Vai trò của liệu pháp miễn dịch trong việc điều trị mụn cóc kháng trị

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 4 VAI TRÒ CỦA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG VIỆC ĐIỀU TRỊ MỤN CÓC KHÁNG TRỊ Lương Nguyễn Đắc Thụy*, Trần Thị Thúy Phượng*, Lê Thái Vân Thanh* GIỚI THIỆU Mụn cóc là một bệnh do HPV (Human Papilloma Virus) gây ra. Các phương pháp điều trị xâm lấn truyền thống như acid salicylic, acid trichloracetic, áp lạnh, phẫu thuật và laser bóc tách mặc dù đem lại hiệu quả nhất thời nhưng khả năng tái phát của bệnh vẫn rất cao. Đó là lí do vì sao các liệu pháp miễn dịch ngày càng trở nên phổ biến hơn trong điều trị căn bệnh này. Các phương pháp này có thể gồm thuốc bôi, tiêm trong sang thương hoặc dùng đường hệ thống. Liệu pháp miễn dịch trong điều trị mụn cóc được dùng trong các chỉ định sau: mụn cóc kháng trị, tái phát, lan tỏa hay ở những vị trí khó điều trị như vùng quanh móng, lòng bàn tay, lòng bàn chân. Các liệu pháp miễn dịch được tóm tắt trong bảng 1. Bảng 1: Các liệu pháp miễn dịch, chỉ định, liều dùng và đường dùng(10) Liệu pháp miễn dịch Chỉ định, liều dùng và đường dùng Thuốc bôi: Imiquimod Sinecatechins BCG Mụn cóc ở da và sinh dục, nồng độ 5%, 3 lần/tuần trong 16 tuần Mụn cóc ở da, dạng mỡ 10%, 3 lần/ngày trong tối đa 16 tuần Mụn cóc ở da và sinh dục, pha trong nước muối sinh lý hoặc acid salicyclic rồi bôi vào sang thương, rửa sau 2 giờ, điều trị mỗi tuần trong 6-12 tuần Tiêm trong sang thương: Mw vaccine BCG vaccine PPD MMR vaccine Chiết xuất của nấm Candida Kháng nguyên của nấm Trichophyton Tuberculin Vitamin D3 Interferon alpha 2B Mụn cóc ở da, tiêm trong da 0,1 ml ngay tại vị trí mụn cóc, sau đó tiêm 0,1 ml vào sang thương, thực hiện mỗi 2-4 tuần, tối đa 10 lần. Mụn cóc ở da và sinh dục, tiêm 0,1-0,5 ml trong sang thương, tối đa 5 liệu trình cách nhau mỗi 2 tuần. Mụn cóc sinh dục, tiêm ở cánh tay, tiêm trong da 0,1 ml mỗi tuần trong 12 tuần. Mụn cóc ở da, tiêm vào một mụn cóc lớn nhất, liều 0,3-0,5 ml, 2 tuần một lần, tối đa 5 lần Mụn cóc ở da, tiêm 0,1-0,3 ml vào sang thương lớn nhất trong liệu trình đầu tiên, sau đó mỗi 3 tuần. Mụn cóc ở da và sinh dục, tiêm 0,3 ml vào sang thương lớn nhất, sau đó mỗi 3 tuần, tối đa 5 liệu trình. Mụn cóc ở da, tiêm 2,5 đơn vị vào một vài mụn cóc mỗi 2 tuần. Mụn cóc ở da, hàm lượng 7,5 mg/ml, tiêm 0,2 ml trong sang thương, 2 liệu trình cách nhau mỗi 4 tuần. Mụn cóc sinh dục, 1-2 triệu đơn vị, 3 ngày/tuần (thứ 2,4,6) trong 3 tuần. Hệ thống: Kẽm Cimetidine Levamisole Echinacea Propolis HPV vaccines Mụn cóc ở da, liều 10mg/kg/ngày (kẽm nguyên tố là 2,5 mg/kg/ngày) trong 2 tháng. Mụn cóc ở da, liều 20-40 mg/kg/ngày trong 3-4 tháng. Mụn cóc ở da, liều 2,5-5 mg/kg/ngày, 2-3 ngày liên tục mỗi 2 tuần trong 4-5 tháng. Mụn cóc ở da, uống 600 mg liều duy nhất (chỉ có 1 nghiên cứu). Mụn cóc ở da, uống 500 mg liều duy nhất (chỉ có 1 nghiên cứu). Tiêm bắp 0,5 ml vào tháng 0,2 và 6 (2 hoặc 3 liệu trình) CÁC LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH Imiquimod Imiquimod là một amine dị vòng non- nucleoside. Nó tăng cường nồng độ interferon alpha (IFN-α), yếu tố hoại tử u alpha (TNF‑ α), và interleukin-6 (IL-6) trong tế bào, từ đó tăng cường khả năng chống virus và chống ung thư(10). Một báo cáo tổng quan của Moore và cộng sự năm 2001 đã kết luận rằng imiquimod là một liệu pháp điều trị ở nhà hiệu quả cho mụn cóc sinh dục. Bệnh thoái lui hoàn toàn trong 76% * Bộ môn Da liễu, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS. Lê Thái Vân Thanh ĐT: 0903774310 Email: lethaivanthanh@ump.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Tổng Quan 5 bệnh nhân(5). Tác dụng phụ thường gặp là cảm giác bỏng rát, đau, hồng ban và mất sắc tố giống bạch biến. Thuốc hiệu quả và an toàn ở trẻ em. Mycobacterium w Mycobacterium indicus pranii hay Mycobacterium w là một chủng Mycobacteria nontubercular mọc nhanh. Vaccine của nó gây ra một đáp ứng tiền viêm rất mạnh khi tiêm trong sang thương. Có sự xuất hiện của đáp ứng quá mẫn muộn với sự tăng nồng độ các cytokine của Th1 như IL2, IL4, IL6, IFN gamma cũng như sự hoạt hóa của các tế bào giết tự nhiên và các tế bào T gây độc, từ đó tiêu diệt các tế bào chứa virus HPV(2). Đáp ứng tùy nghiên cứu, từ 54-93% đối với mụn cóc ở da và 89% đối với mụn cóc sinh dục. Tác dụng phụ thường gặp là đau, tạo u cục, loét, sẹo ở vị trí tiêm, triệu chứng giống cúm, sốt và bệnh lý hạch(4). Vaccine BCG Cơ chế của vaccine BCG cũng tương tự như vaccine Mw. Đáp ứng quá mẫn muộn là chìa khóa. Nó làm tăng nồng độ huyết thanh của IL- 12 và giảm nồng độ của IL-4. BCG thoa và tiêm trong sang thương có hiệu quả từ 39,7%-65% đối với mụn cóc thường và mụn cóc phẳng. Tác dụng phụ là triệu chứng giống cúm(10). Vaccine sởi, quai bị, rubella Vaccine sởi, quai bị, rubella giúp tăng cường loại bỏ virus và các tế bào bị nhiễm do thúc đẩy các đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể. Theo nghiên cứu của Nofal và cộng sự, tiêm 0,5 ml vào sang thương mỗi 2 tuần trong 5 liệu trình giúp bệnh thoái lui hoàn toàn trong 63% bệnh nhân(7). Tác dụng phụ thường gặp là đau, ngứa, hồng ban và triệu chứng giống cúm. Kháng nguyên của Candida Chiết xuất của Candida albicans tiêm vào sang thương giúp thúc đẩy đáp ứng miễn dịch tế bào và sạch sang thương. Đáp ứng miễn dịch với HPV-57 L1-peptide (380-412) là thường gặp nhất. Theo nghiên cứu của Munoz và cộng sự trên 220 trẻ em, 71% mụn cóc được tiêm thoái lui hoàn toàn với trung bình là 2,7 lần tiêm. Những mụn cóc không được tiêm chỉ có đáp ứng ở 21% bệnh nhi, và phân nửa trong số đó sạch hoàn toàn(6). Tác dụng phụ là đau, khó chịu khi tiêm. Một vài biến chứng hiếm gặp là mất sắc tố giống bạch biến, tím đầu ngón tay và đau. Kháng nguyên của Trychophyton Kháng nguyên của Trychophyton được chiết xuất có thể tạo ra phản ứng dị ứng. Theo Horn và cộng sự, 62% bệnh nhân bị mụn cóc da đáp ứng với tiêm trong sang thương (0,3 ml mỗi 3 tuần, tối đa 5 liệu trình). Khi kết hợp với kháng nguyên của Candida và virus Quai bị, đáp ứng đạt đến 71% bệnh nhân, cao hơn đáng kể so với mỗi phương pháp riêng biệt theo 1 vài nghiên cứu(10). Tuberculin PPD hay tuberculin hoạt hóa đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu qua trung gian tế bào bằng các hoạt hóa tế bào Th1, NK và sự sản xuất các cytokine, đặc biệt là IL-12. Theo Saoji và cộng sự, sau 4 lần tiêm 2,5 đơn vị mỗi 2 tuần vào một ít mụn cóc, 76% bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn. Sau 6 tháng theo dõi, chỉ có một trường hợp tái phát(8). Tác dụng phụ nhẹ, gồm hồng ban, phù và đau. Interferons IFNα-2B từ lâu đã được sử dụng bởi khả năng điều hòa miễn dịch, chống virus và chống tăng sinh. Trong một bài tổng quan trên 12 nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với 1445 bệnh nhân đã cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa interferon thoa và giả dược (44,4% với 16,1%), tuy nhiên sự khác biệt này lại không ghi nhận với interferon hệ thống (27,4% với 26,4%). Tỉ lệ tái phát cũng thấp hơn với interferon bôi. Tác dụng phụ thường gặp là triệu chứng giống cúm(11). Kẽm Kẽm là một yếu tố quan trọng giúp điều hòa miễn dịch và hoạt hóa các tế bào bạch cầu cũng như các tế bào giết tự nhiên. Cả kẽm bôi và uống đều có hiệu quả trong điều trị mụn cóc ở da và sinh dục. Người ta cũng ghi nhận có tình trạng Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 6 thiếu kẽm ở những bệnh nhân có nhiều mụn cóc hoặc hay tái phát. Theo 2 nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng, liều kẽm uống là 10mg/kg/ngày trong 2 tháng, đạt tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn là 84-87%. Kẽm bôi cho tỉ lệ đáp ứng thấp hơn so với kẽm uống. Tác dụng phụ thường gặp là buồn nôn và nôn ói(10). Kháng thụ thể H2 Thuốc kháng thụ thể H2 như cimetidine và ranitidine đã khóa các thụ thể H2 trên các tế bào lympho T ức chế và thúc đẩy đáp ứng miễn dịch tế bào. Thuốc làm tăng nồng độ của IFNγ, IL-2, giảm nồng độ của IL-18, giúp tế bào lympho tăng sinh và điều hòa xuống các lympho T ức chế. Liều thường dùng là 20-40 mg/kg/ngày trong 3-4 tháng, tỉ lệ đáp ứng là từ 30-87%(3). Tác dụng phụ nhẹ, bao gồm buồn nôn, nôn ói và nhức đầu. Thuốc hiệu quả hơn khi kết hợp với levamisole. Levamisole Levamisole là một thuốc kháng kí sinh trùng nhưng có khả năng điều hòa miễn dịch. Liều thường dùng với mụn cóc ở da là 2,5-5 mg/kg/ngày trong 3 ngày liên tục mỗi 2 tuần trong 4-5 tháng(10). Tỉ lệ đáp ứng khoảng 60%. Tác dụng phụ bao gồm ngứa, buồn nôn, đau quặn bụng, thay đổi vị giác, rụng tóc, đau khớp và triệu chứng giống cúm. Những tác dụng phụ hiếm gặp hơn bao gồm đau cơ, viêm mạch, phát ban dạng lichen và bệnh lí chất trắng. HPV vaccine Có 2 báo cáo ca về việc sử dụng vaccine HPV tứ giá trong việc điều trị mụn cóc. Trường hợp đầu tiên là trên 1 bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch bình thường. Bệnh nhân có nhiều sang thương mụn cóc và kém đáp ứng với các liệu pháp điều trị chuẩn. Sau đó bệnh nhân được tiêm vaccine HPV tứ giá vào tháng 0, 2 và 6. Sau 4 tuần, mụn cóc đã có dấu hiệu thoái lui. Sau 8 tháng, bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn và không tái phát sau 18 tháng theo dõi. Trường hợp thứ 2 là 1 bệnh nhân bị bạch cầu mạn dòng lympho B, có tỉ lệ CD4/CD8 giảm, bị nhiều mụn cóc ở bàn tay, cánh tay. Bệnh nhân được tiêm vaccine HPV tứ giá vào tháng 0, 2 và 6. Sau khi kết thúc liệu trình 3 tháng, toàn bộ sang thương thoái lui và không tái phát sau theo dõi 12 tháng. Cơ chế chưa rõ ràng nhưng có lẽ vaccine đã hoạt hóa đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu, và hệ miễn dịch bẩm sinh đã tiêu diệt các tế bào nhiễm virus(1). Liệu pháp tự ghép Cơ chế của liệu pháp tự ghép đó là miễn dịch tế bào sẽ nhận diện được HPV nếu chúng ta đưa một tải lượng lớn kháng nguyên của virus vào vị trí mà tại đó hệ miễn dịch có thể được hoạt hóa mạnh mẽ. Sau khi cắt bỏ một mụn cóc trọn và phân tách nó thành nhiều mảnh nhỏ, các mảnh này sẽ được tiêm vào trong lớp bì. Vị trí thường được chọn là mặt duỗi của tay trái, ngay dưới hố khuỷu khoảng 2 inch. Theo nghiên cứu của Shiva Kumar và cộng sự trên 60 bệnh nhân, 73,3% sạch hoàn toàn sang thương, và 91% trong số họ đạt được lui bệnh chỉ sau 2 tháng(9). Giảm sắc tố sau viêm và sự hình thành u hạt viêm ở vị trí cấy ghép là những tác dụng phụ thường gặp. Các liệu pháp khác Các liệu pháp khác bao gồm Corynebacterium parvum, miễn dịch tiếp xúc, glycyrrhizinic acid, Echinacea, chiệt xuất trà xanh và tiêm vitamin D trong sang thương(10). Corynebacterium parvum: là 1 trực khuẩn thuộc họ corynebateriaceae, gram dương, hiếu khí, sống trong tự nhiên như đất, nước, ... Chúng có vai trò hoạt hóa đại thực bào. Đáp ứng theo một nghiên cứu trên 10 bệnh nhân bị mụn cóc thông thường đạt đến 90%. Liệu pháp miễn dịch tiếp xúc với dinitrochlorobenzene (DNCB), diphencyprone, và squaric acid dibutyl ester (SADBE) là thường được sử dụng nhất với đáp ứng trung bình. Echinacea: là một dạng chiết xuất thảo dược, khi dùng đường hệ thống sẽ giúp tăng cường hệ miễn dịch. Chiết xuất trà xanh Sinecatechins: có khả năng ức chế virus (do ức chế sự dịch mã của Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Tổng Quan 7 activator protein 1 (AP1), gây ra sự chết theo chương trình (bằng cách điều hòa lên các gene gây chết theo chương trình và điều hòa xuống các gene ức chế quá trình này) và khả năng kháng viêm (tăng nồng độ IL-12 và giảm nồng độ IL-10). Trong vài nghiên cứu, tỉ lệ sạch sang thương được báo cáo là từ 46-52%. Glycyrrizinic acid: được chiết xuất từ rễ của cây Glycyrrhiza glabra có khả năng chống virus, chống viêm và loét. Nó bất hoạt các phần tử virus tự do bên ngoài tế bào, ngăn chặn sự cởi bỏ lớp áo ngoài ở bên trong những tế bào bị nhiễm và gây tổn hại đến khả năng lắp ráp các phần tử của virus. Vitamin D3: trong một nghiên cứu trên 20 bệnh nhân bị mụn cóc phẳng, khi tiêm trong sang thương 0,2 ml vitamin D3 7,5 mg/kg, tiêm 2 lần cách nhau 4 tuần, 80% bệnh nhân sạch sang thương. KẾT LUẬN Có rất nhiều liệu pháp miễn dịch có hiệu quả tốt và ít tác dụng phụ. Tất nhiên chúng ta cũng không thể loại trừ những trường hợp thoái lui tự nhiên, từ đó khiến cho kết quả của những nghiên cứu các liệu pháp này có thể bị sai lệch. Khi nào lựa chọn các liệu pháp miễn dịch và nên chọn liệu pháp nào vẫn còn nhiều tranh cãi bởi nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố như gánh nặng bệnh tật, sự sẵn có của các phương pháp điều trị, giá thành, tác dụng phụ và hệ miễn dịch của bệnh nhân. Sự phối hợp các liệu pháp miễn dịch với các phương pháp điều trị xâm lấn truyền thống như áp lạnh, laser hay sự phối hợp đồng thời của nhiều liệu pháp miễn dịch đã được chứng minh là làm tăng hiệu quả điều trị và hạn chế tái phát. Tuy nhiên cần nhiều nghiên cứu hơn để khẳng định kết luận này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Beutner KR, Tyring SK, Trofatter KF Jr, Douglas JM Jr, Spruance S, Owens ML, Fox TL, Hougham AJ, Schmitt KA (1998). Imiquimod, a patient-applied immune-response modifier for treatment of external genital warts. Antimicrob Agents Chemother, 42(4): 789-94. 2. Garg S, Baveja S (2014). Intralesional immunotherapy for difficult to treat warts with Mycobacterium w vaccine. J Cutan Aesthet Surg, 7(4): 203-8. 3. Gooptu C, Higgins CR, James MP (2000). Treatment of viral warts with cimetidine: an open-label study. Clin Exp Dermatol, 25(3): 183-5. 4. Meena JK, Malhotra AK, Mathur DK, Mathur DC (2013). Intralesional immunotherapy with Mycobacterium vaccine in patients with multiple cutaneous warts: uncontrolled open study. JAMA Dermatol, 149(2): 237-9. 5. Moore RA, Edwards JE, Hopwood J, Hicks D (2001). Imiquimod for the treatment of genital warts: a quantitative systematic review. BMC Infect Dis, 1: 3. 6. Munoz-Garza FZ, Roe-Crespo E, Torres-Pradilla M, Aguilera- Peiro P, Balta-Cruz S, Hernandez-Ruiz ME, Baselga-Torres E (2015). Intralesional Candida Antigen Immunotherapy for the Treatment of Recalcitrant and Multiple Warts in Children. Pediatr Dermatol, 32(6): 797-801. 7. Nofal A, Nofal E, Yosef A, Nofal H (2015). Treatment of recalcitrant warts with intralesional measles, mumps, and rubella vaccine: a promising approach. Int J Dermatol, 54(6): 667-71. 8. Saoji V, Lade NR, Gadegone R, Bhat A (2016). Immunotherapy using purified protein derivative in the treatment of warts: An open uncontrolled trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 82(1):42-6. 9. Shivakumar V, Okade R, Rajkumar V (2009). Autoimplantation therapy for multiple warts. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 75(6): 593-5. 10. Thappa DM, Chiramel MJ (2016). Evolving role of immunotherapy in the treatment of refractory warts. Indian dermatology online journal, 7(5): 364. 11. Yang J, Pu YG, Zeng ZM, Yu ZJ, Huang N, Deng QW (2009). Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review. BMC Infect Dis, 9: 156. Ngày nhận bài báo: 30/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019