉnh hình ở chân thường được thực hiện trong thập niên thứ 3. Các cử động khéo léo của bàn tay cĩ thể bị ảnh hưởng nhưng bàn tay hiếm khi bị tác động như bàn chân. Đa số bệnh nhân cĩ đời sống cũng như tuổi thọ bình thường(9). Một số ít bệnh nhân cĩ kiểu hình nặng hơn như chậm phát triển vận động và khởi phát giai đoạn sơ sinh, gọi là bệnh lý Dejerine-Sottas, các trường hợp nặng đặc biệt được phân loại là huỷ myelin bẩm sinh nếu quá trình myelin hố trong quá trinhg phát triển phơi thai bị ngừng trệ. Nhiều bệnh nhân cĩ bất thường trội NST thường mới (de-novo) và thuật ngữ Dejerine-Sottas được sử dụng để chỉ các kiểu hình lâm sàng khởi phát sớm cho dù đặc điểm di truyền thế nào(8). Sinh lý thần kinh Khảo sát tốc độ dẫn truyền TK giúp phân biệt bệnh lý thần kinh huỷ myelin và bệnh TK sợi trục. Trong thực hành lâm sàng, khoảng 60% bệnh nhân CMT là CMT thể tổn thương huỷ myelin (CMT1) và 20% làm CMT thể thối hố sợi trục (CMT2). Khảo sát điện sinh lý thường hữu ích trong việc nhận diện các tổn thương cảm giác. Ngồi ra nĩ cịn giúp phân loại tổn thương TK sợi trục di truyền thành bệnh TK sợi trục vận động và cảm giác (CMT2), tổn thương sợi trục vận động đơn thuần (dHMN) và tổn thương đơn thuần sợi trục cảm giác (HSAN/HSN)(2,4,13). Phần lớn bệnh nhân CMT1, hay CMT1A cĩ vận tốc dẫn truyền chậm đồng nhất khoảng 20 m/s. Tuy nhiên, chậm khơng đối xứng là đặc điểm của HNPP vẫn cĩ thể gặp trên bệnh nhân cĩ đột biến sai nghĩa (missense dominant) trên gen PMP22, MPZ, EGR2, GJB1(13). ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng khảo sát Điện cơ ký Khảo sát dẫn truyền thần kinh vận động và cảm giác bằng máy điện cơ Medtronic A/S Tonshakken 16-18 DK- 2740 Skovlunde – Denmark. Kỹ thuật khảo sát được thực hiện theo các chuẩn đã hướng dẫn của Preston và Shapiro. Các dây thần kinh ở chi trên gồm: dây thần kinh giữa vận động-cảm giác, dây thần kinh trụ vận động-cảm giác, dây thần kinh quay cảm giác. Các dây thần kinh ở chi dưới được khảo sát gồm cĩ dây thần kinh chày vận động, dây thần kinh mác sâu vận động, dây thần kinh mác nơng cảm giác, dây thần kinh bắp chân cảm giác. Phân tích di truyền học Tách chiết DNA từ mẫu máu ngoại vi, phản ứng PCR khuyếch đại và giải tồn bộ trình tự của gen MFN2 và GDAP1, kỹ thuật MLPA xác định mất hoặc lặp đoạn gen MFN2 được thực hiện tại Trung tâm Y Sinh học Phân tử, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Chuyên Đề Nội Khoa II 4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm lâm sàng và điện cơ ký Gia đình người Việt, dân tộc Kinh, cĩ 5 thành viên: bố (BN1), mẹ (BN2) khơng biểu hiện triệu chứng thần kinh, 03 người con (2 nữ, 1 nam: BN3, BN4, BN5) cĩ biểu hiện và diễn tiến bệnh tương tự nhau (Hình 1): Bệnh khởi phát từ lúc 27 tháng, gia đình ghi nhận bệnh nhân chậm biết đi, đi khơng vững, dễ té, khơng thể chạy được, phát triển tâm thần bình thường. Hình 1: Phân tích phả hệ gia đình bệnh nhân CMT. BN1(bố), BN2(mẹ), BN3,4,5 (các con) Khám thần kinh ghi nhận các triệu chứng trình bày trong bảng 2, 3 và hình 2. Các cơ quan khác khơng ghi nhận bất thường. Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng và điện cơ ký trên các đối tượng bệnh nhân Đặc điểm lâm sàng Dẫn truyền thần kinh Điện cơ kim BN1 Khơng ghi nhận các triệu chứng bất thường về vận động – cảm giác Bình thường Bình thường BN2 BN3 Bất thường vận động – cảm giác Mất đáp ứng vận động – cảm giác đối xứng trên các dây thần kinh được khảo sát. Mất phân bố và tái phân bố thần kinh BN4 Khơng khảo sát được Khơng khảo sát Khơng khảo sát BN5 Khơng khảo sát được Tổn thương kiểu sợi trục thần kinh, vận tốc dẫn truyền bình thường > 50m/s Khơng khảo sát Bảng 3: Triệu chứng vận động và cảm giác dương tính và âm tính trên bệnh nhân BN03 Triệu chứng vận động Triệu chứng cảm giác Tay -Teo cơ nội tại bàn tay -Sức cơ ngọn chi 1/4, gốc chi 4/4 -Co rút bàn tay -Phản xạ gân cơ nhị đầu, tam đầu mất -Cảm giác nơng, cảm giác đau cịn -Rung âm thoa giảm Ưu thế ngọn chi hơn gốc chi Chân -Teo cơ bàn chân, cẳng chân -Sức cơ ngọn chi 1/4, gốc chi 4/4 -Bàn chân hình vịm (pes cavus) -Phản xạ gối-gĩt mất -Cảm giác nơng, cảm giác đau mất -Rung âm thoa giảm Ưu thế ngọn chi hơn gốc chi Hình 2: Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân BN3. (A,B) Teo cơ nội tại bàn tay, (C) Teo cơ vùng cẳng chân, bàn chân hình vịm (pes cavus) Kết quả khảo sát gen MFN2 và GDAP1 Trên cơ sở phân tích đặc điểm lâm sàng và kết quả điện cơ ký nghi ngờ gia đình bệnh nhân này cĩ bệnh thần kinh ngoại biên di truyền Charcot-Marie-Tooth thể mất sợi trục khởi phát ở lứa tuổi nhỏ (27 tháng). Để xác định chẩn đốn, chúng tơi tiến hành khảo sát gen MFN2 là nguyên nhân thường gặp gây CMT type 2A(14), chiếm 2/3 số trường hợp CMT thể sợi trục. Chúng tơi tìm thấy một SNP trên exon 1 c.- 367A>G (rs2236054) nằm ở vùng khơng mã hĩa protein chức năng: BN1 dị hợp tử, BN2 bình thường, BN3, 4, 5 biểu hiện đồng tử. Bằng kỹ thuật MLPA phát hiện lặp/mất đoạn gen, chúng tơi chưa ghi nhận đột biến lặp hoặc Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học Thần kinh 5 mất đoạn trên gen MFN2 trên cả 5 thành viên (Hình 3). Hình 3: Phân tích gen MFN2. (Trái) Kết quả giải trình tự gen phát hiện một SNP trên exon 1 (c.- 367A>G, rs2236054). (Phải) Khảo sát lặp và mất đoạn gen bằng kỹ thuật MLPA chưa phát hiện đột biến. Kết quả khảo sát gen GDAP1 Tuy nhiên, với biểu hiện đột biến trên 05 thành viên trong gia đình, gợi ý đây là một kiểu hình bình thường, khơng phải là nguyên nhân gây bệnh lý thần kinh trên 3 đối tượng BN 03-04-05. Chúng tơi tiếp tục khảo sát gen GDAP1(1), ghi nhận đột biến chèn 1 đoạn 5 nucleotide c.[656-661 insTTGCA] (Hình 4) nằm trên exon 5 của gen GDAP1 gây lệch khung dịch mã protein, BN1 và BN2 đột biến chèn đoạn trên 1 allele, BN3-4-5 biểu hiện chèn đoạn trên cả 2 allele. Đột biến này chưa được cơng bố trên y văn thế giới(1,10). KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ Dựa trên đặc điểm lâm sàng cĩ bất thường vận động và cảm giác với triệu chứng đối xứng hai chi, ưu thế ngọn chi hơn gốc chi, trội các triệu chứng về vận động, tuổi khởi phát sớm, diễn tiến mạn tính, bất thường khảo sát dẫn truyền thần kinh kiểu tổn thương sợi trục và đột biến trên gen GDAP1 giúp chẩn đốn và phân subtype chính xác trên bệnh nhân này là CMT type 4A(11). Chúng tơi cũng đưa ra quy trình khảo sát gen được thực hiện tại Trung tâm Y sinh học phân tử, ĐH Y Dược TPHCM trên các đối tượng nghi ngờ Charcot-Marie-Tooth như sau (Hình 5). Hình 4: Đột biến c.[656-661 insTTGCA]+[656-661 insTTGCA] trên GDAP1 phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA. Khảo sát gen và quy trình chẩn đốn Xét nghiệm gen được thực hiện sau khi hỏi tiền căn gia đình, thăm khám thần kinh và khảo sát điện sinh lý kĩ càng. Đánh giá phân tử là tiêu chuẩn vàng để xác định chẩn đốn bệnh TK di truyền. Chiến lược khảo sát gen mục tiêu dựa vào đặc điểm di truyền, kiểu hình lâm sàng và tốc độ dẫn truyền TK vận động. Trong nghiên cứu này, chúng tơi đưa ra quy trình khảo sát gen gây bệnh CMT thể sợi trục, với vận tốc dẫn truyền ≥ 45m/s hoặc mất đáp ứng vận động (CMAP). Nguyên nhân phổ biến của CMT thể sợi trục là CMT2A với triệu chứng lâm sàng xuất hiện giai đoạn sơ sinh hoặc trẻ nhỏ. Nếu các Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Chuyên Đề Nội Khoa II 6 khảo sát này âm tính, các dấu hiệu lâm sàng cĩ thể giúp gợi ý nhà lâm sàng chỉ định khảo sát các gen khác nhau(5,6,11). Hình 5. Sơ đồ khảo sát gen trên bệnh nhân Charcot-Marie-Tooth cĩ vận tốc dẫn truyền thần kinh ≥ 45m/s(9) Khi đã xét nghiệm gen thực hiện trên bệnh nhân, các thành viên khác trong gia đình khơng cần xét nghiệm gen mà cĩ thể xác định bằng đánh giá lâm sàng cùng với khảo sát dẫn truyền TK. Chúng tơi khơng khảo sát nhiều gen CMT cùng lúc, chỉ xem xét phân tích gen gây bệnh trên các thành viên gia đình cĩ biểu hiện bệnh trên lâm sàng khi kiểu hình của họ khơng giống với thể bệnh CMT trong gia đình. Chúng tơi chỉ tiến hành khảo sát điện sinh lý giới hạn, khơng khảo sát điện cơ kim trên những trẻ cĩ triệu chứng CMT bới vì những thay đổi chậm dẫn truyền đồng nhất, khảo sát trên một dây thần kinh thường đủ để hướng dẫn khảo sát gen hoặc xác định trẻ cĩ bểu hiện lâm sàng trong gia đình CMT. Với sự phát triển nhanh của kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới trong thực hành lâm sàng cho phép xác định trình tự của tồn bộ genome hoặc exome trong vài ngày. Tuy nhiên, kỹ thuật mới này khơng phải là khơng cĩ sai sĩt, chẳng hạn như NST X và vùng giàu G – C khơng được bao phủ trong giải trình tự tồn bộ genome hay giải trình tự exome. Ngay cả giải trình tự Sanger được coi là tiêu chuẩn vàng của kỹ thuật phân tử vẫn cĩ thể sĩt những đột biến mất hoặc chèn đoạn nhỏ (đột biến này cĩ thể phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới). Ở đây, chỉ những vùng phiên mã của gen gây bệnh CMT mới được khảo sát. Nhiều gen trong đĩ cĩ MFN2 gây CMT2A cĩ nhiều polymorphism khơng gây bệnh. Mặc dù đã đạt được nhứng tiến bộ to lớn trong việc hiểu biết cơ chế sinh học của bệnh thần kinh di truyền dựa trên sự phát triển của sinh học phân tử và mơ hình động vật chuyển gen, hiện tại vẫn chưa cĩ phương thức điều trị hữu hiệu cho bất cứ thể CMT nào. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baxter RV, Vance JM, et al (2002) Ganglioside-induced differentiation-associated protein-1 is mutant in Charcot- Marie-Tooth disease type 4A/8q21. Nat Genet 30:21–22. doi: 10.1038/ng796. 2. Dubourg O, LeGuern E, et al (2001) The frequency of 17p11.2 duplication and Connexin 32 mutations in 282 Charcot-Marie- Tooth families in relation to the mode of inheritance and motor nerve conduction velocity. Neuromuscul Disord NMD 11:458–463. 3. Harding AE, Thomas PK (1980) The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II. Brain J Neurol 103:259–280. 4. Harding AE, Thomas PK (1980) Genetic aspects of hereditary motor and sensory neuropathy (types I and II). J Med Genet 17:329–336. 5. Lewis RA, Sumner AJ (1982) The electrodiagnostic distinctions between chronic familial and acquired demyelinative neuropathies. Neurology 32:592–596. 6. Lewis RA, Sumner AJ, Shy ME (2000) Electrophysiological features of inherited demyelinating neuropathies: A reappraisal in the era of molecular diagnosis. Muscle Nerve 23:1472–1487. 7. Patzko A, Shy ME (2012) Charcot-Marie-Tooth disease and related genetic neuropathies. Contin Minneap Minn 18:39–59. doi: 10.1212/01.CON.0000411567.34085.da. 8. Plante-Bordeneuve V, Said G (2002) Dejerine-Sottas disease and hereditary demyelinating polyneuropathy of infancy. Muscle Nerve 26:608–621. doi: 10.1002/mus.10197. 9. Saporta MA, Shy ME (2013) Inherited peripheral neuropathies. Neurol Clin 31:597–619. doi: 10.1016/j.ncl.2013.01.009. 10. Senderek J, Schrưder JM, et al (2003) Mutations in the ganglioside-induced differentiation-associated protein-1 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học Thần kinh 7 (GDAP1) gene in intermediate type autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathy. Brain J Neurol 126:642–649. 11. Shy ME (2011) Inherited peripheral neuropathies. Contin Minneap Minn 17:294–315. doi: 10.1212/01.CON.0000396963.75069.66. 12. Skre H (1974) Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie- Tooth’s disease. Clin Genet 6:98–118. 13. Thomas PK, Harding AE (1993) Inherited neuropathies: the interface between molecular genetics and pathology. Brain Pathol Zurich Switz 3:129–133. 14. Verhoeven K, Timmerman V, et al. (2006) MFN2 mutation distribution and genotype/phenotype correlation in Charcot- Marie-Tooth type 2. Brain J Neurol 129:2093–2102. doi: 10.1093/brain/awl126. Ngày nhận bài báo: 24/11/2015 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2015 Ngày bài báo được đăng: 15/02/2016