Vai trò của Immunoglobuline trong bệnh tự miễn và ghép tạng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 15 VAI TRÒ CỦA IMMUNOGLOBULINE TRONG BỆNH TỰ MIỄN VÀ GHÉP TẠNG Hoàng Thị Diễm Thúy* TÓM TẮT Immune globuline (IG) được biết đến từ cuối thế kỷ 19 với vai trò hỗ trợ miễn dịch thụ động hoặc điều trị thay thế. Immune globuline lúc đầu có nguồn gốc từ động vật, dần được thay thế bởi immuno globuline chiết suất từ huyết tương người. Ngoài vai trò tạo miễn dịch thụ động, immune globuline còn được biết đến như tác nhân điều hòa miễn dịch và kháng viêm. Danh sách chỉ định sử dụng của immunoglobuline do đó ngày càng nối dài. Hiện nay tại Hoa Kỳ có hơn 70% chỉ định sử dụng IG là các bệnh tự miễn. Trong khuôn khổ bài này sẽ đề cập cơ chế tác dụng của immune globuline truyền tĩnh mạch (IVIG) trong các bệnh tự miễn và ghép tạng đặc và các khuyến cáo đặc biệt cho nhóm bệnh này. Từ khóa: bệnh tự miễn, ghép tạng ABSTRACT DESCRIBE THE MAIN MECHANISMS OF IMMUNOGLOBULINE FOR AUTOIMMUNE DISEASES AND ORGAN TRANSPLANTATION Hoang Thi Diem Thuy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 4 - 2019: 16 – 21 The first use of immunoglobulin was in the late 19th century, indicated for passive immunisation or replacement therapy. Animal derived immunoglobuline has been steadily replaced by refined human immunoglobuline. Besides its classical use, immunoglobuline is widely accepted in an array of inflammatory and autoimmune disorders. Today, more than 70% of the IVIG utilized in the United States is for immune modulation. In this article, we described the main mechanisms of immunoglobuline for autoimmune diseases and organ transplantation. We also mentioned some specific recommendations within this group of disease. Keywords: autoimmune diseases, organ transplantation CẤU TRÚC IMMUNE GLOBULINE VÀ VAI TRÒ LIÊN QUAN ĐẾN CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH Phương thức hoạt động của IVIG trong cơ chế điều hòa miễn dịch và kháng viêm vẫn còn đang tiếp tục được nghiên cứu, với rất nhiều con đường khác nhau, tácđộng lên cả hệ thống miễn dịch sơ khai và thụ đắc. IVIG có thể thực thi cả tác dụng kháng viêm và tiền viêm (proinflammatory). Tác dụng kháng viêm của IVIG thường cần liều cao với tổng liều 2 g/kg truyền trong 2-5 ngày. Trong khi đó, tác dụng tiền viêm liên quan đến hoạt hóa bổ thể hoặc gắn kết receptor FcγR thì có thể ở liều thấp hơn. Tác dụng tiền viêm này đặc biệt xảy ra trên các tế bào thực thi miễn dịch sơ khai (innate immune effector cell)(1,2,6). Bệnh Kawasaki là bằng chứng nói lên hiệu quả ngoạn mục nhất của IVIG dù cơ chế vẫn còn chưa được hiểu hết hoàn toàn. Giả thuyết được ủng hộ nhiều nhất cho đáp ứng của bệnh sau truyền IVIG là: Trung hòa các cytokine tiền viêm như TNFα, interleukin-1α, interleukin-6 nhờ kháng thể kháng cytokine trong IVIG. Giảm mức độ thể hiện receptor đối với phân tử dính và chemokine. Trung hòa các superantigen. Đây cũng là các cơ chế chung thường được nêu ra trong các bệnh tự miễn sử dụng IVIG. Nhóm cơ chế chung thứ hai của IVIG trong bệnh tự miễn có liên quan đến glucocorticoid receptor (GR). Hiệu quả kháng viêm của steroidstrong bệnh tự miễn được điều khiển qua trung gian các receptor nội bào, có tác dụng thúc đẩy hoặc ức chế sự thể hiện các gene liên quan phân tử dính, ức chế sản xuất cytokine và ức chế thu hút tế bào viêm. Receptor chính của *Bệnh viện Nhi Đồng 2 Tác giả liên lạc: TS.BS. Hoàng Thị Diễm Thuý ĐT: 0908235287 Email: thuydiemhoanglp@gmail.com Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4* 2019 Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 16 glucocorticoid là dạng đồng phân alpha (GRα), receptor còn có tác dụng như chất phiên mã (transcription substance) hoạt hóa bởi ligand. Các trường hợp kháng trị với steroids có thể liên quan đến sự phân tách của receptor chung, chuyển hóa nên thành phần beta (GRβ) có tác dụng ngược với GRα làm bất hoạt sự thể hiện gene, đưa đến giảm gắn kết steroids. IVIG làm cải thiện gắn kết với GR trên các bệnh nhân bị hen kháng trị sau 3-6 tháng sử dụng, giúp hồi phục đáp ứng với steroids. Thành phần anti Fas trong IVIG làm ức chế quá trình chết tế bào qua trung gian Fas. Anti Siglec 9 trong IVIG, thúc đẩy neutrophile chết lập trình. Ngoài ra còn vai trò của các protein hòa tan trong IVIG có tác dụng trung hòa trực tiếp như cytokines, chemokines, soluble cytokine receptors chất ức chế gắn kết phân tử dính trên bạch cầu vào nội mạc mạch máu(5). Mỗi bệnh lý khác nhau có thể có một cơ chế khác nhau, và có thể có nhiều cơ chế tác động của IVIG trên cùng một bệnh lý(3). Tại mỗi vị trí cấu trúc, IVIG có thể có các vai trò khác nhau (Hình 1). Hình 1. Các cơ chế tác dụng của IVIG(3) Ở vị trí Fab. Anti-idiotypes. Kháng thể kháng cytokines, chemokines, phân tử dính. Kháng thể kháng siêu kháng nguyên (superantigen) và tác nhân gây bệnh. Điều hòa tế bào Th. Kháng thể tự nhiên. Vì tính đa dạng về kháng thể của IVIG nên đoạn Fab có thể gắn với rất nhiều loại protein và receptors bề mặt như cytokines, cytokine receptors, Fas, sialic acid–binding Ig-like lectin-9 (Siglec-9), CD5. Một cơ chế thường được nhắc đến về đoạn Fab của IVIG là tái lập mạng lưới idiotypic–anti-idiotypic. IVIG trung hòa idiotype nhờ các kháng thể kháng idiotype (anti-idiotype), giảm thể hiện của receptor với Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 17 idiotype, và làm loại bỏ các clone tế bào B sinh tự kháng thể bất thường. Sự tác động của IVIG trên dòng tế bào T điều hòa (Treg) thông qua con đường prostaglandine E2 lệ thuộc cyclo-oxygenase của tế bào răng (dendritic cell DCs), thông qua đoạn F(ab’) 2, ức chế biệt hóa Th17 và Th1, từ đó làm giảm các đáp ứng tiền viêm và làm tăng số lượng CD4, CD25, FOX P3. Đây là cơ chế quan trọng của IVIG trong các bệnh tự miễn qua trung gian tế bào. Ở vị trí Fc Vai trò chính của IVIG trong các bệnh tự miễn vẫn thuộc về đoạn Fc với các cơ chế sau: Ức chế hoạt động và gắn kết bổ thể vào mô đích. Ở phần Fc sialylated: gắn với C-type lectin receptor (DC-SIGN) từ đó ức chế hoạt động của đại thực bào. Rút ngắn thời gian bán hủy của các tự kháng thể thông qua bão hòa FcRn Cải thiện ái tính của glucocorticoid receptor với lympho T. Điều hòa FcγR. Ức chế thụ thể Fc trên đại thực bào, điều hòa sự trưởng thành và chức năng của tế bào răng (dendritic cell). CHỨC NĂNG ỨC CHẾ BỔ THỂ CỦA IVIG Con đường tác dụng trên bổ thể rất đa dạng, các con đường chính (Hình 2), bao gồm: Ức chế con đường tiền viêm: gắn C1q, C3a, C3b, C4b, C5a, ngăn cản chúng lắng đọng tại mô. Cân bằng Fc receptors. FcRn hoạt hóa độc lập, thúc đẩy thoái giáng của tự kháng thể. Hình 2. Hoạt tính sinh học của IVIG tại Fc(2) VAI TRÒ CỦA SIALYLATED IgG và SIGN- 1. Sialylated IgG là thành phần glycan ở phần gắn FcγR, có chứa tận cùng α-2,6 sialic acid. Thành phần này chiếm tỉ lệ rất thấp, chỉ từ 1-3% của chế phẩm IVIG. Để IgG sialylated phát huy hiệu quả, cần có sự tham gia của SIGN-R1, vốn là một thành phần đặc biệt có bản chất là lectin thể hiện trên bề mặt đại thực bào nằm ở vùng mép lách. SIGN-1 gắn kết chọn lọc vào α-2,6-sialylated Fc. Khi gắn với SIGN-1 trên đại thực bào, sẽ làm phóng thích các hóa chất trung gian hòa tan từ các tế bào này. Trên động vật thực nghiệm bị cắt bỏ lách hoặc bất hoạt SIGN-1 IVIG sẽ bị mất hoạt tính. CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA FcγR FCgRIIa, FCgRIIb có cấu trúc giống nhau 96%, tuy nhiên cơ chế tác động đối nghịch nhau:FcgRIIa thể hiện trên tế bào đa nhân trung tính (neutrophile) có vai trògởi đi các tín hiệu tiền viêm. Trong khi đó FcgRIIb thể hiện trên tế bào B, mast cell và một số loại tế bào T, gởi đi các tín hiệu ức chế quá trình viêm. IVIG là giảm thể hiện FCγ RIIA: khi FCγ RIIA bị ức chế, kháng nguyên sẽ không gắn kết tự kháng thể. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4* 2019 Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 18 IVIG làm tăng thể hiện FCγRIIB, từ đó giảm hoạt động của các tế bào trình diện kháng nguyên và giảm sản xuất kháng thể. VAI TRÒ CỦA FcRn( FcRn: còn gọi là receptor Fc ở sơ sinh (neonatal Fc receptor) là receptor đặc biệt trên IgG, là receptor làm bền kháng thể, làm giảm đi sự thoái giáng kháng thể trong lysosomes và đưa nó lại dòng tuần hoàn. Loại receptor đặc biệt này giúp đảm bảo thời gian bán hủy của IVIG từ 21- 25 ngày. Ở chuột bị knock-out FcRn, người ta thấy t/2 của immunoglobuline bị giảm đáng kể. IVIG liều cao làm bão hòa FcRn của các tự kháng thể, rút ngắn đời sống của các tự kháng thể trong các bệnh tự miễn có liên quan kháng thể. PHỨC HỢP TẤN CÔNG MÀNG Phức hợp tấn công màng (MAC), là sản phẩm cuối cùng gây phá hủy mô trong các tổn thương do bệnh tự miễn hoặc thải ghép thể dịch, xuất phát từ con đường hoạt hóa bổ thể. C1,C2, và C4 kích hoạt C3, từ đó kích hoạt C5 tạo C5a, C5b. C5 tương tác với C6-9 tạo MAC, gây phá hủy nội mạc mạch máu. IVIG ức chế ở vị trí C3a, C3b C3 convertase, ngoài ra còn có tác dụng như “thùng rác miễn dịch” sẽ xử lý và hấp thu các sản phẩm bổ thể đã hoạt hóa (Hình 3)(4). Hình 3. Vị trí tác động của IVIG trên quá trình tạo MACqua con đường bổ thể CÁC LƯU Ý KHI CHỌN CHẾ PHẨM IVIG Tổ chức Y tế Thế Giới từ năm 1982 và 1989 đã đưa ra các tiêu chuẩn tối thiểu cho các sản phẩm IVIG bao gồm: IVIG phải được chiết suất từ ít nhất 1000 cá thể người cho. Chứa càng ít IgA càng tốt, với trên 95% IgG đa giá. Chất bảo quản và chất làm ổn định IVIG không được lắng đọng trong mô. Phân tử IgG chỉ được có các biến đổi sinh hóa tối thiểu; phải mang hoạt tính hóa ứng động và gắn kết bổ thể. Các sản phẩm IVIG trên thị trường sẽ khác nhau ở nhiều đặc tính lý hóa, đòi hỏi các nhà chuyên môn cần có chiến lược chọn lựa phù hợp. Chất làm ổn định: sucrose, maltose, glucose, acid amine. Sucrose làm tăng nguy cơ tổn thương ống thận do áp lực thẩm thấu. Aminoacid (glycine, proline) có tác dụng ngăn ngừa sự kết tủa cùa phân tử IgG trong IVIG. Áp lực thẩm thấu thấp và bù dịch cần được lưu ý với các cơ địa đặc biệt để tránh biến chứng thuyên tắc mạch. Độ tinh khiết của sản phẩm. Nồng độ Na trong sản phẩm. Ngoài việc cân nhắc các yếu tố lý hóa trong chọn lựa sản phẩm, sự thay đổi các sản phẩm khác nhau trong đợt điều trị sẽ làm tăng nguy cơ xảy ra tác dụng phụ. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 2019 19 TÁC DỤNG PHỤ CỦA IVIG Tỉ lệ tác dụng phụ chiếm 20-50% ở những bệnh nhân sử dụng IVIG. Hầu hết các tác dụng phụ chỉ nhẹ, thoáng qua; có 2-6% có các tác dụng phụ nặng. Tác dụng phụ của IVIG có liên quan đến liều dùng, tốc độ truyền, cơ địa, sự thay đổi sản phẩm. Có thể phân thành 3 nhóm tác dụng phụ: Nhóm xảy ra nhanh Là các phản ứng xảy ra trong 6 giờ đầu, thường có liên quan đến phản ứng phản vệ có liên quan IgE và liên quan tốc độ truyền. Cơ địa suy giảm IgA bẩm sinh do kháng thể kháng IgA có thể có phản ứng rất nặng khi sử dụng IVIG. Các tác giả đề nghị nhiều chiến lược phòng ngừa không quá phức tạp cho nhóm phản ứng nhanh này bao gồm: Tốc độ truyền chậm, theo dõi sát bời chuyên gia. Không thay đổi sản phẩm trong đợt điều trị. Sử dụng thuốc kháng dị ứng trước truyền (premedication) cho các cơ địa đã từng có biểu hiện dị ứng (không thường quy). Kiểm soát nhiễm trùng bằng kháng sinh trước truyền IVIG. Bảo đảm bệnh nhân không thiếu dịch trước truyền IVIG. Nhóm xảy ra chậm (delayed reactions) Chiếm tỉ lệ 40% các phản ứng phụ của IVIG. Nhóm triệu chứng có thể xuất hiện vài ngày sau truyền IVIG, bao gồm: đau đầu migraine, viêm màng não vô trùng, đau khớp, tán huyết với test Coombs (+), tổn thương thận cấp. Nhóm xảy ra muộn (late reactions) Có thể xảy ra nhiều tuần, nhiều tháng sau truyền IVIG. Bao gồm các phản ứng da như mề đay, lây nhiễm các tác nhân siêu vi và prions. Các lưu ý về IVIG ở nhóm bệnh nhân ghép tạng Ngoài các lưu ý chung kể trên, khi truyền IVIG cho nhóm bệnh nhân có tổn thương thận hoặc nhóm ghép tạng cần lưu ý tránh chế phẩm ưu trương(6). Các sản phẩm đẳng trương chiết suất bằng sắc ký (chromatographically derived IVIG) có thể chứa kháng thể anti-A, anti-B, vì vậy cần theo dõi sát biến chứng tán huyết khi truyền liều cao. KẾT LUẬN Các kết quả từ mô hình bệnh tự miễn trên thực nghiệm và lâm sàng đã cho thấy rõ vai trò điều hòa miễn dịch của IVIG, tuy vậy vẫn có nhiều giả thuyết mới đang hình thành. Đặc điểm chung của các nghiên cứu về IVIG trên lâm sàng là mức độ chứng cứ không cao, đa số chỉ định mang tính theo ý kiến chuyên gia và được chỉ đinh khi không còn chọn lựa nào có thể tốt hơn. Cần có nhiều nghiên cứu hơn nửa trong tương lai để có được sản phẩm IVIG với hiệu suất cao và an toàn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ballow M (2011). The IgG molecule as a biological immune response modifier: mechanisms of action of intravenous immune serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders. J Allergy Clin Immunol; 127:pp.315. 2. Ballow M (2014) Mechanisms of immune regulation by IVIG. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 14:pp.509. 3. Gelfand EW (2013). Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases. N Engl J Med, 368:776-777. 4. Jordan SC, Toyoda M, Kahwaji J, Vo A (2012). Clinical aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 11(2):196–202. 5. Jordan SC, Toyoda M, Vo A (2009). Intravenous immunoglobulin a natural regulator of immunity and inflammation. Transplantation, 88:1–6. 6. Perez EE, Orange JS, Bonilla F (2017). Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol, 139(3S):S1-S46. 7. Perez EE (2019). Intravenous immune globulin: Adverse effects. Uptodate, https://www.uptodate.com/contents/intravenous-immune- globulin-adverse-effects. Ngày nhận bài báo: 13/06/2019 Ngày bài báo được đăng: 10/08/2019