U mô đệm đường tiêu hóa – chẩn đoán và điều trị cập nhật năm 2015

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 U MƠ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HĨA – CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU TRỊ CẬP NHẬT NĂM 2015 Hứa Thị Ngọc Hà*, Ngơ Quốc Đạt*, Nguyễn Thúy Oanh**, Lê Quang Nhân***, Lê Quang Nghĩa**** ĐỊNH NGHĨA GIST Năm 1983 các tác giả Mazur và Clark, rồi năm 1984 Schaldenbrand và Appleman lần đầu U mơ đệm đường tiêu hĩa (Gastrointestinal tiên đặt tên là “stromal tumor”. Tuy nhiên quan Stromal Tumors hay GIST) là loại ung thư ít gặp điểm này cũng bị lu mờ. ở đường tiêu hĩa. GIST khởi từ tế bào Cajal trong tùng thần kinh Auerbach (điều khiển nhu Năm 1989, u được gọi là u cĩ gốc thần kinh động ruột) do Santiago Ramon y Cajal đề nghị Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor năm 1983(33). (GANT) hay “plexosarcoma”. Lúc này trong y văn cĩ rất nhiều lẫn lộn về GIST. LỊCH SỬ VỀ GIST Năm 1994, người ta thấy GANT dương tính U mơ đệm đường tiêu hĩa lúc đầu theo quan với dấu ấn CD34. Đây là dấu ấn đầu tiên cho điểm của Stout và cộng sự nêu ra năm 1940 được GIST trong giữa thập niên 1990. Từ đĩ các nhà gọi là u tế bào cơ trơn như leiomyoma, khoa học cho rằng GIST khởi từ tế bào Cajal tức leiomyoblastoma hay leiomyosarcoma. Quan tế bào thần kinh nội tại trong thành ống tiêu hĩa điểm này được chấp nhận rộng rãi nhưng đến (trong tùng thần kinh Auerbach điều khiển nhu thập niên 1970, nhờ cĩ kính hiển vi điện tử các động ruột) (hình 1) cĩ cả 2 cấu trúc vừa cơ trơn nhà khoa học thấy điều này khơng đúng nữa. vừa thần kinh. Cùng thời gian này các nhà khoa Năm 1980, nhờ hĩa mơ miễn dịch người ta học thấy tế bào Cajal được điều khiển bởi tế bào thấy u khơng cĩ nguồn gốc từ tế bào cơ trơn mà gốc (Stem cell) qua trung gian thụ thể KIT là từ tế bào mơ đệm kẽ Cajal trong thành ống kinases. Tuy nhiên vẫn cịn mơ hồ về quan điểm. tiêu hĩa(41). Hình 1. Tế bào Cajal. Hình 1. Tùng thần kinh Auerbach (cĩ thần kinh trực và đối giai cảm nằm giữa lớp cơ) và Meisner (chỉ cĩ đối giao cảm dưới niêm cĩ vai trị bài tiết). (ICCIM: Mysenteric Interstitial Cells of Cajal)(33). Mãi đến năm 1998, Hirota và cộng sự mới Khám phá này mở màn cho liệu pháp nhắm khám phá ra hiện tượng đột biến của gen c-KIT trúng đích trong ung thư với thuốc STI-571 cũng như protein KIT trong GIST. (Imatinib mesylate) (Gleevec) (Glivec) (Novartis, *Bộ mơn Giải Phẫu Bệnh, Đại học Y Dược TP. HCM ** Chủ Tịch Liên Chi Hội Nơi Soi Miền Nam *** Khoa Nội Soi Đại Học Y Dược TPHCM **** Chủ Tịch Hội Phẫu thuật tiêu hĩa TPHCM Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Hứa Thị Ngọc Hà ĐT: 0908.152.705 Email: hthngocha@umc.edu.vn 22 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan Basle, Switzerland) trong việc điều trị GIST và các triệu chứng táo bĩn, rối loạn thĩi quen bệnh bạch cầu mạn dịng tủy. ruột(19,38,41). Cĩ thể cĩ triệu chứng cấp (tiêu máu Tháng 3 năm 2002, FDA của Mỹ cho phép hay nơn máu) hoặc mạn tính (thiếu máu). BN dùng Gleevec trên người. Năm 2003, Heinrich và GIST cĩ thể cĩ các triệu chứng sau: đau bụng cấp cộng sự rồi nhĩm của Hirota tìm ra thụ thể gen do vỡ u, tắc ruột, đau bụng giống như viêm ruột PDGFRA. Ngày 26 tháng 1 năm 2006, Sunitinib thừa(11), mệt, khĩ nuốt, chán ăn. là thế hệ 2 ra đời để dùng khi Imatinib thất bại. HÌNH ẢNH HỌC Năm 2011, Regorafenib ra đời. Ngày nay lại cĩ Các phương tiện hình ảnh học như CT, MRI, thêm các thuốc mới nữa(41). nội soi đường tiêu hĩa cĩ thể giúp chẩn đốn TẦN SUẤT CỦA GIST GIST và phân biệt với các u ác tính khác trong ổ Trước đây người ta cho rằng GIST hiếm gặp bụng(17). nhưng ngày nay nhờ tiến bộ về chẩn đốn nên Nội soi siêu âm với chọc hút bằng kim nhỏ tần suất của bệnh này gia tăng. Chiếm tỷ lệ dưới cĩ thể dùng để phát hiện GIST ở đường tiêu hĩa 1% trong tất cả các u ác của đường tiêu hĩa(31). trên vì phần lớn u phát triển dưới niêm mạc với Cĩ khoảng 3,300 đến 6,000 ca mới phát hiện mỗi dạng lồi vào lịng ống tiêu hĩa(17). Di căn hạch rất năm tại Hoa Kỳ(11). Tuy nhiên con số thực sự cĩ hiếm gặp lúc chẩn đốn bệnh nên nạo hạch là thể cao hơn do GIST kích thước nhỏ thường khơng cần thiết. khơng được thống kê. GIST xảy ra ở bệnh nhân Các tổn thương nhỏ cĩ thể được phát hiện lớn tuổi, trung bình là 50-80 tuổi, tuy nhiên cũng tình cờ lúc mổ, trên phim X quang hay nội soi. cĩ thể gặp ở trẻ em và thường là loại khơng cĩ CHẨN ĐỐN GIST đột biến gen KIT cũng như PDGFRA (wild type GIST). Chẩn đốn dựa vào các đặc điểm giải phẫu bệnh và di truyền phân tử. VỊ TRÍ U Đặc điểm đại thể GIST cĩ thể gặp ở mọi vị trí trên đường tiêu hĩa, từ thực quản đến hậu mơn(21). U ở thực quản Kích thước rất hiếm gặp, chỉ chiếm <1%. U ở dạ dày chiếm tỉ Kích thước khối u được tính theo trị số lớn lệ cao nhất 60%. U ruột non đứng thứ hai với tỷ nhất của khối u bằng cm. Kích thước u thay đổi lệ 30%, chiếm 13,9% các loại u ác tính ở ruột non. từ 1 cm đến hơn 40 cm, trung bình khoảng 5 U ở đại-trực tràng chiếm tỉ lệ khoảng 6% (trong cm(11). U ở ruột non thường cĩ dạng đặc nằm đĩ 50% ở đại tràng, 50% ở trực tràng). U cĩ thể dưới thanh mạc, trong lớp cơ hay dưới niêm gặp ngồi đường tiêu hĩa như mạc treo, mạc nối mạc, cĩ dạng polyp lồi vào lịng ruột(38,41). và sau phúc mạc. Ngồi ra cĩ thể gặp ở ruột Mật độ thừa, túi mật, tụy tạng, mơ quanh âm đạo và Mật độ u thay đổi và cũng thể hiện phần nào quanh tiền liệt tuyến.. Khoảng 20 - 25 % GIST dạ tính chất lành, ác của u. Mật độ chắc ở các u nhỏ dày và ruột cĩ dấu hiệu lâm sàng nặng và 10 đến lành tính; Mật độ mềm, bở ở các u ác tính. Diện (30) 25% cĩ di căn . cắt u thường khơng đồng nhất. Màu sắc u thay .TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG đổi từ màu xám đến nâu đỏ, cĩ thể cĩ vùng xuất Triệu chứng lâm sàng của GIST khơng đặc huyết, hoại tử, thối hĩa nang(33,38,41).(hình 2). hiệu, tùy thuộc vào kích thước, vị trí của u. U ở Các đặc điểm khác được ghi nhận như sau: đường tiêu hĩa trên cĩ khuynh hướng gây ra các - Hoại tử: khác với các sarcơm khác, hoại tử triệu chứng tắc nghẽn, chèn ép hoặc xuất huyết trong GIST chưa thấy cĩ liên quan rõ ràng đến tiêu hĩa. U ở đường tiêu hĩa dưới thường gây ra diễn tiến của bệnh. 23 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 - Thối hĩa nang: một vài GIST hình thành - Đặc điểm cấu trúc mơ: dạng xốy lốc, dạng các xoang hay nang chứa dịch trong mơ u. bĩ, dạng hàng rào, dạng mảng, dạng ổ, v.v ít - Xâm nhập hoặc dính vào cơ quan lân cận: cĩ ý nghĩa trong tiên lượng. u cĩ thể dính vào mơ lân cận (thường do viêm) Xâm nhập thanh mạc cĩ hoặc khơng xâm nhập vào cơ quan khác. Tế bào u xâm nhập thanh mạc làm gia tăng nguy cơ di căn trong xoang bụng, một trong những yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng. Phân bào Tỷ lệ phân bào cao dự đốn gia tăng nguy cơ tái phát. Tỷ lệ phân bào được đếm trên 50 quang trường lớn (QTL), tương đương 5mm2. Mốc được tính là 5/50QTL, nếu 20/50QTL được xem là cực kỳ cao. Cĩ thể thay thế đếm phân bào bằng nhuộm HMMD với Ki-67 hay MIB-1. Hình 2. Đại thể của GIST. Mặt cắt như gelatine, Đặc điểm Hĩa mơ miễn dịch: nhiều ổ xuất huyết, thối hĩa nang ở trung tâm hoặc Chẩn đốn GIST dựa vào đặc điểm vi thể, hoại tử (Ảnh tư liệu của GS LQ Nghĩa) đồng thời cần nhiều kỹ thuật hỗ trợ chẩn đốn bao gồm: Hĩa mơ miễn dịch, kỹ thuật sinh học Đặc điểm vi thể phân tử(1). Dạng tế bào Dấu ấn KIT (CD117) GIST cĩ phổ mơ học rất đa dạng, chính vì sự đa dạng đĩ mà trước đây u được xếp vào nhiều Kháng nguyên CD117 là một dấu ấn của tế bào nhĩm u trung mơ khác nhau. Tuy nhiên, hầu Cajal. Thơng thường GIST được chẩn đốn từ như u chỉ gồm cĩ 3 loại tế bào chính: TB hình hình ảnh tế bào của mơ u kết hợp với biểu hiện thoi (70%) và dạng biểu mơ (20%) và hỗn hợp 2 của protein KIT (CD117) trong tế bào bằng kỹ loại trên (10%). Hình thái tế bào phân bố khác thuật hĩa mơ miễn dịch. Protein KIT (hay nhau tùy vị trí GIST: Hầu hết GIST ở ruột là loại CD117) là thụ thể của yếu tố phát triển được gọi tế bào hình thoi, cịn ở 40% GIST dạ dày là loại tế là yếu tố tế bào mầm (SCF). KIT là một protein bào dạng biểu mơ và hỗn hợp. GIST loại tế bào xuyên màng với phần ngoại bào và phần nội dạng biểu mơ thường cĩ đột biến gen PDGFRA bào. Bình thường, KIT khởi động tế bào phân hay wild-type hơn GIST tế bào hình thoi. chia, biệt hĩa tế bào, hoặc các chức năng khác khi kích thích yếu tố tế bào mầm. Ngồi ra cịn cĩ các dạng khác hiếm gặp như: giống sarcơm sụn, sarcơm mỡ, loại tế bào Khoảng 95% UMĐTH dương tính với nhẫn, dạng nhầy, dạng tế bào hạt, dạng phồng CD117, ngay cả ở nhĩm u với kiểu gen c-kit bào, dạng tế bào nhiều nhân(5,19). khơng đột biến và nhĩm GIST cĩ đột biến gen Mật độ tế bào PDGFRA. “Mật độ tế bào cao”tế bào dày đặc, chen chúc Ngồi ra, CD117 cũng cĩ thể dương tính trên nhau, cĩ nghĩa là tế bào phân chia nhanh chĩng, các tế bào u của u tinh bào, u dưỡng bào, tiên lượng xấu. “Mật độ tế bào thấp”: tế bào u nằm carcinơm tế bào nhỏ của phổi, sarcơm tế bào hạt. trên nền mơ đệm. Tuy nhiên, các loại u này cĩ đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh rất khĩ lầm với GIST(38). Các đặc điểm vi thể khác Trên tiêu bản nhuộm HMMD, tế bào u - Nhân khơng điển hình, đa dạng tế bào. 24 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan thường biểu hiện dương tính với CD117 ở bào GIST của ruột non dương tính với dấu ấn tương và/hoặc màng bào tương. Một số trường CD34(34,38). - CD34 cũng dương tính trên tế bào hợp tế bào u CD117 (+) dạng điểm trong nội mơ mạch máu, u mạch máu lành tính hoặc bào tương. sarcơm mạch máu. Khoảng 2-5% GIST cĩ CD117(–). Thường gặp Dấu ấn Ki67 ở GIST của dạ dày loại tế bào biểu mơ, nhưng Đối với GIST, Ki67 cĩ mối tương quan thuận cũng gặp ở GIST mạc treo, mạc nối, sau phúc với tiềm năng ác tính, tỉ lệ di căn xa, thời gian mạc và ruột non(38). Ngồi ra, CD117 cũng cĩ thể sống cịn khơng bệnh . Biểu hiện của Ki67 âm tính giả nếu bộc lộ kháng nguyên khơng trong GIST thường thấp hơn so với nhĩm u cĩ tốt(8). Nhuộm hĩa mơ miễn dịch với DOG1và xét nguồn gốc biểu mơ. Đối với GIST, nhiều nghiên nghiệm đột biến gen PDGFRA các trường hợp cứu đánh giá Ki67 dương tính khi cĩ ≥ 10% tế âm tính với CD117 để chẩn đốn xác định GIST. bào u dương tính và âm tính khi cĩ < 10% tế bào Dấu ấn DOG-1 u dương tính(34,38). Hiện nay một số nghiên cứu cịn phát hiện Dấu ấn cơ dấu ấn DOG1, một loại protein hoạt động như Khoảng 30% GIST dương tính với các dấu ấn kênh ion xuyên màng, điều hịa hoạt động trao cơ Actin, 2 – 5% GIST dương tính với Desmin. đổi ion Ca2+ và Cl-, độc lập với con đường đột Trong GIST, nhuộm HMMD với dấu ấn cơ biến gen c-kit/PDGFRA cĩ độ nhạy (98%) cao (Desmin, Actin) chủ yếu để chẩn đốn phân biệt hơn CD117 trong chẩn đốn GIST(1). Gen nằm ở GIST với u cơ trơn đường tiêu hĩa thật sự(34,38). vị trí 11q13. Cĩ 2 kháng thể đơn dịng chống Dấu ấn thần kinh và các dấu ấn khác trong GIST protein DOG1 là DOG1.1 và DOG1.3(27). GIST cĩ thể biệt hĩa theo hướng thần kinh, - Kháng thể đơn dịng DOG1.1 dương tính với biểu hiện S100 dương tính, thường dương trong tế bào Cajal, biểu mơ tuyến vú, tuyến tiền tính ở UMĐTH ruột non hơn UMĐTH dạ liệt, tuyến nước bọt, gan, dạ dày, tinh hồn, tụy dày(34,38). S100 dương tính khoảng 5% GIST, và tạng và túi mật, tế bào chuyển tiếp của bàng nhiều loại mơ khác tế bào thần kinh ngoại biên, quang, tuyến mồ hơi. mơ bào, nêvi bào . - Kháng thể đơn dịng DOG1.1 âm tính trong Dấu ấn biểu mơ các thành phần phụ của da, mơ liên kết, cơ trơn, Pan-keratin, dương tính khoảng <1% GIST. mơ thần kinh của đường tiêu hĩa4, mơ não, tuyến ức, amidan, mơ nhau thai, buồng trứng Do GIST cĩ phổ mơ học rộng, cĩ thể “bắt chước” sau mãn kinh(43). đặc điểm hình thái mơ bệnh học của tất cả các DOG1-âm tính trong các u cĩ khuynh hướng loại u trung mơ đường tiêu hĩa thường gặp dương tính với KIT như melanơm di căn, u tinh khác, nên cần chẩn đốn phân biệt với các loại u bào, sarcơm Ewing và u tủy ngồi tủy giúp chẩn trung mơ, u thần kinh và thần kinh nội tiết như: đốn phân biệt với GIST. 2.6% GIST cĩ KIT- u cơ trơn lành, sarcơm cơ trơn, u tế bào dương tính ở đường tiêu hĩa (đặc biệt là ở ruột Schwann, u dây thần kinh ngoại biên ác non) âm tính với DOG1, do đĩ cần dùng cả 2 (Malignant peripheral-nerve sheath tumor), u sợi kháng thể này trong những trường hợp khĩ. đơn độc (Solitary fibrous tumor), u nguyên bào sợi cơ viêm (Inflammatory myofibroblastic Dấu ấn CD34 tumor), bệnh u sợi (Fibromatosis), sarcơm màng Tỉ lệ GIST dương tính với CD34 thay đổi tùy khớp (Synovial sarcoma), u thần kinh nội tiết theo vị trí của u trong đường tiêu hĩa. U ở thực (Neuroendocrine tumors) (carcinoid and islet quản và trực tràng CD34 (+) gần như tồn bộ (95- cell), u cuộn mạch ở dạ dày (Gastric glomus 100%), khoảng 80-85% GIST của dạ dày và 50% 25 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 tumor), u trung biểu mơ ác (Malignant Fletcher(20) đề nghị chia GIST thành 4 nhĩm mesothelioma), sarcơm mạch máu nguy cơ dựa trên kích thước u và phân bào (Angiosarcoma), carcinơm dạng sarcơm (bảng 2) và Nishida(36) đề nghị đánh giá nguy cơ (Sarcomatoid carcinoma). Các loại u này cĩ cách ác tính theo kích thước u và kết quả nhuộm hĩa điều trị khác nhau, do đĩ việc chẩn đốn phân biệt giữa GIST với các loại u trung mơ khác là hết mơ miễn dịch với Ki67 (bảng 3). sức quan trọng. Bảng 3: Nguy cơ ác tính của GIST theo kích thước và Ki67(36) Bảng 1(15): GIST và các chẩn đốn phân biệt Kích thước u KIT DOG1 CD34 SMA DES S100 GIST + + + +/_ - - 10cm U cơ trơn - - - + + - Ki67 (MIB-1) < 10% Nguy cơ Nguy cơ Nguy cơ Bệnh sợi - - - +/_ - - hay khơng hoại tử thấp trung bình cao U nguyên bào - - - + + - Ki67 (MIB-1) > 10% Nguy cơ Nguy cơ Nguy cơ sợi cơ viêm hay hoại tử cao cao cao U vỏ bao thần - - - - - + kinh Dự đốn diễn tiến sinh học của GIST theo U sợi đơn độc - - + - - - NCCN Version 1.2015 Melanơm +/_ - - - - - Bảng 4: Dự đốn diễn tiến sinh học của GIST dạ Carcinơm TK - - - - - - dày(35) nội tiết Kích thước u Phân bào Dự đốn tỷ lệ PHÂN ĐỘ TIỀM NĂNG ÁC TÍNH di căn hoặc chết do u - Nhiều sơ đồ khác nhau được dùng để đánh ≤ 2cm ≤ 5 phân bào/50 QTL 0 giá nguy cơ tái phát, cịn được gọi là tiềm năng > 2cm ≤ 5cm > 5 phân bào/50 QTL 16% ác tính như: (1) Sơ đồ nguy cơ NIH: áp dụng cho > 2cm ≤ 10cm ≤ 5 phân bào/50 QTL < 4% u nguyên phát, chưa di căn; (2) Phân loại nguy > 5cm ≤ 10cm > 5 phân bào/50 QTL 55% cơ NCCN: áp dụng cho u nguyên phát, chưa di ≤ 5cm >5 phân bào/50 QTL 12-15% căn; (3) Phân độ AJCC: áp dụng cho u nguyên > 10cm ≤ 5 phân bào/50 QTL phát và di căn. Các dữ kiện đánh giá này dùng > 10cm > 5 phân bào/50 QTL 86% cho người lớn(1,12,14,19). QTL: quang trường lớn, (x 400) Ngồi ra đánh giá tiềm năng ác tính nên xem Bảng 5: Dự đốn diễn tiến sinh học của GIST ở ruột xét thêm rìa phẫu thuật và sự vỡ u tự nhiên hoặc non (35) trong lúc mổ làm tăng nguy cơ u lan tràn trong ổ Kích thước u Phân bào Dự đốn tỷ lệ di căn hoặc bụng, dễ tái phát, là yếu tố tiên lượng xấu. chết do u Nguy cơ ác tính của GIST ≤ 2cm ≤ 5 phân bào/50 QTL 0 > 2cm ≤ 5cm < 5 phân bào/50 QTL 2% Bảng 2: Nguy cơ ác tính của GIST(20) theo kích thước > 5 phân bào/50 QTL 73% và phân bào > 5cm ≤ 10cm ≤ 5 phân bào/50 QTL 25% Kích thước Nguy cơ Đếm phân bào (chiều lớn nhất) > 5 phân bào/50 QTL 85% Rất thấp 10cm > 5 phân bào/50 QTL 50% - 90% Thấp 2-5 cm < 5 / 50 QTL QTL: quang trường lớn, (x 400) <5 cm 6-10 / 50 QTL Trung bình 5-10 cm < 5 / 50 QTL Dựa vào kích thước u và số lượng phân >5 cm > 5 / 50 QTL bào trên 5mm2 người ta dự đốn tỷ lệ di căn Cao >10 cm Bất kỳ và tử suất ở dạ dày (bảng 4) và ruột non (bảng Bất kỳ > 10/ QTL 5) như sau: 26 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan Xếp giai đoạn GIST theo American Joint cĩ 0-5 phân bào và "cao" nếu cĩ từ 6 phân bào trở Committee on Cancer (AJCC) lên trên 5 mm2. Năm 2010 AJCC giới thiệu các tiêu chuẩn xếp Bảng 6: Định nghĩa T, N, M, và tỷ lệ phân bào của giai đoạn của GIST dựa trên TMN(2). Các GIST GIST ở tất cả vị trí(4). được chẩn đốn trước thời điểm này chưa được TX: khơng thể đánh giá u nguyên phát xếp giai đoạn. T0: khơng cĩ bằng chứng về u nguyên phát T: kích thước khối u. U nguyên T1: u ≤ 2 cm phát (T) N: tình trạng hạch thường âm tính do GIST T2: u > 2 - ≤ 5 cm hiếm khi di căn hạch (ngoại trừ GIST ở trẻ em). T3: u > 5 - ≤ 10 cm M: Cĩ di căn chưa. T4: u > 10cm NX: Khơng thể đánh giá hạch vùng Đánh giá giai đoạn dựa vào tỷ lệ phân bào Hạch vùng N0: khơng di căn hạch vùng (N) kết hợp với các thơng tin về TMN. Tỷ lệ phân N1: di căn hạch vùng 2 bào được đếm trong vùng 5mm . Đối với kính M0: Khơng di căn xa Di căn xa (M) hiển vi cổ điển 5mm2 tương đương với 50 quang M1: di căn xa trường lớn (vật kính X 40). Đối với các kính hiển Tỷ lệ phân Thấp: ≤ 5 / 50 QTL vi cĩ quang trường rộng chỉ cần 20 quang trường bào Cao: > 5/50 QTL là đủ. Tỷ lệ phân bào được chi thành "thấp" nếu Bảng 7: Giai đoạn/nhĩm nguy cơ của GIST theo vị trí nguyên phát(4) Vị trí Giai đoạn T N M Tỷ lệ phân bào Giai đoạn IA T1 hay T2 N0 M0 Thấp Giai đoạn IB T3 N0 M0 Thấp T1 N0 Cao Giai đoạn II T2 N0 M0 cao dạ dày* T4 N0 thấp Giai đoạn IIIA T3 N0 M0 cao Giai đoạn IIIB T4 N0 M0 cao T bất kỳ N1 M0 bất kỳ Giai đoạn IV T bất kỳ N bất kỳ M1 bất kỳ Giai đoạn I T1 hay T2 N0 M0 Thấp Giai đoạn II T3 N0 M0 Thấp T1 N0 M0 Cao Giai đoạn IIIA T4 N0 M0 Thấp Ruột** T2 N0 M0 Cao Giai đoạn IIIB T3 N0 M0 Cao T4 N0 M0 Cao T bất kỳ N1 M0 bất kỳ Giai đoạn IV T bất kỳ N bất kỳ M1 bất kỳ * dùng cho mạc nối lớn ** dùng cho thực quản, trực tràng, mạc treo, và màng bụng 27 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Điểm Kích thước (cm) Chỉ số phân bào Vị trí Tổng số điểm Khả năng sống khơng bệnh sau 2 năm Khả năng sống khơng bệnh sau 5 năm Hình 3: Sơ đồ của Gold cho thấy khả năng sống khơng bệnh dựa vào kích thước u, chỉ số phân bào và vị trí u(22) Xét nghiệm đột biến gen trong GIST (platelet-derived growth factor receptor (25,32) Xét nghiệm đột biến gen KIT và PDGFRA alpha) . Đột biến này đĩng vai trị quan trọng (37) để chẩn đốn xác định GIST, đặc biệt là trong trong bệnh sinh của GIST . Các u thể hoang dại, những trường hợp nghi ngờ (GIST âm tính với khơng cĩ đột biến KIT lẫn PDGFRA chiếm CD117). Ngồi ra, phân tích đột biến gen giúp khoảng 12% - 15%. Dưới 5% GIST cĩ kèm hội dự đốn đáp ứng điều trị với thuốc nhắm chứng bệnh như neurofibromatosis type 1 (NF1), trúng đích phân tử (hình 4). Trước kia người tam chứng Carney, và các bệnh gia đình (39,42,44) ta quan niệm rằng khơng cần phải xét nghiệm khác . Xác định chính xác GIST rất quan đột biến gen tất cả các trường hợp GIST, chỉ trọng để lựa chọn thuốc trúng đích phân tử ức cần xét nghiệm trong các trường hợp GIST âm chế tyrosine kinase của KIT/PDGFRA tyrosine tính với CD117 hoặc GIST khơng đáp ứng với kinase (TKI) như imatinib mesylate hay sunitinib (25,26) imatinib để tránh lãng phí(4). Gần đây nhất malate . trong hướng dẫn của NCCN v1.2015, xét Đột biến gen KIT nghiệm đột biến gen trong GIST được 80% GIST cĩ đột biến gen KIT, đột biến gen khuyến cáo mạnh trong mọi trường hợp KIT ở những exon khác nhau sẽ cĩ đáp ứng khác GIST, vì GIST cĩ các đột biến khác nhau sẽ nhau với imatinib. Thường gặp nhất là đột biến cho đáp ứng khác nhau với imatinib. Nếu ở exon 11 và là đột biến nhạy thuốc. Kế đến là GIST thể hoang dại, cần xét nghiệm tìm đột đột biến ở exon 9. Đột biến ở exon 13 và 17 hiếm biến gen BRAF, nhuộm hĩa mơ miễn dịch với gặp hơn, trong đĩ đột biến ở exon 17 là đột biến SDHB và xét nghiệm tìm đột biến dịng gen kháng thuốc (Hình 4). Đột biến ở exon 9 kém (35) SDH . nhạy hơn, cần tăng liều imatinib lên gấp đơi Gần 85% GIST cĩ chứa đột biến một trong 2 hoặc chuyển sang dùng sunitinib(45). thụ thể tyrosine kinases: KIT hoặc PDGFRA 28 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan Vị trí của các đột biến Khơng đột biến cả 2 gen khác nhau trên gen KIT KIT và PDGFRA chiếm khỏang 13% - Kháng thuốc Nhạy Màng tế bào Nhạy Nhạy Nhạy Bào tương kháng kháng Hình 4: Các vị trí đột biến trên gen KIT và PDGFR GIST đột biến PDGFRA 11, 13, và 17 (ở tất cả vị trí). Các u cĩ đột biến KIT Đột biến gen PDGFRA và đột biến gen KIT biểu hiện protein kinase C theta và DOG1, phân (18,44) loại trừ nhau. Khoảng 5% GIST khơng đột biến biệt với các u trung mơ khác . gen KIT, cĩ đột biến ở gen PDGFRA. Đột biến ở GIST đột biến gen PDGFRA exon 12 gen PDGFRA nhạy thuốc cịn ở exon 18 Khoảng 5% đến 8% GIST cĩ đột biến gen kháng thuốc (Hình 4). PDGFRA, giống như KIT, PDGFRA cũng cĩ GIST khơng đột biến miền nội bào và ngoại bào.(25) GIST đột biến Ngồi ra cĩ khoảng 10-15% GIST khơng cĩ PDGFRA khác với GIST đột biến KIT ở vài điểm đột biến cả 2 gen này (loại wild-type). Loại này như thường gặp ở dạ dày, tế bào dạng biểu mơ, khơng đáp ứng với imatinib. Thường gặp ở bệnh mơ đệm dạng nhầy, nhân đa dạng và biểu hiện (16,39,42) nhân dưới 30 tuổi. CD117 khác nhau . Giống như loại đột biến gen KIT, loại này cũng biểu hiện protein kinase Phân loại phân tử của GIST C theta và DOG1(16,18,44). GISTcĩ các phân nhĩm phân tử sau: GIST thể hoang dại (Wild-type GIST) GIST đột biến gen KIT Khơng cĩ đột biến KIT và PDGFRA, chiếm 12% đến 15% tất cả GIST, khơng cĩ liên quan Gần 80% GIST cĩ đột biến trong thụ thể đến vị trí của khối u và diễn tiến bệnh. tyrosine kinase của KIT(11). Gen KIT nằm ở vị trí 4q12-13, trong vùng tiếp cận của gen mã hĩa thụ GIST cĩ KIT-âm tính thể tyrosine kinases của PDGFRA và thụ thể yếu Gần 5% GIST cĩ hĩa mơ miễn dịch (IHC) âm tố phát triển nội mơ mạch máu 2 (vascular tính với CD117. Gần 30% cĩ đột biến endothelial growth factor receptor 2: VEGFR2)(40). PDGFRA và hơn phân nửa cĩ đột biến Đột biến ở 5 exon khác nhau của gen KIT được gen KIT(16). thấy trong GIST gồm: exon 11 (67%), exon 9 Hội chứng GIST (GIST syndromes) (24) (10%), và các exon 8, 13 và 17 (3%) . Các đột Ở người lớn, hội chứng GIST kết hợp với biến KIT biểu hiện ở các vị trí khác nhau: exon 8 bệnh u sợi thần kinh, loại I (neurofibromatosis (ruột non), exon 9 (ruột non, đại tràng), các exon 29 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 type 1: NF1) và tam chứng Carney (GIST loại tế Trên nguyên tắc chúng ta cần cắt trọn u, giữ bào dạng biểu mơ ở dạ dày, u cận hạch ngồi vẹn vỏ bọc u tránh khơng làm vỡ u. thượng thận, và u sụn lành ở phổi)(6). GIST ở trực tràng rất hiếm thấy, thường nằm GIST kết hợp với NF1 ở 1/3 dưới cĩ thể cắt trọn qua ngả hậu mơn hoặc Cĩ xu hướng đa ổ trong đường tiêu hĩa và ngang qua cơ thắt hoặc phẫu thuật Kraske (cắt cĩ hình thái vi thể loại tế bào hình thoi, khơng cĩ ngang cơ thắt rồi tạo hình lại). đột biến gen KIT hoặc PDGFRA. Loại này dương Điều trị ngoại khoa GIST nguyên phát tính với kháng nguyên CD117(6). 80% bệnh nhân bị GIST nguyên phát cịn GIST kết hợp với tam chứng Carney khu trú chưa di căn. Ở các đối tượng này cắt trọn Cĩ hình thái tế bào dạng biểu mơ, thường ỏ u là điều trị chuẩn là cách duy nhất cho cơ hội hang vị khơng cĩ đột biến gen KIT và PDGRFA, khỏi bệnh. và diễn tiến âm thầm(6). Cĩ một số nguyên tắc cần lưu ý khi mổ GIST GIST cĩ tính gia đình (Familial GIST) nguyên phát. GIST thường mỏng manh, dễ vỡ, đặc biệt khi buớu cĩ kích thước lớn và bên trong Năm 2008, khoảng 2 tá anh em trong cùng bị xuất huyết hoặc cĩ mơ hoại tử. Vì thế sinh gia đình cĩ đột biến di truyền gen KIT hoặc thiết cĩ thể làm u lan rộng hoặc chảy máu. Hơn PFGFRA được xác định. Hầu hết các thành viên nữa sinh thiết trước mổ cĩ khi khơng định được cĩ 1 hoặc nhiều u, ở tuổi trung niên, tuy nhiên bệnh nếu lấy trúng mơ hoại tử(9). nhiều người cĩ diễn tiến lành tính(6). Nếu nội soi hoặc hình ảnh học rất gợi ý GIST GIST đa ổ (Multiple GIST) thì khơng nên sinh thiết trước mổ mà nên chọn Hiếm gặp, thường ở những bệnh nhân cĩ phẫu thuật. Trong khi mổ phẫu thuật viên phải NF1 đột biến dịng gen KIT. thao tác nhẹ nhàng tránh làm vỡ u sẽ làm tái GIST cĩ đột biến thứ phát khi điều trị imatinib phát trong ổ bụng. (Secondary GIST mutations acquired during Trên nguyên tắc chỉ cần cắt một phần cơ imatinib therapy) quan bị GIST là đủ vì GIST mọc ra ngồi chứ và Đột biến KIT hoặc PDGFRA kháng imatinib khơng lan rộng trong thành ruột. Khơng giống thứ phát cĩ thể xuất hiện trong khi điều trị các ung thư tiêu hĩa khác GIST chỉ đẩy cơ quan imatinib(3,10). kề bên chứ khơng xâm lấn. Một khi cĩ dính vào cơ quan kề bên thì chỉ cần cắt u “en-bloc” kèm ĐIỀU TRỊ một phần cơ quan đĩ là đủ lấy trọn GIST(9). Điều trị ngoại khoa GIST Mục đích cuối cùng chính là lấy trọn u và Phẫu thuật là điều trị chính cho các trường khơng để sĩt tế bào u vi thể nào nếu cĩ thể. hợp cịn cắt bỏ được. Khi GIST chưa di căn hạch Khơng cĩ bằng chứng rằng cắt rộng (thí dụ xa thì cắt trọn u là cách điều trị tốt nhất. Tuy nhiên hơn 2 cm) sẽ cho kết quả tốt hơn.Việc khơng cịn 50% sẽ tái phát sau đĩ. để sĩt tế bào rất khĩ khi GIST lớn hơn 10 cm vì u Với GIST dạ dày thì cắt 2/3 dạ dày khơng cần dễ lan rộng trên bề mặt. nạo hạch D2 như ung thư dạ dày thơng thường Mổ nội soi cĩ thể rất cĩ lợi cho GIST nhỏ trên vì GIST ít khi di căn qua hạch. Hơn nữa các dạ dày nếu phẫu thuật viên khéo tay. GIST gần nghiên cứu cho thấy nạo hạch rộng khơng cho như khơng cĩ di căn qua hạch nên việc nạo hạch kết quả tốt hơn. Chỉ cần cắt cách 1-2 cm khơng thường quy khơng cần thiết. Chỉ cĩ một ngoại lệ cịn u là đủ. là GIST ở trẻ con là nhiều nơi và di căn hạch Với GIST ở ruột non chỉ cần cắt đoạn ruột với vùng. Trong khi mổ phẫu thuật viên cần thám 2-3 cm khơng cịn u. sát cẩn thận di căn phúc mạc và gan. 30 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan Vì bệnh hiếm gặp nên ít cĩ báo cáo với số thanh mạc trong ổ bụng cịn GIST di căn gan là liệu nhiều nhưng nĩi chung tỷ lệ sống 5 năm là theo đường máu. Hiếm khi GIST di căn theo sẹo 54% và 50% bị tái phát sau mổ lấy trọn u. mổ cũ hoặc là đường kim chọc dị cho thấy u cĩ Cũng khơng cĩ báo cáo về theo dõi sau mổ. khuynh hướng di căn ở phần mơ mềm. Hiếm nhưng nên cho bệnh nhân chụp CT scan ổ bụng khi u di căn qua hạch. mỗi 3-6 tháng sau mổ trong vịng 5 năm là thời Đối với GIST di căn thì điều trị chuẩn là điểm GIST hay tái phát. dùng thuốc kháng thụ thể Tyrosine Kinase (13,46, 41, 28) Điều trị ngoại khoa GIST di căn (TKI)(Gleevec) . Trước khi cĩ Imatinib thì thời gian sống cịn Phẫu thuật trở lại khơng thể lấy hết u tái ở người bị GIST di căn hay tái phát chỉ cĩ 10-20 phát trong phúc mạc và di căn gan thường đa ổ tháng(9,15). nên thường khơng thể mổ được. Vì vậy vai trị của phẫu thuật rất hạn chế(9). GIST thường di căn gan và di căn trong ổ bụng. Di căn ổ bụng thường dưới dạng khu trú ở Hĩa Trị phúc mạc, mạc nối lớn, mạc treo và các vùng cĩ Imatinib mesylate (Gleevec) thanh mạc khác. Thuốc được xem là hữu hiệu nhất là imatinib Di căn ngồi ổ bụng thường ít gặp ngay cả mesylate (Gleevec) với liều 400mg/ngày. Áp khi GIST trong bụng cĩ kích thước lớn nhưng dụng cho tất cả các trường hợp GIST sau phẫu GIST cĩ thể di căn qua nhiều cơ quan như thuật. Uống imatinib với bữa ăn ít béo và một ly xương, mơ mềm và rất hiếm khi lên não. nước to(35). Ở giai đoạn trễ, GIST thể hiện với hình thức Cần xét nghiệm đột biến gen KIT / PDGFRA u bụng rất to (Hình 5, Hình 6). để lập kế hoạch điều trị. Khoảng 90% bệnh nhân cĩ GIST tiến xa dáp ứng với imatinib khi cĩ đột biến ở exon 11. Hầu hết đột biến gen PDGFRA đáp ứng tốt với imatinib, ngoại trừ đột biến D842V. Phân tích đột biến gen cĩ ý nghĩa quan trọng trong điều trị nhắm trúng đích và tiên lượng bệnh GIST. GIST với đột biến gen KIT ở exon 9 cần sử dụng liều imatinib gấp đơi, Hình 5. GIST quá chỉ định mổ. Trước điều trị với 800mg/ngày hoặc chuyển sang điều trị bằng Imatinib. (Ảnh tư liệu của GS Lê Quang Nghĩa). sunitinib(45). GIST đột biến gen KIT ở exon 17 kháng imatinib. GIST khơng cĩ đột biến cả 2 gen KIT và PDGFRA khơng sử dụng imatinib. Những trường hợp u bị vỡ nên được sử dụng imatinib vì nguy cơ tái phát cao. Đối với u di căn, imatinib là liệu pháp điều trị chuẩn. * Các trường hợp u cĩ kích thước lớn, khơng thể cắt bỏ hay đã di căn - Sử dụng imatinib trước mổ nhằm mục đích Hình 6. GIST quá chỉ định mổ. Sau điều trị với làm giảm kích thước khối u. Imatinib. (Ảnh tư liệu của GS Lê Quang Nghĩa). - Đánh giá đáp ứng của thuốc sau mỗi 3 Nhiều trường hợp GIST di căn trong phúc tháng bằng CT: mạc do tế bào u mọc từ u nguyên phát bám vào 31 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nếu bệnh ổn thì cắt u, nếu chưa thể cắt u thì thuốc. cần theo dõi sát chức năng gan. tiếp tục điều trị imatinib. - Uống thuốc lúc ăn (ví dụ ăn sáng với khẩu Nếu bệnh vẫn tiến triển nhưng khu trú thì phần ăn < 30% chất béo). vẫn giữ nguyên liều imatinib, và cân nhắc các lựa chọn sau: - Ngưng thuốc trước mổ 1 tuần và uống lại - Cắt u, nếu được. sau mổ. - Đốt u bằng sĩng cao tần THEO DÕI - Làm tắt mạch (embolisation) hoặc tắt GIST cho di căn gan và/hoặc phúc mạc. Mật mạch bằng hĩa chất độ phân bào cĩ ảnh hưởng đến tái phát. Do vậy, (chemoembolisation). cần đánh giá số lượng phân bào, kích thước và vị - Tăng liều imatinib hoặc đổi sang trí u để cĩ chiến lược theo dõi bệnh. GIST tiềm sunitinib. năng ác tính cao cĩ khả năng tái phát trong - Đánh giá đáp ứng điều trị bằng CT, nếu khoảng thời gian 1-2 năm sau khi kết thúc điều kết quả khơng rõ, dùng PET. trị hỗ trợ. Theo dõi bằng CT-scan hoặc MRI mỗi 3-6 tháng trong 3 năm điều trị hỗ trợ. GIST tiềm Nếu bệnh tiến triển lan rộng: năng ác tính thấp tái phát muộn hơn, theo dõi - Tăng liều imatinib hoặc đổi sang bằng CT-scan hoặc MRI mỗi 6-12 tháng trong 5 sunitinib. năm(2,36). - Đánh giá đáp ứng điều trị bằng CT, nếu TRẢ LỜI KẾT QUẢ GIẢI PHẪU BỆNH GIST kết quả khơng rõ, dùng PET NHƯ THẾ NÀO? Ngưng uống Imatinib khi sắp phẫu thuật và Để giúp các nhà lâm sàng cĩ cơ sở chọn lựa tiếp tục uống sau mổ, với khoảng thời gian cách điều trị cho từng bệnh nhân, các bác sĩ giải từ 2-3 năm sau phẫu thuật. phẫu bệnh khi trả lời kết quả cần cung cấp các Sunitinib thơng tin về loại tế bào, số lượng phân - Chỉ định trong các GIST khơng đáp ứng bào/50QTL, xâm nhập thanh mạc, hoại tử, với imatinib. nhuộm hĩa mơ miễn dịch(4). - Liều dùng 50mg/ngày/lần trong 4 tuần, Trên mẫu sinh thiết GIST nghỉ 2 tuần (lịch 4/2) hoặc 37,5mg /ngày Mẫu sinh thiết được thực hiện trên những liên tục, khơng nghỉ. khối u nghi ngờ là GIST để lựa chọn cách điều trị - Uống thuốc kèm theo bữa ăn hoặc khơng ban đầu (phẫu thuật ngay hoặc thuốc tiền phẫu kèm. để thu nhỏ khối u, v.v ). Mơ tả vi thể - Ngưng thuốc trước mổ 1 tuần và uống lại Hình thái tế bào: tế bào hình thoi, tế bào sau mổ dạng biểu mơ hoặc hỗn hợp hai loại tế bào trên. Regorafenib Tỷ lệ phân bào: là yếu tố vi thể quan trọng - Chỉ định trong các GIST khơng đáp ứng nhất để tiên lượng. với imatinib và sunitinib Kết quả nhuộm hĩa mơ miễn dịch - Liều dùng 160mg/ngày/lần trong 3 tuần, Bao gồm các kháng thể: KIT (CD117), CD34, nghỉ 1 tuần (lịch 3/1). smooth muscle actin, S100 protein, desmin, và - Giảm liều xuống cịn 120mg/ngày hoặc pan-cytokeratin. 80mg/ngày tùy mức độ tác dụng phụ của 32 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan Thí dụ một kết quả giải phẫu bệnh trên mẫu sinh liều gấp đơi, hoặc dùng sunitinib hoặc thuốc thiết u dạ dày(4) khác. GIST loại tế bào hình thoi. Dùng imatinib trước mổ nếu u quá lớn hay u Số lượng phân bào: 1/ 20 QTL. tái phát, di căn. Khơng cĩ hoại tử. Trong phẫu thuật GIST, tránh làm vỡ u vì sẽ làm tăng nguy cơ ác tính. HMMD: Dương tính - KIT, CD34 Imatinib là thuốc điều trị đầu tay, kế đến là Âm tính - desmin, S100 protein sunitinib và sogarafenib.. Thí dụ một kết quả giải phẫu bệnh trên bệnh phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO phẫu thuật GIST ở ruột non(4) 1. Abdel-Hadi M, Bessa SS, Hamam SM. (2009): “Evaluation of the Novel Monoclonal Antibody Against DOG1 as a GIST, loại hỗn hợp tế bào dạng biểu mơ và tế Diagnostic Marker for Gastrointestinal Stromal Tumors” J bào hình thoi (kích thước u 9 cm), Egypt Natl Canc Inst. Sep;21(3):237-47. 2. Agaimy A. (2010): Gastrointestinal stromal tumors (GIST) Nguy cơ cao (theo guidelines NCCN 2007). from risk stratification systems to the new TNM proposal: more questions than answers? A review emphasizing the phân bào 8/ 50 QTL. need for a standardized GIST reporting. Int J Clin Exp Khơng cĩ hoại tử. Pathol.;3:461–71. 3. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. (2005): Acquired resistance U xâm nhập tồn bộ vách ruột và thanh mạc. to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation. Clin Cancer Res 11 (11): 4182-90, Bờ phẫu thuật gần và xa khơng cĩ tế bào u. 2005. (PUBMED Abstract) 4. Bareck E, Ba-Ssalamah A, Brodowicz T (2013): Gastrointestinal Nhuộm HMMD các tế bào u: stromal tumors Diagnosis, therapy and follow-up care in Austria, Wien Med Wochenschr, 163:137–152. dương tính - KIT, DOG1 5. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al (2005): “Consensus meeting âm tính - SMA, desmin, S100 protein for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under KẾT LUẬN the auspices of ESMO” Ann Oncol. Apr;16(4):566-78. 6. Carney JA (1999): Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, GIST thường gặp ở đường tiêu hĩa nhất là and extra-adrenal paraganglioma (Carney Triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. Mayo dạ dày, nhưng cũng cĩ thể ở ngồi đường tiêu Clin Proc 74 (6): 543-52, 1999. (PUBMED Abstract) hĩa. 7. Casali PG, Blay JY, On behalf of the ESMO/CONTICANET/EUROBONET (2010) Consensus Panel Chẩn đốn dựa vào xét nghiệm hĩa mơ of Experts clinical practice guidelines Gastrointestinal stromal miễn dịch dương tính với CD117. Kháng thể tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 21 (Supplement DOG1 dương tính trong GIST nhưng cũng 5): v98–v102. dương tính trong các mơ và u khác. Các kháng 8. Casali PG, Jost L, Reichardt P, et al. (2008): Gastrointestinal stromal tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment thể khác như S100, CD34, SMA... giúp chẩn and follow-up. Ann Oncol 19 (Suppl 2): ii35-8, 2008. (PUBMED đốn phân biệt với u trung mơ khác. Abstract) 9. Castelguidone ED LD et al: (2011): GISTs –Gastrointestinal Xác định nguy cơ ác tính dựa vào kích thước Stromal Tumors. Springer. 2011. 10. Chen LL, Sabripour M, Andtbacka RH, et al. (2005): Imatinib u, số phân bào/50 QTL và vị trí u. Do đĩ, BS lâm resistance in gastrointestinal stromal tumors. Curr Oncol Rep 7 (4): sàng cần cung cấp cho phịng XN GPB vị trí u, 293-9, 2005. (PUBMED Abstract) 11. Corless CL, Heinrich MC (2008): Molecular pathobiology of kích thước u. BS GPB cần cung cấp cho BS lâm gastrointestinal stromal sarcomas. Annu Rev Pathol 3: 557-86, sàng các thơng tin về loại tế bào, số lượng phân 2008. (PUBMED Abstract) 12. Dabbs D. (2010). ”Techniques of Immunohistochemistry: bào, xâm nhập qua thanh mạc... Principles, Pitfalls and Standardization” in “Diagnostic Phân tích đột biến gen KIT, nếu khơng đột Immunohistochemistry: Theranostic and Genomic applications”, Saunder Elsevier biến phân tích gen PDGFRA trong tất cả các 13. De Matteo RP et al (2009): Adjuvant imatinib mesylate after trường hợp để cĩ kế hoạch điều trị cho bệnh resection of localised, primary gastrointestinal stromal nhân, dùng imatinib với liều bình thường hay 33 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 30. Joensuu H: Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Ann Oncol 17 Lancet 373: 1097-1104. 2009. (Suppl 10): x280-6, 2006. (PUBMED Abstract) 31. Judson I, Demetri G (2007): Advances in the treatment of 14. De Matteo RP, Gold JS, Saran L, et al (2008): “Tumor mitotic gastrointestinal stromal tumours. Ann Oncol 18 (Suppl 10): x20-4, rate, size, and location independently predict recurrence after 2007. (PUBMED Abstract) resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST)” 32. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al. (1998): Cancer. Feb 1;112(3):608-15. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal 15. De Matteo RP-Symcox M-Demetri GD (2006): 100 stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells Questions&Answers About Gastrointestinal Stromal Tumor of Cajal. Am J Pathol 152 (5): 1259-69, 1998. (PUBMED Abstract) (GIST). Jones and Bartlett Publishers. 2006. 33. Lunevicius R (2012): Gastrointestinal stromal tumor. InTech 16. Debiec-Rychter M, Wasag B, Stul M, et al. (2004): Gastrointestinal 2012. stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) 34. Miettinen M, Lasota J (2006): “Gastrointestinal stromal tumors: immunoreactivity. J Pathol 202 (4): 430-8, 2004. (PUBMED pathology and prognosis at different sites” Semin Diagn Abstract) Pathol. May;23(2):70-83. 17. Demetri GD (2011): Gastrointestinal stromal tumor. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of 35. NCCN guidelines Soft tissue Version 1. 2015 Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 36. Nishida T, Hirota S., Yanagisawa A., et al. (2008), Clinical 2011, pp 1060-73. practice guidelines for gastrointestinal stromal tumor (GIST) 18. Duensing A, Joseph NE, Medeiros F, et al. (2004): Protein Kinase C in Japan. Int J Clin Oncol, 13:416–430 theta (PKCtheta) expression and constitutive activation in 37. O'Riain C, Corless CL, Heinrich MC, et al. (2005): Gastrointestinal gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Cancer Res 64 (15): 5127- stromal tumors: insights from a new familial GIST kindred with 31, 2004. (PUBMED Abstract) unusual genetic and pathologic features. Am J Surg Pathol 29 (12): 19. Fisher C (2003). “Pathology of Gastrointestinal Stromal 1680-3, 2005. (PUBMED Abstract) Tumours”, Royal Marsden Hospital London UK, pp 1 – 12. 38. Rosai J (2004). “Gastrointestinal Tract”. Rosai and Ackerman’s 20. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. (2002): Diagnosis of Surgical pathology, 9th Edition, Vol 1, Mosby, pp 623 – 822. gastrointestinal stromaltumours: a consensus approach. 39. Sakurai S, Hasegawa T, Sakuma Y, et al. (2004): Myxoid epithelioid Human Pathol; 33: 459–465. gastrointestinal stromal tumor (GIST) with mast cell infiltrations: a 21. Gastrointestinal stromal tumor. (2010):In: Edge SB, Byrd DR, subtype of GIST with mutations of platelet-derived growth factor Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. receptor alpha gene. Hum Pathol 35 (10): 1223-30, 2004. (PUBMED New York, NY: Springer, pp 175-80. Abstract) 40. Stenman G, Eriksson A, Claesson-Welsh L (1989): Human PDGFA 22. Gold JS, Gưnen M, Gutiérrez A, et al. (2009): Development receptor gene maps to the same region on chromosome 4 as the KIT and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free oncogene. Genes Chromosomes Cancer 1 (2): 155-8, survival after complete surgical resection of localised primary 1989. (PUBMED Abstract) gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. 41. .The ESMO/European Sarcoma Network Working Group, Lancet Oncol. 2009;10:1045–5. Gastrointestinal stromal tumors (2012): ESMO Clinical 23. Hasegawa T, Matsuno Y, Shimoda T, Hirohashi S. (2002): Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, “Gastrointestinal stromal tumor: consistent CD117 Annals of Oncology23 (Supplement 7): 49-55. 2012 immunostaining for diagnosis, and prognostic classification 42. Wardelmann E, Hrychyk A, Merkelbach-Bruse S, et al. (2004): based on tumor size and MIB-1 grade” Hum Pathol. Association of platelet-derived growth factor receptor alpha Jun;33(6):669-76. mutations with gastric primary site and epithelioid or mixed cell 24. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. (2003): Kinase morphology in gastrointestinal stromal tumors. J Mol Diagn 6 (3): mutations and imatinib response in patients with metastatic 197-204, 2004. (PUBMED Abstract) gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 21 (23): 4342-9, 43. West RB, Corless CL, Chen X, et al (2004) “The novel marker, 2003. (PUBMED Abstract) DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal 25. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. (2003): PDGFRA tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status”. Am J activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 299 Pathol., 165: 107-113. (5607): 708-10, 2003. (PUBMED Abstract) 44. West RB, Corless CL, Chen X, et al. (2004): The novel marker, 26. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. (1998): Gain-of-function DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science irrespective of KIT or PDGFRA mutation status. Am J Pathol 165 279 (5350): 577-80, 1998. (PUBMED Abstract) (1): 107-13, 2004. (PUBMED Abstract) 27. 45. Yoon DH, Ryu MH, Ryoo BY, Beck M, Choi DR, Cho Y, Lee 28. Joensuu et al (2012): One vs Three Years of Adjuvant Imatinib JL, Chang HM, Kim TW, Kang YK. (2012) Sunitinib as a for Operable Gastrointestinalstromal Tumor. A Randomized second-line therapy for advanced GISTs after failure of Trial. JAMA 207: 1265-1272. 2012. imatinib: relationship between efficacy and tumor genotype in 29. Joensuu H. (2008) Risk stratification of patients diagnosed Korean patients. Invest New Drugs. Apr;30(2):819-27. with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol;39:1411–9. 46. Zhao X, Yue Ch (2012): Gastrointestinal stromal tumor. Review article. J.Gastrointest Oncol. 3: 189-208. 34