Ứng dụng kháng sinh đồ và tính đa hình của gen CYP2C19 trong tiệt trừ Helicobacter Pylori ở bệnh nhân đã từng thất bại điều trị

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 120 ỨNG DỤNG KHÁNG SINH ĐỒ VÀ TÍNH ĐA HÌNH CỦA GEN CYP2C19 TRONG TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI Ở BỆNH NHÂN Đà TỪNG THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ Bùi Hữu Hồng*, Lê Thị Xuân Thảo**, Lương Bắc An***, Đỗ Thị Thanh Thủy** TĨM TẮT Đặt vấn đề: Nhiễm Helicobacter pylori (H. pylori) là nguyên nhân chính gây viêm loét dạ dày tá tràng và cịn cĩ nguy cơ gây ung thư dạ dày. Do vậy, tiệt trừ H. pylori là việc rất cần thiết. Tuy nhiên, hiện nay tình hình thất bại điều trị tiệt trừ H. pylori đang gia tăng do ảnh hưởng của nhiều yếu tố. Chính vì vậy, nghiên cứu này khảo sát tác động của tính đa hình gen CYP2C19 và sự đề kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã từng thất bại điều trị nhằm đưa ra các khuyến cáo về lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu nhất cho bệnh nhân. Mục tiêu: Khảo sát vai trị của tính đa hình gen CYP2C19 và sự nhạy cảm kháng sinh trong điều trị tiệt trừ H. pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã thất bại điều trị < 3 lần. Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cĩ nhĩm chứng: nhĩm can thiệp (điều trị theo kháng sinh đồ và kiểu hình gen CYP2C19) và nhĩm chứng (điều trị theo phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth PPI-MTB theo khuyến cáo của Hội Khoa học Tiêu hĩa Việt Nam). Bệnh nhân bị viêm loét dạ dày tá tràng từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đốn dương tính với H.pylori bằng test urease nhanh hoặc test hơi thở, đã từng thất bại điều trị < 3 lần, đến khám và điều trị tại Khoa Khám bệnh – Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM từ tháng 4/2015 đến tháng 2/2017 được chọn vào dân số nghiên cứu. Kết quả: Cĩ 412 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu; trong đĩ, 37 bệnh nhân đã bỏ điều trị và khơng tái khám, cịn lại 375 bệnh nhân: nhĩm can thiệp là 186 bệnh nhân và nhĩm chứng là 189 bệnh nhân. Tỷ lệ điều trị thành cơng chung là 89,1%, trong đĩ, nhĩm chứng cĩ tỷ lệ điều trị thành cơng là 95,2% cao hơn ở nhĩm can thiệp là 82,8%. Sự khác biệt này cĩ ý nghĩa thống kê với p<0,001. Kết luận: Phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth PPI-MTB theo khuyến cáo của Hội Khoa học Tiêu hĩa Việt Nam vẫn cịn hiệu quả cao cho bệnh nhân đã từng thất bại điều trị < 3 lần. Phác đồ dựa theo tính đa hình gen của CYP2C19 và kháng sinh đồ cĩ thể áp dụng thay thế. Từ khố: Helicobacter pylori, kháng sinh đồ, tính đa hình gen CYP2C19, thất bại điều trị, phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth ABSTRACT APPLICATION OF ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING AND CYP2C19 POLYMORPHISM IN HELICOBACTER PYLORI ERADICATION IN PATIENTS AFTER TREATMENT FAILURE Bui Huu Hoang, Le Thi Xuan Thao, Luong Bac An, Do Thi Thanh Thuy * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 21 - No 3 - 2017: 120 - 129 Background: H. pylori infection is a common cause of peptic ulcer and gastric cancer as well. Therefore, eradication of H. pylori is a necessary treatment. However, eradication therapy failure is actually increasing, * Bộ mơn Nội- Khoa Y, **Bộ mơn Hố Sinh-Khoa Y, ***Trung tâm Y sinh học phân tử, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS Lê Thị Xuân Thảo ĐT: 0932105465 Email: xuanthao.le@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 121 caused by many factors. For this reason, the study evaluated the CYP2C19 polymorphism and the antimicrobial susceptibility testing in patients with peptic ulcer after H. pylori eradication failure for suggesting the optimal therapeutic regimens. Objectives: To evaluate the role of CYP2C19 polymorphism and antimicrobial susceptibility testing in H. pylori eradication treatment in patients with peptic ulcer after under 3 time-treatment failure. Methods: A randomized controlled trial: Experimental group (treatment with application of antimicrobial susceptibility testing and CYP2C19 polymorphism) and control group (treatment with Bismuth-based quadruple therapy PPI-MTB). Patients aged over 18 years with peptic ulcer due to H. pylori detected by rapid urease or breath tests after under 3 time-treatment failure, who underwent H. pylori eradication treatment at the University Medical Center from April 2015 to February 2017. Results: There were 412 patients enrolled in the study, 37 of whom did not return, the remaining (375 patients) divided into experimemtal group (186 patients) and control group (189 patients). The overall success rate was 89.1%, in which the control group had a successful treatment rate of 95.2%, higher than the experimental group of 82.8%. This difference was statistically significant with p <0.001. Conclusion: Bismuth-based quadruple regimen (PPI-MTB) recommended by Vietnam Association of Gastroenterology is still effective for patients after under 3 time-treatmnet failure. Therapeutic regimens based on CYP2C19 polymorphism and antimicrobial susceptibility testing is the alternative treatment. Key words: Helicobacter pylori, antimicrobial susceptibility testing, CYP2C19 polymorphism, treatment failure, Bismuth-based quadruple therapy ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm H. pylori được xem là một bệnh nhiễm trùng phổ biến trên thế giới(1). Ở Việt Nam, 80% dân số nhiễm H. pylori sau tuổi 20. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã cơng nhận và xếp H. pylori vào nhĩm tác nhân loại 1 gây ung thư dạ dày(7,13). Do vậy, tiệt trừ H. pylori là điều cần thiết trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT) do H. pylori. Tuy nhiên, tỉ lệ thất bại điều trị tiệt trừ H. pylori đang gia tăng, ước tính trên 30%, cĩ liên quan đến nhiều yếu tố như bệnh nhân (BN) khơng tuân thủ điều trị, sự đề kháng kháng sinh của H. pylori, khả năng ức chế toan khơng tốt, và nhiều yếu tố khác. Theo các khuyến cáo trước đây, phác đồ điều trị tiệt trừ H. pylori đầu tay bao gồm thuốc ức chế bơm proton (PPI), clarithromycin (CLA), và amoxicillin (AMO) hoặc metronidazole (MET)(19). Hiện nay, hiệu quả khi dùng phác đồ bộ ba thuốc đang giảm dần và thay đổi tùy từng địa phương và ở mỗi bệnh nhân. Hai nguyên nhân đáng chú ý là sự ảnh hưởng của tính đa hình gen CYP2C19 và sự đề kháng kháng sinh của H. pylori. Enzyme CYP2C19 được gen CYP2C19 mã hĩa, cĩ chức năng chuyển hĩa nhiều loại thuốc khác nhau ở gan; trong đĩ cĩ thuốc ức chế bơm proton. Dựa vào mức độ chuyển hĩa thuốc, kiểu hình enzyme CYP2C19 được phân thành 3 nhĩm: nhĩm chuyển hĩa thuốc chậm (PM), chuyển hĩa thuốc trung bình (IM) và chuyển hĩa thuốc nhanh (EM). Tỷ lệ kiểu gen CYP2C19 thay đổi tùy từng dân số. Do đĩ, nếu sử dụng cùng một liều thuốc cho tất cả bệnh nhân sẽ dẫn đến tỷ lệ thành cơng trong tiệt trừ H. pylori khơng đồng nhất do khả năng ức chế toan khác nhau ở mỗi người(4). Việc điều trị tiệt trừ H. pylori cĩ thể bị thất bại do tình hình đề kháng kháng sinh đang gia tăng đối với các kháng sinh đang được khuyến cáo sử dụng trong các phác đồ đầu tay theo kinh nghiệm. Tình trạng lạm dụng kháng sinh và ý thức tuân thủ kém của bệnh nhân là nguyên nhân chủ yếu. Vì vậy, đối với các trường hợp đã thất bại điều trị nhiều lần, cần phải thực hiện kháng sinh đồ để chọn lựa các kháng sinh cịn hiệu quả đối với H. pylori. Chính vì vậy, chúng tơi thực hiện đề tài này với mục tiêu chung là: “Nghiên cứu tác Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 122 động của tính đa hình gen CYP2C19 và sự đề kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã thất bại điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori”. Mục tiêu nghiên cứu So sánh hiệu quả của phác đồ ứng dụng tính đa hình gen CYP2C19 và kháng sinh đồ với phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth được khuyến cáo hiện nay để tiệt trừ H. pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã thất bại điều trị < 3 lần. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cĩ nhĩm chứng. Dân số mục tiêu là các bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng từ 18 tuổi trở lên, đã thất bại điều trị tiệt trừ H. pylori < 3 lần, đến khám và điều trị tại Phịng khám Tiêu hĩa, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. HCM. Hiện nay, chưa cĩ nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của việc ứng dụng tính đa hình gen CYP2C19 và kháng sinh đồ trong phác đồ tiệt trừ H.pylori, do đĩ, nghiên cứu giả định RR = 0,5 (tỷ lệ điều trị thành cơng khi áp dụng can thiệp sẽ tăng gấp đơi so với khơng can thiệp), giá trị P1 = 37%, P2 = 0,737(3), dự trù 10% mất mẫu, cho nên ước lượng số bệnh nhân tối thiểu cần cĩ ở mỗi nhĩm là 50 bệnh nhân. Phương pháp chọn mẫu: tồn bộ, bệnh nhân khi thỏa các tiêu chí lựa chọn và khơng cĩ tiêu chí loại ra sẽ được phân bổ ngẫu nhiên vào nhĩm can thiệp hoặc nhĩm chứng. Tiêu chí chọn vào gồm bệnh nhân VLDDTT từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đốn đang nhiễm H. pylori bằng test hơi thở C13 (PY test) hoặc test urease nhanh), đã từng bị thất bại tiệt trừ H. pylori dưới 3 lần, dựa trên bệnh án lưu trữ tại bệnh viện hoặc các đơn thuốc trước đĩ, và đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chí loại ra gồm: bệnh nhân được chẩn đốn bị ung thư dạ dày hoặc đang xuất huyết tiêu hĩa. Thu thập số liệu của hai nhĩm là như nhau: Nhĩm can thiệp Thực hiện kháng sinh đồ và xác định tính đa hình gen CYP2C19, thơng qua nội soi dạ dày Điều trị dựa trên kết quả về tính đa hình gen CYP2C19 và kháng sinh đồ với sự kết hợp ít nhất 2 loại kháng sinh cịn nhạy cảm với vi khuẩn. Bệnh nhân bị kháng với tất cả kháng sinh hiện đang được sử dụng trong phác đồ điều trị tiệt trừ H.pylori hoặc chỉ nhạy với một loại kháng sinh sẽ bị loại khỏi nghiên cứu. Bệnh nhân ở nhĩm chứng, sau thời gian điều trị nếu cĩ kết quả PY test dương tính sẽ được chuyển sang nhĩm can thiệp và tiếp tục theo dõi, đánh giá điều trị. Nhĩm chứng Bao gồm những bệnh nhân đã được chọn vào dân số nghiên cứu. Điều trị theo kinh nghiệm bằng phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth, dựa theo khuyến cáo đồng thuận của Hội Khoa học Tiêu hĩa Việt Nam – 2012(8) dành cho các trường hợp thất bại với phác đồ đầu tay. Loại bỏ ra nghiên cứu các bệnh nhân đã bị thất bại điều trị với phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth. Biến số kiểm sốt gồm các biến số về đặc tính dân số xã hội (tuổi, giới tính, nơi thường trú, thĩi quen hút thuốc lá, sử dụng rượu, bia, tiền căn gia đình nhiễm H. pylori) và đặc điểm lâm sàng (bệnh lý kèm theo, phác đồ điều trị, tác dụng phụ, tuân thủ điều trị). Trong quá trình thu thập dữ kiện, tất cả thơng tin đều được kiểm tra lại tính đầy đủ và hợp lý. Nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.0 và phân tích thống bằng phần mềm thống kê Stata 13. KẾT QUẢ Nghiên cứu chọn được 412 bệnh nhân thỏa tiêu chí chọn mẫu, được phân bổ ngẫu nhiên vào nhĩm can thiệp và nhĩm chứng. Cĩ 37 bệnh nhân rời khỏi nghiên cứu (do tai nạn, dị ứng, mang thai và lý do cá nhân), cịn lại 186 bệnh nhân ở nhĩm can thiệp và 189 bệnh nhân ở nhĩm chứng được theo dõi điều trị. Sự phân bố các đặc tính mẫu ở hai nhĩm là như nhau. Đa số là nữ, với tỷ lệ là 70,4% ở nhĩm can thiệp và 76,7% ở nhĩm chứng. Phần lớn bệnh nhân cĩ nơi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 123 thường trú ở các tỉnh, thành phố ngồi TP.HCM. Tỷ lệ bệnh nhân cĩ hút thuốc lá hoặc sử dụng rượu, bia ở 2 nhĩm là rất thấp. Tiền căn gia đình nhiễm H. pylori cĩ tỷ lệ thấp ở nhĩm can thiệp là 19,9% và nhĩm chứng là 26,4%. Ngồi bệnh về dạ dày, bệnh nhân cĩ bệnh lý kèm theo chiếm tỷ lệ 53,2% ở nhĩm can thiệp và 49,2% ở nhĩm chứng. Tỷ lệ bệnh nhân bị tác dụng phụ ở nhĩm can thiệp và nhĩm chứng lần lượt là 75,8% và 79,3%. Nhĩm chứng cĩ tỷ lệ tuân thủ điều trị cao hơn nhĩm can thiệp nhưng sự khác biệt này khơng cĩ ý nghĩa thống kê. (Bảng 1). Bảng 1: Đặc tính của mẫu nghiên cứu theo tần số và tỷ lệ phần trăm (%) (n=375). Đặc tính Can thiệp (n=186) n (%) Chứng (n=189) n (%) Tuổi (trung bình±độ lệch chuẩn 41,4±11,3 41,1±1,9 Giới tính (Nữ) 131 (70,4) 145 (76,7) Nơi thường trú (Ngồi TP.HCM) 134 (72) 147 (77,8) Hút thuốc lá (Cĩ) 20 (10,8) 26 (13,8) Sử dụng rượu, bia (Cĩ) 38 (20,4) 32 (16,9) Bệnh lý kèm theo (Cĩ) 99 (53,2) 93 (49,2) Tiền căn gia đình nhiễm H. pylori 37 (19,9) 50 (26,4) Tác dụng phụ (Cĩ) 141 (75,8) 150 (79,3) Tuân thủ điều trị 132 (71) 154 (81,5) Bảng 2: Hiệu quả tiệt trừ thành cơng theo phác đồ (n=335). Phác đồ Can thiệp (n=186) Chứng (n=189) Thành cơng (n=154) Thất bại (n=32) Thành cơng (n=180) Thất bại (n=9) PPI –AC 9 (56,3) 7 (43,7) PPI – AL 63 (81,8) 14 (18,2) PPI – AMB 3 (100) 0 (0) PPI – AT 62 (89,9) 7 (10,1) PPI – MC 2 (66,7) 1 (33,3) PPI – TLB 2 (66,7) 1 (33,3) PPI – MTB 13 (86,7) 2 (13,3) 180 (95,2) 9 (4,8) PPI: Proton-pump inhibitor, A: Amoxcillin, C: Clarithromycin, L: Levofloxacin, M: Metronidazol, B: Bismuth, T: Tetracycline Dựa theo kết quả kháng sinh đồ, ở nhĩm can thiệp, các nghiên cứu viên đã sử dụng 7 phác đồ như sau: PPI-AC, PPI-ACT, PPI-AL, Trong đĩ, phác đồ PPI-AL và PPI-AT chiếm tỷ lệ cao nhất. Phác đồ PPI-MTB được sử dụng với 34 BN (13%) trong nhĩm can thiệp. Phác đồ PPI-MTB là phác đồ được sử dụng chủ yếu ở nhĩm chứng (100% BN) vì khơng cĩ trường hợp nào ở nhĩm này đã sử dụng phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth trước đĩ. Bảng 2 cho thấy phác đồ PPI-MTB đạt tỷ lệ thành cơng rất cao ở nhĩm chứng (95,2%) và ở nhĩm can thiệp (86,7%). Phác đồ kém đáp ứng nhất là PPI-AC (56,3%), và đáp ứng tốt nhất là PPI-AT (89,9%). Điều này cũng phù hợp với tỷ lệ đề kháng Clarithromycin và Metronidazol khá phổ biến tại Việt Nam hiện nay. Bảng 3: Hiệu quả tiệt trừ dựa vào kiểu hình CYP2C19 ở nhĩm can thiệp (n=186). Kiểu gen Kiểu chuyển hố Nhĩm can thiệp p Thành cơng (n=154) Thất bại (n=32) CYP2C19*1/*1 EM 83 (84,7) 15 (15,3) 0,69* CYP2C19*1/*2 IM 63 (80,8) 15 (20) CYP2C19*1/*3 CYP2C19*2/*2 PM 9 (81,8) 2 (15,4) CYP2C19*2/*3 Qua phân tích kiểu hình của gen CYP2C19 với hiệu quả điều trị ở nhĩm can thiệp đã cho thấy nhĩm kiểu hình IM và PM cĩ tỷ lệ thành cơng như nhau, tương ứng tỷ lệ lần lượt là là 80,8% và 81,8%. Kiểu hình EM cĩ tỷ lệ thành cơng chiếm cao nhất với 84,7% vì các BN thuộc nhĩm này đã được điều chỉnh liều lượng thuốc ức chế bơm proton thành liều gấp đơi là Esomeprazol 40mg thay vì là 20mg như ở nhĩm kiểu gen PM. Chính nhờ sự phân tích tính đa hình gen CYP2C19 đã gĩp phần mang lại hiệu quả điều trị cao cho bệnh nhân, cĩ 176 BN tương ứng tỷ lệ 94,6% BN trong thử nghiệm lâm sàng của chúng tơi cĩ phân bố kiểu hình là chuyển hĩa thuốc nhanh (EM) và chuyển hĩa thuốc trung bình (IM) đã được điều trị thành cơng, nếu những BN này khơng được tăng liều PPI thì cĩ lẽ tỷ lệ tiệt trừ thành cơng sẽ khơng đạt được trên 80%. Dựa vào kết quả PY test, bảng 4 cho thấy: nhĩm can thiệp cĩ tỷ lệ tiệt trừ H. pylori thành cơng là 82,8%, cịn ở nhĩm chứng là 95,2%. Sự khác biệt này cĩ ý nghĩa thống kê với p<0,001. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 124 Bảng 4: Hiệu quả tiệt trừ giữa nhĩm can thiệp (n=186) và nhĩm chứng (n=189). Nhĩm Thành cơng n (%) Thất bại n (%) p Can thiệp (n=222) 154 (82,8) 32 (17,2) <0,001 Chứng (n=230) 180 (95,2) 9 (4,8) BÀN LUẬN Đặc tính mẫu Mẫu nghiên cứu được thu thập tại bệnh viện, quá trình thu thập mẫu và số liệu được kiểm sốt chặt chẽ, tư vấn điều trị rõ ràng, do đĩ sự phân bố đặc tính mẫu phù hợp với các nghiên cứu cĩ thời điểm và đối tượng tương tự như nghiên cứu của Đào Hữu Ngơi(2) hay Đinh Cao Minh(3). Dân số nghiên cứu cĩ tỷ lệ nữ/nam là 2,8. Nhĩm can thiệp cĩ tỷ lệ nữ là 70%, thấp hơn tỷ lệ nữ ở nhĩm chứng là 77,6%. Tuy nhiên, khơng cĩ sự khác biệt về tỷ lệ nữ/ nam giữa 2 nhĩm can thiệp và nhĩm chứng. Sở dĩ tỷ lệ nữ chiếm ưu thế hơn nam cĩ thể là do tâm lý phụ nữ hay lo lắng và quan tâm nhiều đến bệnh tật, nhất là lo sợ nhiễm H. pylori cĩ thể gây ung thư dạ dày nên họ chủ động đi khám bệnh nhiều hơn. Cho đến nay, chưa cĩ nghiên cứu nào chứng minh về mối liên quan giữa giới tính và hiệu quả tiệt trừ H. pylori. Một số nghiên cứu trong và ngồi nước trên đối tượng kháng thuốc khi điều trị H. pylori cũng cho thấy nữ chiếm tỷ lệ cao hơn nam(2,3,14,17), đặc biệt là kháng thuốc cao ở phác đồ chứa Metronidazol (MET) hay Clarithromycin (CLA). Lý giải cho điều này cĩ thể là do ở những nước đang phát triển, một số loại kháng sinh như MET hay CLA thường được sử dụng trong điều trị nhiễm ký sinh trùng, các bệnh phụ khoa hoặc tự ý sử dụng kháng sinh khơng đúng cách trong các nhiễm trùng tai-mũi- họng cĩ thể là nguyên nhân khiến nữ giới bị kháng thuốc nhiều hơn nam giới(14). Nghiên cứu của chúng tơi được tiến hành tại bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM, nơi mà phần lớn các đối tượng đến khám từ các tỉnh, thành phố khác trong cả nước, khơng chỉ ở khu vực miền Nam mà cả miền Bắc, miền Trung. Điều này cho thấy mẫu nghiên cứu của chúng tơi cĩ sự phân bố dàn trải trên nhiều khu vực ở Việt Nam. Tương tự, nghiên cứu của Đinh Cao Minh(3) cũng cĩ tỷ lệ bệnh nhân ở tỉnh, thành phố khác là 81,4% cao hơn nhiều so với ở TP.HCM là 18,6%. Lý giải cho sự chênh lệch này cĩ thể là do bệnh nhân từ các nơi khác, sau khi thất bại điều trị ở địa phương mình, với nhiều phác đồ khác nhau, thường tìm đến TP.HCM và cĩ khuynh hướng chọn bệnh viện lớn, uy tín trong điều trị, trong khi đĩ, các bệnh nhân tại TP.HCM cĩ thể chọn lựa nhiều bệnh viện khác hoặc các phịng khám chuyên khoa ngồi giờ. Mặc dù nơi cư ngụ khơng liên quan đến hiệu quả điều trị nhưng vẫn phản ánh phần nào thực trạng kháng thuốc nĩi riêng cũng như thất bại điều trị tiệt trừ H.pylori nĩi chung đang diễn ra trên khắp cả nước. Cĩ 451/ 497 BN trong nghiên cứu khơng hút thuốc lá. Sự phân bố về tỷ lệ BN khơng hút thuốc lá giữa 2 nhĩm khơng cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê. Sở dĩ tỷ lệ khơng hút thuốc lá chiếm đa số cĩ thể cĩ liên quan đến tỷ lệ BN nghiên cứu ở cả hai nhĩm đa số là phụ nữ. Tỷ lệ cĩ hút thuốc của nghiên cứu là 9,3% cho cả hai nhĩm, thấp hơn so với nghiên cứu của Đinh Cao Minh(3) với tỷ lệ là 13% và thấp hơn rất nhiều so với nghiên cứu của Đào Hữu Ngơi (50%). Hiện nay, vấn đề hút thuốc lá vẫn cịn đang tranh cãi về mối liên quan với thất bại điều trị. Tuy nhiên, trong một phân tích gộp của Suzuki T và cộng sự từ 22 nghiên cứu đã cho thấy cĩ sự khác biệt về tỷ lệ điều trị thành cơng ở người cĩ hút thuốc lá và khơng hút thuốc lá(21). Do vậy, theo khuyến cáo chung của các chuyên gia, việc ngưng hút thuốc lá trong thời gian điều trị cĩ thể gĩp phần cải thiện tỷ lệ thành cơng điều trị tiệt trừ H. pylori. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 125 Bên cạnh đĩ, hút thuốc lá cũng được xem là một trong những nguyên nhân dẫn đến VLDDTT. Chính vì vậy, ở những bệnh nhân VLDDTT dù cĩ hay khơng cĩ nhiễm H. pylori thì hạn chế hoặc ngưng hút thuốc lá cũng được xem là một chỉ định cần thiết trong điều trị. Trong nghiên cứu của chúng tơi, hút thuốc lá được kiểm sốt như một chỉ định cần thiết khi điều trị cho BN ở cả 2 nhĩm. Phần lớn BN trong nghiên cứu khơng cĩ thĩi quen uống rượu, bia (419 BN với tỷ lệ 84,3%). Phân bố về tỷ lệ khơng uống rượu, bia giữa 2 nhĩm khơng cĩ sự khác biệt, mặc dù tỷ lệ này trong nhĩm can thiệp thấp hơn so với nhĩm chứng với tỷ lệ lần lượt là 81,4% và 87,2%. Tỷ lệ này cĩ thể cũng liên quan đến yếu tố giới tính vì đa số các BN trong nghiên cứu cĩ tỷ lệ nữ chiếm gần gấp 3 lần nam giới. Tỷ lệ cĩ uống rượu trong cả hai nhĩm là 15,7%, tương tự với nghiên cứu của Đinh Cao Minh(3) với tỷ lệ là 15% và thấp hơn nghiên cứu của Đào Hữu Ngơi(2) với tỷ lệ 21,4%. Trong nhiều nghiên cứu, sử dụng rượu, bia được xem là yếu tố nguy cơ của nhiễm H. pylori và làm gia tăng tình trạng VLDDTT. Tuy vậy, khi tiệt trừ H. pylori thì tình trạng sử dụng rượu, bia rất hiếm được quan tâm. Nghiên cứu của Namiot Z và cộng sự (2000) cho thấy cĩ mối liên quan khi sử dụng thức uống chứa cồn với tỷ lệ tiệt trừ thành cơng(16). Như vậy, trong nghiên cứu của chúng tơi, với đa số BN khơng uống rượu, thì hiệu quả điều trị mong đợi sẽ khơng bị ảnh hưởng bởi tác động của việc sử dụng rượu, bia của BN. Khơng cĩ chứng cứ về ảnh hưởng của các bệnh lý nội khoa đến hiệu quả điều trị tiệt trừ H. pylori. Tuy nhiên, y văn cho thấy NSAIDs - một nhĩm thuốc thường được sử dụng để điều trị giảm đau như aspirin, ibuprofen, naproxen, cĩ thể gây loét bằng cách ngăn chặn các khả năng bảo vệ tự nhiên của dạ dày khỏi tác động của axit dịch vị, đồng thời cĩ ảnh hưởng đến quá trình đơng máu. Nếu sử dụng NSAIDs trong một thời gian dài và/ hoặc liều cao, bệnh nhân cĩ nguy cơ bị VLDDTT. Việc sử dụng NSAIDs rất phổ biến trong cộng đồng do tính sẵn cĩ, dễ mua và khơng cần toa thuốc. Bệnh nhân đang điều trị tiệt trừ H. pylori, nếu dùng NSAIDs sẽ gây tổn thương niêm mạc dạ dày. Vì vậy, để việc can thiệp đạt được kết quả cao nhất, các bác sĩ luơn khuyến cáo bệnh nhân ngưng sử dụng các NSAIDs và yêu cầu BN cung cấp tất cả thơng tin về các loại thuốc đã và đang sử dụng. Trong nghiên cứu, đa số BN cĩ người thân sống chung khơng nhiễm H. pylori. Y văn cho thấy H. pylori cĩ khả năng lây lan qua các tiếp xúc thơng thường như đường phân – miệng, miệng – miệng, dạ dày – miệng(22). Chính vì vậy, tiền căn gia đình nhiễm H. pylori là một yếu tố rất đáng quan tâm. Nếu trong những người thân sống cùng BN, cĩ người hiện đang nhiễm H. pylori thì BN cĩ khả năng bị tái nhiễm dù đã điều trị thành cơng. Do vậy, tiền căn gia đình nhiễm H. pylori được khảo sát khơng chỉ nhằm đưa ra lời khuyên về điều trị cho người thân của BN tham gia nghiên cứu, mà cịn giúp nghiên cứu kiểm sốt việc tái nhiễm cĩ thể cĩ ở BN khi đã hồn thành đợt điều trị. Tác dụng phụ của thuốc là yếu tố khơng thể tránh khỏi trong điều trị. Nhiều nghiên cứu ghi nhận tác dụng phụ trong một số loại thuốc cĩ trong phác đồ tiệt trừ H. pylori là yếu tố cản trở việc tuân thủ điều trị của BN(17,10,23). Kết quả nghiên cứu của chúng tơi cho thấy, khơng cĩ sự khác biệt về tác dụng phụ khi điều trị ở 2 nhĩm. Tác dụng phụ thường gặp nhất qua phỏng vấn BN là: chán ăn, buồn nơn, xĩt ruột, mệt mỏi, phân sẫm màu, đắng miệng, và ợ hơi. Cĩ 5 trường hợp BN phải ngưng thuốc do tác dụng phụ. Chúng tơi khảo sát tác dụng phụ khi BN sử dụng thuốc trong phác đồ nghiên cứu, khơng chỉ là những chỉ định thường quy tại bệnh viện mà cịn giúp bác sĩ đưa ra lời khuyên nhằm khuyến khích BN tuân thủ điều trị để đạt được hiệu quả thành cơng tốt nhất. Tuân thủ điều trị (TTĐT) được đánh giá là yếu tố rất quan trọng trong điều trị tiệt trừ H.pylori. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa TTĐT với hiệu quả điều Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 126 trị, điển hình như nghiên cứu của Wermeille J (2002), và Graham (năm 1992), cho thấy sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê khi BN càng tuân thủ tốt thì càng tăng hiệu quả điều trị(6,23). Chính vì vậy, TTĐT được chúng tơi kiểm sốt như một chỉ định bắt buộc khi điều trị cho tất cả BN. Nhờ các BN tham gia nghiên cứu được tư vấn, thơng báo trước các tác dụng phụ và các bác sĩ đã động viên và tư vấn kịp thời cho BN qua điện thoại khi cĩ sự cố về tác dụng phụ giúp cho BN an tâm, tự tin và tuân thủ tốt hơn. Hiệu quả tiệt trừ So với các nghiên cứu đã được cơng bố như nghiên cứu bệnh-chứng của Yahav J tại Israel (2006) trên BN thất bại điều trị ít nhất 1 lần đã cho thấy việc điều trị theo kháng sinh đồ mang lại hiệu quả cao hơn là chỉ sử dụng phác đồ khuyến cáo, với OR = 3,5 (khoảng tin cậy 95%: 1,3-9,4)(25). Tương tự, thử nghiệm lâm sàng của Lamouliatte H tại Pháp cũng cho kết quả điều trị theo kháng sinh đồ đạt tỷ lệ thành cơng là 75%, vượt trội hơn khi điều trị theo kinh nghiệm là 47,4 - 67,2%(13). Trong khi đĩ, nghiên cứu của chúng tơi lại ghi nhận tỷ lệ tiệt trừ thành cơng H. pylori ở các phác đồ dựa theo kết quả kháng sinh đồ khơng cao hơn so với phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth. Mặc dù vậy, tỷ lệ thành cơng chung vẫn lớn hơn 80%, nghĩa là đạt yêu cầu cho một phác đồ để chọn lựa điều trị. Hơn nữa, đứng trước tình huống BN đã bị thất bại nhiều lần thì việc khảo sát tính nhạy cảm kháng sinh dựa theo kháng sinh đồ là một chỉ định hồn tồn hợp lý và đúng đắn. Hơn nữa, các nghiên cứu được thực hiện ở Pháp và ở các nước Châu Âu thường khơng so sánh với phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth vì thuốc này khơng được lưu hành ở Châu Âu từ rất lâu. Một nghiên cứu khác của Miwa H tại Nhật (2003)(15) cho thấy việc ứng dụng kháng sinh đồ khơng cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị so với các phương pháp đang sử dụng. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng này được thực hiện vào thời điểm tỷ lệ kháng Clarithromycin tại Nhật khơng quá 10%, do đĩ, dựa trên kết quả kháng sinh đồ, gần 94% BN nhĩm can thiệp đã ngẫu nhiên được điều trị cùng phác đồ khơng cĩ CLA tương tự như nhĩm chứng (điều trị theo kinh nghiệm). Vì vậy, mặc dù đối tượng nghiên cứu là BN thất bại điều trị, cĩ nguy cơ kháng thuốc cao, thế nhưng sự tương đồng ngẫu nhiên về phác đồ điều trị giữa 2 nhĩm đã khiến kết quả chưa được đánh giá chính xác, đặc biệt ở những quốc gia cĩ tỷ lệ kháng Clarithromycin cao như Việt nam(2, 3). Nghiên cứu của chúng tơi ứng dụng cả kháng sinh đồ và kết quả kiểu hình của gen CYP2C19 với kỳ vọng sẽ đạt được hiệu quả điều trị cao nhất trên BN nhiễm H. pylori đã từng thất bại điều trị. So với các nghiên cứu đã được cơng bố trước đây thì thử nghiệm lâm sàng của chúng tơi cĩ cỡ mẫu lớn nhất với quy trình theo dõi điều trị nghiêm ngặt; tất cả BN trong nghiên cứu đều được hướng dẫn tuân thủ điều trị, khuyến khích sự hợp tác nhằm đạt được hiệu quả cao nhất. Chính vì vậy, nhĩm can thiệp cĩ 83,3% BN đã được chữa khỏi với kết quả PY test âm tính (sau 4 tuần ngưng thuốc). Cĩ thể xem đây là một kết quả khả quan cho liệu trình điều trị ở đối tượng BN đã thất bại điều trị nhiều lần. Ở nhĩm chứng, quá trình điều trị đơn giản hơn với phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth (PPI – MTB) đã cho hiệu quả tiệt trừ thành cơng rất cao là 95,2%. Về mặt số liệu, đây là một phác đồ cĩ thể nĩi gần như “hồn hảo” khi áp dụng cho BN đã thất bại điều trị. Tuy nhiên, phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth phải sử dụng nhiều thuốc, cĩ nhiều tác dụng phụ nhất là các rối loạn tiêu hĩa như đau bụng, buồn nơn, nơn làm cho sự tuân thủ của BN bị hạn chế nếu khơng được tư vấn, giải thích cặn kẽ của thầy thuốc trước khi chỉ định. Thế nên, các tổ chức, đồng thuận quốc tế vẫn khơng khuyến cáo mạnh mẽ việc áp dụng rộng rãi phác đồ này, bởi lẽ, để đạt được hiệu quả điều trị địi hỏi BN phải hồn tồn tuân thủ điều trị. Thực tế, tuân thủ điều trị kém là một trở ngại của phác đồ này. Tác dụng phụ, thời gian điều trị kéo dài, liều dùng phức tạp đã gây trở ngại cho việc tuân thủ điều trị ở BN. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh, phác đồ PPI – MTB sẽ khơng hiệu quả nếu BN khơng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 127 tuân thủ điều trị. Bên cạnh đĩ, kết quả nghiên cứu ở Trung Quốc, Hàn Quốc đã cho thấy phác đồ PPI – MTB khơng nên được sử dụng ở những quốc gia cĩ tỷ lệ kháng MET, TET cao như Thổ Nhĩ Kỳ, Iran và khĩ kiểm sốt tuân thủ điều trị của bệnh nhân(5,24). Phác đồ PPI – MTB thật sự khơng phải là một phác đồ mới mà đã được nghiên cứu và áp dụng từ những năm 1990 với hiệu quả tiệt trừ thành cơng rất cao từ 92% - 94% (thời gian điều trị 14 ngày) nhằm kiểm sốt tình trạng kháng MET đang gia tăng ở nhiều nước trên thế giới ở thời điểm này(5). Thử nghiệm lâm sàng của chúng tơi đạt được hiệu quả tiệt trừ cao khi áp dụng phác đồ PPI – MTB ở nhĩm chứng cĩ thể là do các nguyên nhân: bệnh nhân được nhiều lợi ích từ việc cấp thuốc miễn phí, tư vấn rõ ràng quá trình điều trị, những tác dụng phụ cĩ thể cĩ và các vấn đề liên quan tuân thủ điều trị. Như khuyến cáo của Hội Khoa học Tiêu hĩa Việt Nam và y văn thì phác đồ PPI – MTB nên được sử dụng trong bối cảnh tình trạng kháng thuốc đang diễn ra khá phức tạp(8). Đồng thuận Maastricht V (2017)(12) cũng khuyến cáo nên sử dụng phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth khi tỷ lệ kháng CLA, MET cao hơn 15%. Do vậy, việc lựa chọn phác đồ PPI – MTB ở nhĩm chứng được xem là phù hợp cho cơ địa và tình trạng kháng thuốc của người dân Việt Nam. Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy muối Bismuth cĩ tác dụng hỗ trợ điều trị tốt khi kết hợp với MET và TET. MET và TET đã được y văn chứng minh là hai dịng kháng sinh tương đối ít chịu ảnh hưởng của mơi trường axít dạ dày. Tại Việt Nam, TET ít được sử dụng hơn so với các loại kháng sinh khác. Chính vì vậy, nghiên cứu của chúng tơi cũng ghi nhận đa số BN cịn nhạy với TET và rõ ràng, phác đồ PPI – MTB đã thật sự đạt được hiệu quả điều trị rất tốt. Kết quả nghiên cứu của chúng tơi đã giúp khẳng định phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth (PPI-MTB) vẫn cịn là một phác đồ hiệu quả cho những trường hợp thất bại điều trị lần đầu hoặc cĩ thể áp dụng như phác đồ đầu tay ở các nước cĩ tỷ lệ đề kháng kháng sinh cao như Việt Nam, đặc biệt đối với kháng Clarithromycin. Nếu vì một lý do nào đĩ khơng sử dụng được phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth thì việc thực hiện kháng sinh đồ và khảo sát tính đa hình gen CYP2C19 sẽ là biện pháp điều trị thay thế hữu hiệu cho các trường hợp bị thất bại điều trị nhiều lần. Xét về sự tương tác của các yếu tố khác như tác dụng phụ và tuân thủ điều trị: mặc dù bệnh nhân ở nhĩm chứng cĩ tỷ lệ bị tác dụng phụ cao hơn nhĩm can thiệp nhưng khác biệt này khơng đáng kể. Tương tự, tỷ lệ tuân thủ điều trị của 2 nhĩm cũng khơng cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê. Do vậy, phác đồ PPI – MTB đạt được hiệu quả tiệt trừ cao là một thành cơng trong nghiên cứu của chúng tơi nhưng địi hỏi một quá trình theo dõi điều trị, tư vấn điều trị nghiêm ngặt - là điều mà khơng hề đơn giản với một thử nghiệm lâm sàng cĩ nhĩm chứng, mà hơn nữa là ứng dụng rộng rãi trong cộng đồng. Bên cạnh đĩ, vai trị của kháng sinh đồ vẫn luơn được xem xét như là một giải pháp hỗ trợ cần thiết trong điều trị khi tình trạng kháng thuốc đang diễn ra phức tạp trên phạm vi tồn cầu(11). Tuy nhiên, việc thực hiện kháng sinh đồ khơng đơn giản, địi hỏi nguồn lực y tế tốt, tình trạng kinh tế và sự đồng ý lấy mẫu từ nội soi của bệnh nhân. Mặt khác, mơi trường nuối cấy ở phịng thí nghiệm (in vitro) luơn thuần nhất và khơng chịu tác động nhiều của các yếu tố ngoại lai, cho nên kháng sinh đồ vẫn chưa được áp dụng rộng rãi. Vì vậy, theo các hướng dẫn điều trị quốc tế, đồng thuận Maastrict IV (2012), V (2016), thì kháng sinh đồ vẫn được khuyến cáo là cần thiết và hữu hiệu nhằm gia tăng hiệu quả điều trị ở những vùng, quốc gia cĩ tỷ lệ kháng thuốc cao(11, 12). Ở nhĩm can thiệp, ngoại trừ các yếu tố cĩ khả năng ảnh hưởng kết quả điều trị đã được chúng tơi kiểm sốt thì phần lớn BN thất bại điều trị khi được sử dụng với phác đồ PPI-AL. Tại Châu Âu, phác đồ 3 thuốc PPI-AL được khuyến cáo sử dụng vì mang lại hiệu quả tiệt trừ cao, hạn chế tác động của kháng CLA và MET(20). Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc sử dụng kháng sinh là phổ biến và khĩ kiểm sốt, trong Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 128 nhiều trường hợp, LEV là kháng sinh thường được ưu tiên sử dụng đầu tay, đặc biệt trong điều trị tiệt trừ H. pylori, do vậy, ở những bệnh nhân đã từng thất bại điều trị, khả năng đáp ứng với LEV là thấp. Trong khi đĩ, phác đồ PPI-AT lại đạt hiệu quả tiệt trừ cao hơn. Từ những cơ sở trên đã cho thấy: dù là ứng dụng kháng sinh đồ kết hợp xác định kiểu hình gen CYP2C19 ở nhĩm can thiệp, hay sử dụng phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth (PPI-MTB) từ khuyến cáo của Hội Khoa học Tiêu hĩa Việt Nam ở nhĩm chứng thì bác sĩ điều trị nên cân nhắc lựa chọn phác đồ phù hợp cơ địa và sự đáp ứng của bệnh nhân, xem xét sự thất bại của phác đồ đã sử dụng trước đĩ, tư vấn điều trị và các vấn đề liên quan tuân thủ điều trị nhằm đạt được hiệu quả tiệt trừ cao nhất ở những bệnh nhân đã từng thất bại điều trị, hạn chế những rủi ro liên quan kháng thuốc và gánh nặng y tế cho người bệnh. Những điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu Đây là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên ứng dụng kháng sinh đồ và kiểu hình gen CYP2C19 trong chọn lựa phác đồ điều trị tiệt trừ H. pylori ở bệnh nhân đã thất bại < 3 lần. Cỡ mẫu là lớn nhất so với các nghiên cứu trong nước được thực hiện trước đây. Bên cạnh đĩ, việc kiểm sốt tuân thủ điều trị và theo dõi quá trình điều trị của BN nhiễm H. pylori là khơng hề đơn giản. Với số lượng bệnh nhân là 412, mỗi bệnh nhân được theo dõi 6 tuần ở nhĩm chứng và 10 tuần ở nhĩm can thiệp, nghiên cứu của chúng tơi cĩ tỷ lệ mất mất mẫu dưới 10% (do các yếu tố khách quan) và hơn 92% bệnh nhân đã hồn tất điều trị. Hiệu quả điều trị được đánh giá bằng phương pháp PY test – tiêu chuẩn vàng để theo dõi điều trị H. pylori với độ nhạy, độ chuyên biệt hơn 95%, do vậy, tỷ lệ thành cơng của các phác đồ trong nghiên cứu là chính xác. Sai lệch thơng tin được kiểm sốt nhờ những đánh giá và thu thập số liệu độc lập từ các thành viên tham gia nghiên cứu. Kiểm sốt tuân thủ điều trị cũng là điểm mạnh của nghiên cứu. Bên cạnh việc cấp thuốc miễn phí, bệnh nhân cịn được tư vấn rõ ràng về quá trình điều trị, thời gian điều trị cũng như tác dụng phụ (cĩ thể cĩ) của thuốc, nhắc nhở tái khám đúng hẹn. Tất cả bệnh nhân đều được khuyến khích tuân thủ điều trị để đạt được hiệu quả tốt. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng cĩ một số hạn chế như khi thực hiện tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM là nơi qui tụ nhiều BN từ các tỉnh thành khắp nơi, từ miền Trung trở vào Nam nhưng lại ít số BN tại TP.HCM. Cỡ mẫu lớn nên gặp nhiều khĩ khăn và hạn chế về thời gian, kinh phí và nhân lực nghiên cứu. KẾT LUẬN Mặc dù đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân đã từng thất bại điều trị, thế nhưng kết quả nghiên cứu đã cho thấy việc ứng dụng hợp lý kháng sinh đồ, kiểu hình của gen CYP2C19 và áp dụng theo khuyến cáo của Hội khoa học Tiêu hĩa Việt Nam (2012) cho từng đối tượng bệnh nhân đã đem lại hiệu quả tiệt trừ thành cơng rất cao > 80%. Nghiên cứu gĩp phần khẳng định giá trị của phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth (PPI-MTB) vẫn cịn hiệu quả cao trong tình hình đề kháng kháng sinh như hiện nay nhưng phải đảm bảo sự tuân thủ tốt từ BN và sự tư vấn cặn kẽ từ thầy thuốc. Phác đồ dựa trên kháng sinh đồ và tính đa hình gen CYP2C19 là biện pháp điều trị thay thế hữu hiệu cho các đối tượng bị thất bại điều trị nhiều lần. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Burhan Ư, Hikmet A, et al. (2010). “Influence of CYP2C19 functional polymorphism on Helicobacter pylori eradication”. Turk J Gastroenterol; 21 (1): 23-28. 2. Đào Hữu Ngơi (2009). “Hiệu quả của phác đồ Omeprazole+Amoxcillin +Levofloxacin so với Omeprazole+Amoxcillin+Clarithromicin trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày-tá tràng”. Luận văn Thạc sĩ Y học. Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. 3. Đinh Cao Minh (2013). “Đánh giá đề kháng kháng sinh của Helicobacter pylori trên bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã điều trị tiệt trừ thất bại”. Luận án Chuyên khoa cấp II. Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. 4. Fujun Zhao et al. (2008), "Effect of CYP2C19 Genetic Polymorphisms on the Efficacy of Proton Pump Inhibitor-Based Triple Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Meta-Analysis", Helicobacter. 13(6), tr. 532-541. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 129 5. Graham DY, Lee SY (2015). “How to Effectively Use Bismuth Quadruple Therapy: The Good, the Bad, and the Ugly”. Gastroenterol Clin North Am; 44 (3): 537–563. 6. Graham DY, Lew GM, et al. (1992). “Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy”. Gastroenterology, 102: 493–496. 7. Herrero R, Parsonnet J, Greenberg ER (2014). “Prevention of Gastric Cancer”. JAMA, 312(12): 1197-1198. 8. Hội Khoa học Tiêu hĩa Việt Nam (2012). “Đồng thuận về chẩn đốn và điều trị nhiễm Helicobacter pylori ở Việt Nam”. Tạp chí Khoa học Tiêu hĩa Việt Nam, tập VII, số 29, tr 1929 – 1938. 9. Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. (2006). “Pathogenesis of Helicobacter pylori infection”. Clin Microbiol Rev; 19: 449–490. 10. Lee M., Kemp J.A., et al (1999). “A randomized controlled trial of an enhanced patient compliance program for Helicobacter pylori therapy”. Arch Intern Med, 159: p2312– 2316. 11. Malfertheiner P, Megraud F, et al. (2012). “Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report”. Gut; 6: 646–664. 12. Malfertheiner P, Megraud F, et al. (2017). “Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht V/ Florence Consensus Report”. Gut; 66: 6–30. 13. Mbulaiteye SM, Hisada M, El-Omar EM. (2009). “Helicobacter Pylori associated global gastric cancer burden”. Front Biosci (Landmark Ed); 14: 1490–1504. 14. Megraud F, Coenen S, et al. (2013). “Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption”. Gut; 62(1): 34-42. 15. Miwa H, Nagahara A, et al (2003). “Is antimicrobial susceptibility testing necessary before second-linetreatmentfor Helicobacter pylori infection”. Aliment Pharmacol Ther, 15: 1545– 1551. 16. Namiot DB, Leszczyńska K, et al. (2008). “Smoking and drinking habits are important predictors of Helicobacter pylori eradication”. Adv Med Sci; 53(2): 310-5. 17. Nguyễn Đặng Thuận An (2009). “Hiệu quả của phác đồ nối tiếp trong tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng”. TP. Hồ Chí Minh : Đại học Y dược. 18. O'Connor J, Taneike I., O'Morain C. (2009), “Improving Compliance with Helicobacter pylori Eradication Therapy: When and How”, Therap Adv Gastroenterol, 2(5): p273–279. 19. Padol S, Yuan Y, et al. (2006). “The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis”. Am J Gastroenterol, 101(7): 1467-75. 20. Selgrad M., Bornschein J., Malfertheiner P. (2011). “Guidelines for Treatment of Helicobacter pylori in the East and West”, Expert Rev Anti Infect Ther, 9(8): pp581-588. 21. Suzuki T, Matsuo K, et al. (2006). “Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication”. Am. J. Med. 119, 217–224. 22. Testerman TL, Morris J (2014). “Beyond the stomach: An updated view of Helicobacter pylori pathogenesis, diagnosis, and treatment”. World J Gastroenterol, 20 (36): 12781-12808. 23. Wermeille J, Cunningham M, et al. (2002). “Failure of Helicobacter pylori eradication: is poor compliance the main cause”. Gastroenterol Clin Biol; 26(3): 216-9 24. Wu JY, Liou JM, Graham DY (2014). “Evidence-based recommendations for successful Helicobacter pylori treatment”. Expert Rev Gastroenterol Hepatol; 8: 21–28. 25. Yahav J, Samra Z, et al. (2006). “Susceptibility-guided vs. empiric retreatment of Helicobacter pylori infection after treatment failure”. Dig Dis Sci, 51(12): 2316-21. Ngày nhận bài báo: 29/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 28/11/2016 Ngày bài báo được đăng: 15/05/2017