Trụ niệu và tổn thương thận cấp do sắc tố

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 16 TRỤ NIỆU VÀ TỔN THƯƠNG THẬN CẤP DO SẮC TỐ Bùi Thị Ngọc Yến*, Trần Thị Bích Hương* TÓM TẮT Trụ niệu được hình thành tại ống thận xa với chất nền là protein Tamm-Horsfal và tên trụ dựa vào các thành phần hiện diện trên trụ. Sự hiện diện của trụ niệu bất thường là bằng chứng của bệnh lý tại thận. Tổng quan nhằm trình bày (1) các loại trụ niệu: chẩn đoán và ý nghĩa lâm sàng; (2) tổn thương thận cấp do sắc tố bao gồm myoglobin, hemoglobin và bilirubin mà việc khảo sát trụ niệu giữ vai trò quan trọng trong chẩn đoán. Từ khóa: trụ niệu, tổn thương thận cấp do sắc tố ABSTRACT PIGMENT- INDUCED ACUTE KIDNEY DISEASE Urinary casts were formed in distal tubules with the Tamm-Horsfal protein matrix and the names of casts based on the components presented in the cast. The finding of aBNormal casts were the indirectly evidence of kidney disease. This review described (1) Urinary casts: diagnosis and clinical significance; (2) Pigmented acute kidney disease secondary to myoglobin, hemoglobin and bilirubin which the cast examination played the important role in diagnosis. Keywords: urinary cast, pigment-induced acute kidney disease MỞ ĐẦU Trụ niệu (urinary cast) là khuôn đúc của ống thận. Sự hiện diện trụ niệu với số lượng tăng bất thường hoặc xuất hiện các trụ bệnh lý là bằng chứng bệnh lý tại thận. Mục tiêu của tổng quan này nhằm trình bày: (1) các loại trụ niệu: chẩn đoán và ý nghĩa lâm sàng, (2) Bệnh thận gây ra do sắc tố bao gồm các sắc tố nội sinh như hemoglobin, myoglobin và muối mật, mà việc khảo sát trụ niệu giữ vai trò quan trọng trong chẩn đoán. TRỤ NIỆU: KỸ THUẬT KHẢO SÁT VÀ Ý NGHĨA LÂM SÀNG Quá trình hình thành trụ niệu Trụ có 2 thành phần chính: protein nền và các thành phần trong trụ. Protein nền chủ yếu là protein Tamm-Horsfall, và một số loại protein khác như albumin, globulin, Trong điều kiện bình thường, protein Tamm- Horsfal (là protein có kích thước rất nhỏ, đường kính chỉ khoảng 14-15 nm) được tế bào biểu mô ống thận bài tiết với lượng nhỏ < 150mg trong 24 giờ. Trong điều kiện bệnh lý với một số thay đổi như giảm áp lực dòng nước tiểu, tăng áp lực thẩm thấu nước tiểu, tăng nồng độ albumin, protein trong nước tiểu, các protein này kết dính nhau ở ống thận với khuôn đúc là ống lượn xa và ống góp tạo thành trụ niệu. Các thành phần khác Như thành phần thoái hóa, mảnh vỡ tế bào, tế bào nguyên vẹn hoặc tinh thể Dựa vào hình dạng, kích thước, chất nền và các thành phần khác của trụ niệu để định danh, phân loại trụ. Kỹ thuật khảo sát trụ niệu Quy trình khảo sát cặn lắng: Lấy 10ml nước tiểu tươi (khảo sát trong vòng 1h sau đi tiểu), quay li tâm, bỏ 9,5 ml, lấy 0,5ml cặn, lắc đều, trải trên lame, quan sát dưới kính hiển vi quang học. Quan sát ở quang trường (QT) 10 để xác định (a) có hay không có trụ niệu, (b) số lượng trụ trung *Phân môn Thận, Bộ Môn Nội, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS. Bùi Thị Ngọc Yến ĐT: 0938052189 Email: ngocyenbuithi2012@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 17 bình đếm trên ít nhất 20 QT 10. Quan sát ở QT 40 để xác định bản chất của trụ. Riêng trụ hồng cầu do dễ vỡ khi quay li tâm, nên có thể dùng phương pháp cô đặc nước tiểu bằng giấy lọc để lấy cặn lắng giúp làm tăng tỷ lệ phát hiện trụ hồng cầu lên gấp 6 lần (từ 8,4% lên đến 52,6% trong nghiên cứu 249 bệnh nhântiểu máu)(3). Các loại trụ niệu Trụ niệu được phân thành 2 nhóm chính: - Trụ không tế bào gồm: trụ hyalin, trụ hạt, trụ sáp, trụ mỡ, trụ rộng, trụ sắc tố. - Trụ tế bào gồm trụ hồng cầu, trụ bạch cầu, trụ tế bào biểu mô và trụ vi khuẩn. Ngoài ra còn trụ hỗn hợp là sự kết hợp của các loại trụ hoặc kết hợp có trụ và tinh thể. Người bình thường có thể có trụ hyaline, trụ hạt với số lượng ít, 1-2/QT 10. Các trụ này trở thành trụ bệnh lý khi gia tăng số lượng. Ngược lại, sự xuất hiện của các loại trụ khác như trụ mỡ, trụ hồng cầu ... dù chỉ 1 trụ cũng mang ý nghĩa bệnh lý (Bảng 1, Hình 1). Bảng 1: Đặc điểm các loại trụ niệu(17) Tên trụ Thành phần trụ * Đặc điểm nhận diện Ý nghĩa lâm sàng A- TRỤ KHÔNG TẾ BÀO Trụ trong (Hyalin cast) (Hình 1A) Chủ yếu Protein Tamm – Horsfall và các loại protein khác Hai cạnh song song, bờ rõ, đầu tù, bề mặt nhăn, cấu trúc mịn, mức phản xạ ánh sáng gần bằng xung quanh, dễ bỏ sót Bình thường, 1-2 trụ hyaline/QT 10. Bệnh lý: >3 trụ/QT10 BN tiểu protein. Trụ hạt (Granular cast) (Hình 1B) Các hạt có nguồn gốc từ các lysozyme tế bào biểu mô ống thận, của bạch cầu. Trụ có các hạt có cấu trúc từ mịn đến thô. Hình dạng xì gà, có độ phản xạ ánh sáng cao hơn trụ hyaline nên dễ quan sát hơn. Bình thường: 1-2 trụ hạt/QT 10. Bệnh lý: > 3 trụ/QT10 Hoại tử ống thận, viêm, nhiễm trùng tại thận. Trụ hạt nâu bùn (Muddy brown cast) Các hạt từ các tế bào ống thận hoại tử hàng loạt. Trụ hạt thô, màu nâu sậm. Bệnh lý: hoại tử ống thận cấp. Trụ mỡ (Fatty cast) (Hình 1-C) Các giọt lipid trên chất nền của trụ. Hạt mỡ trong trụ, có phản xạ ánh sáng cao, kèm thể bầu dục (oval body) là những tế bào biểu mô ống thận chứa những giọt mỡ. Bệnh lý: hội chứng thận hư. Trụ sáp (Waxy cast) (Hình 1-D) Giai đoạn cuối cùng của sự thoái hóa của trụ tế bào. Khúc xạ cao hơn trụ hyalin, gồm những mảnh với các đầu hình răng cưa và các rãnh xung quanh. Liên quan bệnh lý tại thận, nhưng không đặc trưng bệnh lý cụ thể. Trụ rộng (Broad cast) Xuất hiện dưới dạng trụ hạt và dạng sáp. Đường kính lớn hơn trụ thông thường, trên 2 lần đường kính neutrophil. Dãn rộng các ống thận do tăng hoạt động bù trừ của nephron còn lại. Trụ sắc tố (Pigment cast) Sắc tố mật, heme, melanin trên chất nền. Trụ hyaline, trụ hạt hoặc trụ sáp, nhuộm màu sắc tố đặc trưng. Bệnh tắc mật, ly giải cơ vân, tán huyết. B- TRỤ TẾ BÀO Trụ hồng cầu (Hình 1-E) Hồng cầu biến dạng trên protein nền. Trụ hồng cầu có thể ở dạng những mảnh vỡ, (cần phân biệt với cụm của hồng cầu). Xác nhận tiểu máu từ cầu thận. Trụ bạch cầu Đại đa số trụ bạch cầu chứa neutrophil. Trụ có chứa bạch cầu. Viêm nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng. Trụ tế bào biểu mô (Hình 1-F) Các tế bào biểu mô kết dính trên bề mặt hoặc bên trong chất nền. Trụ chứa tế bào biểu mô, trụ hạt nâu bùn là trụ hạt dơ, màu nâu. Tổn thương tế bào biểu mô ống thận, hoại tử ống thận. * thành phần trụ ngoài chất nền protein Tamm- Horsfall Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 18 A B C D E F G H I Hình 1: Một số loại trụ niệu(17). (A) Trụ hyaline, (B) Trụ hạt mịn; (C) Trụ mỡ; (D) Trụ sáp; (E) Trụ hồng cầu, (F) Trụ tế bào biểu mô; (G) Trụ bilirubin; (H) Trụ hemoglobin; (I) Trụ myoglobin TỔN THƯƠNG THẬN CẤP DO MYOGLOBIN Định nghĩa Ly giải cơ vân (rhabdomyolysis) là hội chứng lâm sàng gây ra khi cơ vân bị tổn thương (sau chấn thương hoặc không do chấn thương) và phóng thích các thành phần của cơ vào tuần hoàn. Trong đó, tổn thương thận cấp (AKI) là biến chứng nặng nhất của hội chứng này và gặp trong 15-33% BN ly giải cơ vân. AKI do ly giải cơ chiếm 7-10% các trường hợp AKI(19). Cơ chế bệnh sinh Myoglobin là thành phần chính được phóng thích trong hội chứng ly giải cơ vân. Myoglobin là 1 protein gắn kết oxy và sắt với trọng lượng phân tử 17500 Dalton, trong mô cơ, có ái lực cao với oxy hơn hemoglobin và hỗ trợ các tế bào cần năng lượng. Bình thường, myoglobin được lọc qua màng đáy cầu thận, được tái hấp thu tại ống thận gần và lượng nhỏ bài tiết ra nước tiểu (20µg/L nước tiểu). Myoglobin gây tổn thương thận cấp qua ba cơ chế như co mạch thận, tạo thành trụ bít lòng ống thận và tác dụng độc trực tiếp của myoglobin lên các tế bào ống thận(11,15). Tính trạng co mạch thận, giảm lưu lượng máu thận do giảm thể tích và pH nước tiểu thấp thúc đẩy gắng kết giữa protein Tamm-Horsfall và myoglolin để tạo thành trụ xảy ra mạnh và nhanh hơn(13,20). Nguyên nhân Ngoại trừ sau chấn thương dập nát cơ nhiều, ly giải cơ vân không do chấn thương thường xảy ra ở người lớn (do mắc phải) hơn trẻ em (do di truyền liên quan đến thiếu hụt enzyme chuyển hóa)(18). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 19 Ly giải cơ vân mắc phải Vận động thể lực gắng sức, sốc nhiệt, hội chứng chèn ép và chấn thương. Các rối loạn chuyển hóa muối, nước, bệnh lý nội tiết, thiếu máu. Nhiễm trùng, sốt cao ác tính. Độc chất, thuốc, điện giật. Ly giải cơ vân do di truyền Bệnh cơ chuyển hóa do các rối loạn oxy hóa mỡ, chuyển hóa ty thể, tân tạo đường/hủy đường, purine nucleotide cycle, con đường phosphate pentose. Biểu hiện lâm sàng Chẩn đoán lâm sàng của ly giải cơ vân dựa vào tam chứng điển hình bao gồm (1) đau cơ, (2) yếu cơ và (3) nước tiểu sậm màu(6,9). Tuy nhiên tam chứng này chỉ gặp trong <10% các BN ly giải cơ vân và >50% BN ly giải cơ vân nhưng không đau cơ. Tổn thương thận cấp là biến chứng do ly giải cơ vân nặng và liên quan đến tiên lượng xấu. Nước tiểu màu nâu đỏ do myoglobin là một dấu hiệu đặc trưng, nhưng do chỉ biểu hiện trong 1/2 trường hợp, nên khi không có dấu hiệu này không giúp loại trừ chẩn đoán ly giải cơ vân(4,13). Cận lâm sàng Creatinine kinase Tăng ít nhất 5 lần bình thường, bắt đầu tăng trong 2 đến 12 giờ sau khi bắt đầu tổn thương cơ và đạt đến tối đa trong 24 đến 72 giờ, giảm sau 3 đến 5 ngày. Xét nghiệm que nhúng nước tiểu "Máu" dương tính giả với cả Hb và myoglobin. Định lượng myoglobin niệu Do là 1 monomer không liên kết protein có thời gian bán hủy chỉ 2-3 giờ, nên myoglobin máu có thể về bình thường sau 6-8 giờ. Myoglobin bắt đầu hiện diện trong nước tiểu khi myoglobin huyết tương >1,6 mg/dL, nhưng chỉ phát hiện được khi myoglobin niệu >100- 300mg/dL. Que nhúng (orthotolidine) nước tiểu có thể phát hiện myoglobin niệu ở ngưỡng 0,5 đến 1 mg/dL. Tiểu myoglobin do ly giải cơ có thể bị bỏ sót nếu lượng myoglobin không đủ, chuyển hóa nhanh và có độ thanh thải lớn. Myoglobin niệu ít nhạy để chẩn đoán ly giải cơ, 25- 50% BN ly giải cơ vân có myoglobin niệu âm tính (Bảng 2). Bảng 2. Các đặc điểm nước tiểu và huyết tương trong các bệnh lý gây nước tiểu màu đỏ Đặc điểm Ly giải cơ Tán huyết Tiểu máu Huyết tương màu đỏ - + - Que nhúng benzidine dương tính + + + Hiện diện hồng cầu/vi thể nước tiểu - - + Tăng nồng độ creatine kinase trong máu + - - Mô bệnh học thận Trụ myoglobin có màu sáng, đục, khúc xạ hoặc hồng, đỏ sậm, nâu sáng trên nhuộm HE. Khi nhuộm Trichrome Masson, trụ myoglobin có hình chuỗi đỏ đậm fussin. Tế bào biểu mô ống lượn xa và ống góp cũng dương tính với các phẩm nhuộm. Khoảng 10% mẫu sinh thiết thận có kèm lắng đọng calcium oxalate hoặc phosphate(1,10) (Hình 2). A B Hình 2: Trụ myoglobin trên mẫu mô sinh thiết thận. A: Nhuộm Hematoxylin Eosin, B: Nhuộm miễn dịch myoglobin Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 20 Điều trị Ngay khi chẩn đoán, quan trọng nhất là phòng ngừa các yếu tố nguy cơ gây AKI như giảm thể tích, tắc nghẽn ống thận, acid nước tiểu và phóng thích gốc tự do(18). Một khi BN đã vào hoại tử ống thận cấp, điều trị chỉ còn chạy thận nhân tạo và phòng ngừa tăng kali máu. Các bước trong phòng ngừa và điều trị AKI do ly giải cơ(2,18) Bù dịch Bù dịch khẩn cấp bằng nước muối sinh lý với tốc độ khoảng 400ml/giờ(2), điều chỉnh tốc độ 200-1000ml/giờ tùy theo lâm sàng, áp lực tĩnh mạch trung tâm, nước tiểu sao cho nước tiểu đạt khoảng 3ml/kg/giờ. Tránh dung dịch chứa lactate hoặc kali, nếu pH nước tiểu <6,5, xen kẽ mỗi lít NaCl 0,9% với 1 lít dextrose 5% hoặc NaCl 0,45% thêm 100ml bicarbonate để giảm toan, giảm hình thành trụ myoglobin trong ống thận và giảm nguy cơ tăng kali máu. Có thể kết hợp bổ sung 10 ml/giờ malnitol 15% nếu BN không thiểu niệu, do manitol là chất ưu trương nên có các lợi ích: (1) làm tăng lưu lượng máu đến thận và tăng GFR, (2) kéo dịch từ mô kẽ vào lòng mạch, giảm phù nề và chèn ép khoang; (3) tăng lượng nước tiểu, ngăn ngừa tắc nghẽn ống thận do trụ myoglobin và (4) khử các gốc tự do. Duy trì bù dịch đến khi myoglobin niệu được loại bỏ (bằng chứng nước tiểu trong hoặc que nhúng nước tiểu cho kết quả âm tính với máu). Các thuốc lợi tiểu quai (furosemide, bumetanide và torsemide) làm tăng lưu lượng ống, giảm kết tủa myoglobin, nhưng cũng làm acid hóa nước tiểu và tăng mất calcium. Allopurinol làm giảm tạo acid uric và cũng hoạt động như chất dọn dẹp các gốc tự do. Một chất tương tự purin khác, pentoxyfilline cũng được xem xét điều trị ly giải cơ, do tăng lưu lượng mao mạch và giảm kết dính neutrophil và phóng thích cytokine. Điều trị tăng kali máu Các biện pháp làm dịch chuyển kali từ ngoại bào vào nội bào (glucose, bicarbonate) chỉ có tác dụng tạm thời, cần thêm chất gắn kết kali hoặc chạy thận nhân tạo nếu suy thận nặng. Thận trọng khi dùng calci carbonat và calci kayexalate vì nguy cơ lắng đọng calci trong cơ. Cần kiểm tra kali máu thường xuyên. Điều trị hạ calci Hạ calci là biến chứng thường gặp ở giai đoạn đầu của ly giải cơ nhưng không cần điều chỉnh, một phần do làm tăng nguy cơ lắng đọng calci trong cơ. Chỉ điều chỉnh calci khi có triệu chứng (cứng cơ hoặc co giật) hoặc khi tăng kali máu nặng. Lọc máu ngoài cơ thể BN có chỉ định lọc máu khi (1) tổn thương thận cấp nặng, thiểu niệu (<0,5ml nước tiểu/kg/giờ trong 12 giờ), vô niệu, (2) tăng kali máu trên 6,5 mmol/lít kháng trị, có triệu chứng (biểu hiện trên điện tâm đồ), tốc độ tăng kali máu nhanh, (3) quá tải dịch hoặc (4) toan chuyển hóa kháng trị (pH<7,1). Ngoài kali, lọc máu cũng giúp loại bỏ hiệu quả các chất tan như phosphate và các proton ở những BN dị hóa nặng. Phương thức lọc máu liên tục hoặc siêu lọc giúp điều chỉnh từ từ quá tải dịch và thải chất tan. Còn tranh cãi về việc dùng thay huyết tương để loại bỏ myoglobin(18). TỔN THƯƠNG THẬN CẤP DO HEMOGLOBIN Định nghĩa Tổn thương thận cấp do hemoglobin gây ra do sắc tố heme phóng thích từ hemoglobin và gây độc cho thận. Cơ chế bệnh sinh Hemoglobin (Hb) là 1 protein có kích thước phân tử 68.000 Dalton, với 4 chuỗi globin, 2 chuỗi và 2 chuỗi  bọc quanh nhân ferrihemate. Khi tán huyết, Hb được phóng thích, kết gắn với haptoglobin tạo thành phức hợp protein haptoglobin-hemoglobin (haptoglobin-hemoglobin protein complex). Phức hợp này với kích thước lớn nên không lọc Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 21 qua cầu thận và được hệ võng nội mô (gan, lách, tủy xương, ...) bắt giữ và phân hủy. Khi lượng Hb phóng thích nhiều vượt quá khả năng bão hòa của haptoglobin trong cơ thể (khoảng 100mg/dL, khác với myoglobin chỉ cần 1,5mg) sẽ có xuất hiện hemoglobin tự do (free hemoglobin) trong huyết tương(14). Hb tự do sẽ tự tách từ cấu trúc Hb 4 phân tử (Hb tetrameric) thành cấu trúc Hb 2 phân tử (dimeric Hb). Cấu trúc 2 phân tử lọc dễ dàng qua cầu thận hơn cấu trúc 4 phân tử, và sau đó, Hb 2 phân tử sẽ được ống thận gần tái hấp thu qua hệ thống megalin-cubulin receptor ở trên bề mặt của ống thận gần. Khi vào trong tế bào ống thận, Hb sẽ tách thành heme và globin. Heme sẽ được phân hủy thành heme oxygenase (HO) và đồng vị HO-1. Sự xuất hiện của HO-1 kéo theo tăng tổng hợp ferritin và ferrin sẽ kết gắn sắt tự do. Cả 2 phản ứng đồng thời giúp giảm thiểu việc tiếp xúc của tế bào trực tiếp với heme và sắt tự do. Như vậy, khi lượng heme tự do trong nội bào quá nhiều, sẽ dẫn đến tổn thương tế bào ống thận. Heme gây tổn thương ống thận cấp (AKI) thông qua 3 cơ chế: (1) giảm tưới máu thận, (2) gây độc trực tiếp tế bào ống thận, (3) thành lập trụ heme bít tắc lòng ống thận do kết hợp giữa protein heme với protein Tamm-Horsfall. Thực nghiệm cho thấy heme gây tổn thương nặng hệ thống ty thể, làm ảnh hưởng lên tiêu thụ oxy nội bào. Các ty thể bị tổn thương sẽ bị thực bào và tạo thành các không bào trong tế bào. Nhiều đợt AKI nếu không hồi phục, khiến BN chuyển sang bệnh thận mạn. Sau khi thận bị ngộ độc do heme, thận sẽ gia tăng hiện diện MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) và TGF-β1 (transforming growth factor β1 isoform 1) là những cytokine có tác dụng thu hút mạnh monocytes/đại thực bào đến thận và kích hoạt quá trình xơ và dẫn đến bệnh thận kẽ. Nguyên nhân gây AKI do tiểu hemoglobin Bệnh lý do đột biến gene: thiếu men glucose- 6-phosphate dehydrogenase, tiểu Hb kịch phát về đêm, Tiểu Hb tháng 3 (March hemoglobinuria). Nhiễm trùng: sốt rét (blackwater fever, sốt kèm tiểu đen), nhiễm clostridia. Tai biến truyền máu. Hóa chất: ngộ độc Arsine copper sulfate, glycerol, quinine sulfate, Analine. Benzene, Hydralazine, Fava beans, Cresol, Sodium chlorate, Methyl chloride, Coal tar products (hắc ín than đá). Độc chất động vật: rắn chuông, rắn copperhead, nhện tarantula, nhện brown recluse. Chấn thương/ tổn thương cơ học: van tim nhân tạo, DIC, tuần hoàn ngoài cơ thể. Linh tinh: Shock nhiệt, phosphor trắng, truyền hemoglobin. Với việc kiểm soát và theo dõi nghiêm ngặt bệnh nhân khi truyền máu và khống chế tốt bệnh sốt rét, nên AKI do tiểu hemoglobin ngày càng hiếm tại các nước trên thế giới. Lâm sàng và cận lâm sàng Biểu hiện lâm sàng bao gồm bệnh căn nguyên (sốt rét, ngộ độc, tai biến truyền máu...) gây tán huyết nội mạch. Cận lâm sàng (tán huyết nội mạch) bao gồm (1) tăng lactate dehydrogenase (LDH) huyết thanh, (2) giảm haptoglobin huyết thanh, (3) tăng bilirulin gián tiếp huyết thanh, (4) tăng hồng cầu mạng và (5) tăng kali máu. Tổn thương thận cấp biểu hiện bằng thiểu niệu, tiểu máu xá xị do có trụ sắc tố trong nước tiểu. Việc quan sát màu huyết tương giúp phân biệt giữa tiểu hemoglobin và myoglobin. Trong tán huyết, do Hb không lọc qua cầu thận và tăng trong huyết tương, sẽ làm huyết tương có màu hồng. Ngược lại, trong ly giải cơ vân, do myoglobin được thải nhanh qua thận, nên màu huyết tương vẫn không đổi. Điều trị và phòng ngừa Tương tự tiểu myoglobin. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 22 TỔN THƯƠNG THẬN CẤP DO SẮC TỐ MẬT (BILE CAST NEPHROPATHY) Định nghĩa và tần suất bệnh Bệnh thận do trụ sắc tố mật (bile cast nephropathy hoặc cholemic nephrosis) là nhóm bệnh tổn thương ống thận gây ra do trụ sắc tố mật ở BN tăng bilirubin. Bệnh đã được mô tả từ những năm 1920. Ở BN tăng bilirubibin nặng, sẽ thành lập trụ sắc tố mật gây tổn thương thận cấp tương tự như các bệnh lý thận gây ra do trụ (cast nephropathy) như đa u tủy. Tổn thương thận cấp này có thể hồi phục khi nguyên nhân gây vàng da được hồi phục(7). Bệnh có tần suất bệnh không rõ, tùy theo loại nghiên cứu, giao động từ 2,6% đến 73,5%. Nghiên cứu hồi cứu tử thiết ở 68 BN vàng gia tắc mật của Holmes và CS ghi nhận tổn thương ống thận, trụ sắc tố mật, kèm phì đại và tăng sinh lớp biểu mô tạng của bao Bownman ở 73,5% BN. De Tezanos và CS tìm thấy trụ sắc tố trong 12% trong tổng số 105 BN bệnh gan có kèm suy thận(16). Cơ chế bệnh sinh Ở điều kiện bình thường, bilirubin được bài tiết ở gan và 1 lượng ít không gắn albumin, lọc hoàn toàn qua cầu thận và bài tiết dưới dạng bilirubin trực tiếp với lượng ít. Khi bilirubin tăng cao bệnh lý gây (1) trực tiếp tổn thương ống thận thông qua giảm hoạt tính của men ATPase ống thận, gây tổn thương quá trình phosphoryl hóa tại ty thể, và gây rối loạn chức năng ống thận. Bilirubin ức chế bơm Na-H, bơm Na-K, bơm Na- Cl tại ống thận gần và quai Henle gây tổn thương màng đáy ống thận và dẫn đến thay đổi pH ở ống thận xa; (2) tắc nghẽn ống thận thông qua việc thành lập trụ sắc tố (bilirubin dễ lắng đọng khi gặp môi trường acid của ống thận xa), (3) cơ chế toàn thân gây giãn mạch toàn thân và co mạch thận gây giảm tưới máu thận(7,8). Đặc điểm lâm sàng Bệnh xảy ra ở BN bệnh gan với (1) BN bệnh gan cấp hoặc mạn, hoặc bệnh lý đường mật gây tắc mật như ung thư đường mật (2) do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra (siêu vi, thuốc, tắc mật...) (3) kèm vàng da với bilirubin toàn phần ≥20mg/dL, trong đó bilirubin trực tiếp ≥ 16mg/dL. Nếu bilirubin tăng cấp tính, kéo dài khoảng 40 ngày trước khi có tổn thương thận, (4) xét nghiệm chức năng gan rối loạn nặng. Theo Foshat M và CS, nghiên cứu tử thiết thận ở 94 BN xơ gan, do viêm gan siêu vi C, do rượu. Tác giả ghi nhận 52 trường hợp tìm thấy trụ sắc tố mật. 80% BN trong nhóm này, bilirubin tăng mạn tính khoảng 10mg/dL. Tác giả giải thích ngay cả khi bilirubin không tăng quá cao, nhưng mạn tính ở BN xơ gan, có thể thành lập trụ sắc tố, và gây tổn thương thận. Một số yếu tố nguy cơ làm tăng nhạy cảm với tổn thương thận như giảm albumin máu, tăng áp lực trong ổ bụng, giảm tưới máu thận do tăng tác dụng ức chế co bóp cơ tim của muối mật, do kích thích hệ renin angiotensin aldosterone, tác dụng co mạch thận và giãn mạch toàn thân thông qua nitric oxid(5,8,16). Tổn thương thận thay đổi tùy vào độ nặng và khả năng hồi phục của bệnh gan tắc mật. Tổn thương nhẹ Rối loạn chức năng ống thận gần như hội chứng Fanconi với tiểu glucose, tiểu amino acid, tiểu phosphate, tiểu bicarbonate, tiểu uric acid. Tổn thương nặng Là tổn thương thận cấp (AKI). Khi bệnh gan tắc mật diễn tiến nặng, mạn tính, trụ sắc tố mật đã thành lập lan tỏa, bệnh diễn tiến đến AKI với thiểu niệu, tăng nhanh creatinine huyết thanh mỗi 24-48h. Đặc điểm của AKI tại thận với sự hiện diện của trụ hạt nâu bùn, FENa>2%, FE Urea >35%. Một khi đã vào AKI, thận cần thời gian nhiều tuần mới hồi phục chức năng thận. Tuy việc sinh thiết thận giúp xác định chẩn đoán bệnh thận do sắc tố mật, nhưng không được khuyến cáo, vì nguy hiểm trên BN bệnh gan nặng kèm tắc mật và rối loạn đông máu. Do vậy, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 23 việc tìm thấy trụ sắc tố trong nước tiểu bằng kỹ thuật nhuộm Hall trở thành tiêu chuẩn quan trọng để xác định bệnh này. Mô bệnh học(5) Hầu hết y văn chẩn đoán chủ yếu dựa vào tử thiết. Đại thể, 2 thận tử thiết có màu vàng xanh của sắc tố mật và mô thận khi cố định bằng formalin sẽ chuyển thành màu xanh lá cây đậm. Vi thể, ống thận bị tổn thương hoại tử bong tróc tế bào, lộ màng đáy không tế bào, xen kẽ với những vùng có hiện tượng tế bào tân tạo, ống thận xẹp, và phù nề mô kẽ xung quanh. Trụ sắc tố bít trong lòng ống thận, hình thái tương tự trụ hạt, bắt màu khi nhuộm Hall (đặc trưng để nhận diện sắc tố mật). Trụ sắc tố thường tìm thấy đầu tiên tại ống thận xa, và trường hợp nặng, sẽ tìm thấy ở ống thận gần (Bảng 3). Bảng 3: Phân biệt các trụ sắc tố dựa vào các kỹ thuật nhuộm mô thận Tên trụ niệu Nhuộm H&E Nhuộm PAS Nhuộm MT Nhuộm Hall Trụ sắt tố mật Đỏ nâu, hạt Màu dền tím (amaranth purple) Đỏ kèm đường viền không đều, ± mảnh vỡ tế bào Màu olive hoặc xanh ngọc bích (emeral green) Trụ protein trong đa u tủy Nâu, trụ bị vỡ, chiết quang, kèm có nhiều tế bào khổng lồ đa nhân xung quanh Đỏ sậm (magenta) Đỏ Nâu Trụ hemoglobin Màu đỏ, trụ hạt Màu tím (purple) Đỏ, hạt Vàng nâu (yellow brown) Trụ Myoglobin Màu đỏ, trụ hạt Màu tím Đỏ, hạt Vàng nâu H&E: Hematoxylin Eosin, PAS Periodic Acid Schiff, MT Masson Trichrome Điều trị Do bệnh hiếm nên vẫn chưa có hướng dẫn chung(12). Điều trị bao gồm: (1) Điều trị bệnh căn nguyên để giảm bilirubin như điều trị tắc mật (2) Điều trị thay thế thận bằng chạy thận nhân tạo ở BN AKI để bảo vệ tính mạng cho BN và chờ thận hồi phục và ít có hiệu quả giảm bilirubin máu. (3) Các biện pháp lọc bilirubin, cytokine viêm như lọc gan (MARS, molecular adsorbents recycling system), coupled plasma filtration adsorption (CPFA), plasma filtration adsorption dialysis, thay huyết tương. Thay huyết tương có hiệu quả giảm bilirubin máu, nhưng sẽ gây tăng bilirubin trở lại khi ngưng. Những biện pháp này hỗ trợ cho BN choáng nhiễm trùng, suy gan cấp và suy gan cấp trên nền suy gan mạn, thông qua việc lấy bớt cytokine viêm, bilirubin và acid mật, kèm theo các thành phần khác như amino acid, acid béo tự do. Với những điều trị này, cho phép gan có thời gian và cơ hội để hồi phục chức năng thận khi bị suy gan cấp để chờ đợi cho đến lúc BN được ghép gan hoặc là cầu nối trước ghép gan. (4) Các điều trị nội khoa bằng thuốc (như dùng steroid, cholestyramine, ursodeoxycholic acid, lactulose) ít có hiệu quả. Trên súc vật thí nghiệm, lactulose chứng minh có tác dụng bảo vệ thận qua việc giảm các độc tố nội sinh. A B Hình 3: Trụ sắc tố mật trong lòng ống thận(16). A- Nhuộm Hematoxylin Eosin (trụ bắt màu vàng xanh), B- Nhuộm Hall (trụ bắt màu xanh olive) Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 24 KẾT LUẬN Khảo sát trụ niệu qua soi cặn lắng nước tiểu cung cấp thông tin gián tiếp về mô bệnh học thận (liquid biopsy) và không xâm phạm. Phối hợp thông tin của trụ niệu cùng với lâm sàng và cận lâm sàng giúp chẩn đoán và xử trí sớm bệnh thận do trụ sắc tố. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Behzad N and Agnes BF (2017). Atlas of Renal Pathology: Myoglobin Cast Nephropathy. Am J Kidney Di, 69: e7-e8. 2. Bosch X, Poch E, and Grau JM (2009). Rhabdomyolysis and Acute Kidney Injury, N Engl J Med, 361: 62-72. 3. Carmen A, Sanches I, and Roberto P (2011). Comparative analysis of two methodologies for the identification of urinary red blood cell casts. J Bras Nefrol, 33: 402-407. 4. Dimitriu A, Lupescu O, and Ciurea N (2016). Markers of inflammation in crushing trauma of the lower limbs. Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 20: 20-25. 5. Foshat M, Ruff HM, Fischar WG and et al (2017). Bile cast nephropathy in cirrhotic patients: Effect of Chronic hyperbilirubinemia. Am J Clin Pathol, 147: 525-535. 6. Huerta-Alardín AL, Varon J, and Marik PE (2005). Bench-to- bedside review: Rhabdomyolysis -- an overview for clinicians. Crit Care Med, 9: 158-169. 7. Jain K, Gupta A, Singh HK and et al (2015). Bile cast nephropathy. Kidney Int, pp.484. 8. Kritmetapak K, Sathidatekoonchorn T, and Papanrueng W (2018). Bile cast nephropathy in a patient with cholangiocarcinoma- a case report. Clinical Case Reports 6:179-183. 9. Khan FY (2009). Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med, 67: 272 - 283. 10. Liapis H, Boils C, Hennigar S, et al (2016). Myoglobin casts in renal biopsies: immunohistochemistry and morphologic spectrum. Hum Pathol, 54:25-30. 11. Nath KA (2006). Heme oxygenase-1: a provenanc pathways in the kidney and other tissues. Kidney Int, 70: 432-443. 12. Patel J, Walayat S, Kalva N, et al (2016). Bile cast nephropathy: A case report and review of the literature. World J Gastroenterol, 22:6328-6334. 13. Petejova N and Martinek A (2014). Acute kidney injury due to rhabdomyolysis and renal replacement therapy: a critical review. Crit Care Med, 18:224-232. 14. Qian Q, Nath KA, Wu Y and et al (2010). Hemolysis and Acute Kidney Failure. Am J Kidney Di, 56:780-784. 15. Ronco C, Bellomo R, and Kellum JA (2009). In Myoglobin as a Toxin, pp.1103-1109. Place published. 16. Slambrouck CM, Salem F, Meehan SM and et al (2013). Bile cast nephropathy is a common pathologic finding for kidney injury associated with severe liver dysfunction. Kidney Int, 84: 192-197. 17. Susan KS and Marjorie SDL (2008). Microscopic examination of urine. In: Susan KS and Marjorie SDL. Urinalysis and body fluids, 5th edition, pp.81-119. E.A. DAVIS Company, Place published. 18. Vanholder R, Sukrusever M, Erek E, et al (2000). Rabdomyolysis. J Am Soc Nephrol, 18:1553-1561. 19. Warren JD, Blumbergs PC, and Thompson PD (2002), Rhabdomyolysis: a review, Muscle Nerve, 25:332-347. 20. Zager RA (1996). Rhabdomyolysis and myohemoglobinuric acute renal failure. Kidney Int, 49:314-326. Ngày nhận bài báo: 01/04/2019 Ngày bài báo được đăng: 10/06/2019