Tổng quan về phản ứng da nặng do thuốc

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 8 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG DA NẶNG DO THUỐC Nguyễn Thị Hồng Chuyên*, Lê Thái Vân Thanh*, Văn Thế Trung* TỔNG QUAN Trong một thập kỉ vừa qua đã có những bước tiến trong chẩn đoán, điều trị và tìm hiểu con đường sinh bệnh học của phản ứng da nặng (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) do thuốc. SCARs có thể gây tử vong, với các thể lâm sàng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), hoại tử thượng bì độc tính (toxic epidermal necrolysis, TEN), phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan trong máu và triệu chứng toàn thân (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), và phát ban mụn mủ toàn thân cấp tính (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP). Tần suất của SJS và TEN là khoảng 2/1 triệu dân, trong đó tần suất của DRESS đối với sử dụng các thuốc kháng động kinh mới ước tính là khoảng 1/1000-1/10 000 (14). Cập nhật các kiến thức trong chẩn đoán sớm sẽ giúp tối ưu hoá điều trị và hạn chế biến chứng lâu dài. PHÂN LOẠI LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì độc tính SJS và TEN là những biến thể khác nhau của hoại tử thượng bì, tuỳ vào độ lan rộng của trợt da mà phân chia thể lâm sàng. Có khoảng 30% các trường hợp SJS và TEN mà không ghi nhận có tiếp xúc với các thuốc có nguy cơ(1) và trong 15% các trường hợp thì thuốc dường như không liên quan. Mycoplasma pneumoniae có liên quan đến SJS và TEN chủ yếu là ở trẻ em. Những triệu chứng tổng quát toàn thân bao gồm sốt, triệu chứng giống cúm, triệu chứng ở mắt, tai mũi họng là những chỉ điểm trong chẩn đoán sớm(2). Phát ban xuất hiện ban đầu ở mặt, thân trên và phần gần của chi, trong khi vùng xa của chi trên và chi dưới thường không tổn thương. Tổn thương ít nhất 2 niêm mạc gặp trong khoảng 80% các ca và thường có trước sang thương da(1). Hồng ban, bóng nước hoặc trợt ở vùng mũi hầu, mũi họng, mắt, sinh dục hoặc niêm mạc hậu môn có thể xuất hiện trong giai đoạn sớm với đau và rối loạn chức năng. Tổn thương trợt, chảy máu và đóng mài máu có thể gặp ở viền môi, sang thương trợt đóng giả mạc trắng xám trong khoang miệng. Tổn thương mắt nặng có thể dẫn đến loét giác mạc, viêm màng bồ đào trước hoặc viêm kết mạc mạc. Tổn thương nội tạng đi kèm có thể gặp trong SJS và TEN bao gồm tăng men gan, rối loạn chức năng thận, hoại tử biểu mô phế quản(15). Hiện nay không có xét nghiệm nào đặc hiệu cho chẩn đoán SJS và TEN mà chủ yếu dựa vào bệnh cảnh lâm sàng và mô học. Hình ảnh mô học có sự hoại tử toàn bộ thượng bì và miễn dịch huỳnh quang trực tiếp âm tính là bắt buộc để cho chẩn đoán. Hội chứng DRESS Chẩn đoán hội chứng DRESS gặp nhiều khó khăn do biểu hiện lâm sàng phức tạp. Giai đoạn khởi bệnh bao gồm sốt, hạch to, triệu chứng giống cúm, cảm giác đau bỏng rát hoặc ngứa có thể đi trước phát ban da đến 2 tuần. Tổn thương nội tạng đặc hiệu trong hội chứng DRESS là hậu quả của thâm nhiễm mô những tế bào bạch cầu đơn nhân hoặc bạch cầu ái toan. Tiên lượng xấu liên quan đến những tổn thương cơ quan ít gặp như thần kinh, cơ, thực bào máu hoặc tuỵ. Để giảm thiểu chẩn đoán sót cần thực hiện rất nhiều các xét nghiệm để kiểm tra bao gồm bất thường về máu chỉ điểm tổn thương nội tạng, tái hoạt virus, tăng bạch cầu ái toan ngoại vi, có tế bào lympho không điển hình, giảm gammaglobulin trong máu trong giai đoạn cấp tính(9). Phát ban mụn mủ toàn thân cấp tính AGEP được cho là thể nhẹ hơn các thể lâm sàng kể trên bao gồm SJS, TEN và hội chứng * Bộ môn Da Liễu, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Văn Thế Trung ĐT: 0908282705 Email: trungvan@ump.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Tổng Quan 9 DRESS. Sang thương da xuất hiện cùng lúc với biểu hiện sốt cao, đặc trưng là sự xuất hiện của rất nhiều mụn mủ nhỏ, không phải ở nang lông trên diện tích lớn của nền hồng ban phù nề, có thể dẫn đến đỏ da toàn thân. Vị trí đầu tiên sang thương xuất hiện là nếp (nách, bẹn), thân và chi trên. Trong giai đoạn đầu mụn mủ rộp lên có thể cho dấu hiệu Nikolsky’s dương tính và trợt bề mặt trong khi tróc vảy chỉ thấy trong giai đoạn muộn. Mụn mủ hoặc trợt niêm mạc xuất hiện trong dưới 20% các trường hợp, thường là ở miệng. Xét nghiệm máu thấy có tăng bạch cầu đa nhân trung tính ở hầu hết các bệnh nhân và tăng bạch cầu ái toan ở khoảng 1/3 các trường hợp. Tổn thương nội tạng thì hiếm, bao gồm viêm gan, viêm thận, viêm phổi. Hình ảnh mô học của chủ yếu là thấm nhập tế bào bạch cầu đa nhân trung tính, mụn mủ dưới sừng hoặc trong thượng bì, kèm hoặc không kèm theo phù vùng bì(13). Trong điều kiện thiếu xét nghiệm đặc hiệu, chẩn đoán SCARs chủ yếu dựa vào lâm sàng và hình ảnh mô học. Sinh bệnh học SCARs được coi là phản ứng quá mẫn không tức thì (non-immediate hypersensitivity reactions) với 4 phân nhóm nhỏ: nhóm IVa, qua trung gian lympho T giúp đỡ týp 1 (T helper 1, Th1); IVb, qua trung gian lympho T giúp đỡ týp 2 (Th1) và interleukins 5, 4, và 13, và eotaxin cytokines (trong hội chứng DRESS); IVc, qua trung gian lympho T gây độc (trong SJS và TEN); và IVd, qua trung gian lympho T và bạch cầu đa nhân trung tính thông qua vai trò của chemokine (C-X-C motif) ligand 8 (CXCL-8) và yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu hạt và đại thực bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor cytokines, GMCSF) (trong AGEP)(19). Bảng 1: Các gien được báo cáo có liên quan đến phản ứng da do thuốc Thuốc liên quan HLA allele SCARs Chủng tộc, năm báo cáo Abacavir B*57:01 Quá mẫn Người da trắng, 2008; Thái Lan và Campuchia, 2013 Nevirapine DRB1*01:01 B*14:02 (hoặc Cw*08:02) B*35:05 Cw*08:01 hoặc Cw*08:02 CYP2B6 MPE/DIHS Quá mẫn DIHS/MPE Quá mẫn SJS/TEN Úc 2005; Pháp 2008 Sardinian, 2006 Thái Lan, 2009 Sardinian, 2006; Nhật Bản, 2007 Người Mỹ ở Mozambique, 2013 Allopurinol B*58:01 SJS/TEN/DIHS Trung Quốc 2005; Thái Lan 2009; Nhật Bản 2008; Hàn Quốc 2011; Châu Âu 2008 Carbamazepine B*15:02 B*15:11 B*59:01 A*31:01 A*31:01 SJS/TEN SJS/TEN SJS/TEN SJS/TEN/DIHS MPE/DIHS Trung Quốc 2004, 2007; Thái Lan 2008; Indian 2009; Malaysian, 2013 Nhật Bản 2010; Korean 2011; Trung Quốc 2012, 2013 Nhật Bản 2010, Nhật Bản 2011, 2012 Trung Quốc 2006, 2014; Châu Âu 2011, 2014; Hàn Quốc 2011 Phenytoin B*15:02 CYP2C9*3 SJS/TEN SJS/TEN/DIHS Trung Quốc, 2010, 2013; Thái Lan, 2008 Đài Loan, Nhật Bản, Malaysia, 2014 Oxcarbazepine B*15:02 SJS/TEN Trung Quốc, 2010 Oxicam B*73, A*2, B*12 TEN Châu Âu, 1987, 2008 Dapsone B*13:01 DIHS Trung Quốc, 2013 Sulfonamide A29, B12, DR7 TEN Châu Âu, 1987 Sulfamethoxazole B*38 SJS/TEN Châu Âu, 2008 Methazolamide B*59:01, CW*01:02 SJS/TEN Hàn Quốc và Nhật Bản, 2010 Hội chứng quá mẫn do thuốc (DIHS, drug-induced hypersensitivity syndrome); Phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan trong máu và triệu chứng toàn thân (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms); Kháng nguyên bạch cầu người (HLA, human leukocyte antigen); Thuốc kháng viêm không streroid (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug); Phát ban dát sẩn (MPE, maculopapular exanthema); Phản ứng da nặng do thuốc (SCAR, severe cutaneous adverse drug reactions); Hội chứng Stevens-Johnson (SJS, Stevens–Johnson syndrome); Hoại tử thượng bì độc tính (TEN, toxic epidermal necrosis). Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 10 Hiện nay, rất nhiều yếu tố liên quan đến gien được báo cáo là yếu tố nguy cơ cao của SCARs (Bảng 1)(6). Cơ chế miễn dịch học của SCARs Cơ chế miễn dịch của SCARs bao gồm hoạt hoá tế bào T độc đặc hiệu, tế bào viêm, hoặc tế bào T điều hoà và sự chế tiết ra rất nhiều các cytokine viêm. Trong hội chứng SJS và TEN, những tế bào T gây độc có thể không phải là cơ chế duy nhất gây hoại tử thượng bì, tác dụng của những tế bào này bị khuếch đại bởi sự sản xuất của lượng lớn hoá chất gây chết, thay đổi con đường chống hiện tượng tự chết theo chương trình, hoặc rối loạn sự ức chế âm tính đối với phản ứng miễn dịch do thuốc(7,20). Tế bào T đặc hiệu thuốc (drug-specific T cells) hoạt hoá ở da và tạng đóng vai trò quan trọng trong hội chứng DRESS. Một lượng cao tế bào T CD8+ biểu hiện granzyme B được tìm thấy trong mẫu da của bệnh nhân có hội chứng DRESS nặng(17). Trong AGEP, sự thấm nhập của tế bào T độc CD8+ gợi ý sự hướng động và hoạt hoá thông qua trung gian tế bào T đặc hiệu thuốc và IL-8. Tăng interleukin-22 ngoại biên, và Th17 kích thích tế bào sừng tiết IL-8 hướng động bạch cầu đa nhân trung tính đã được báo cáo trong AGEP(10). Tiếp cận chẩn đoán SCARs Bảng 2: Những xét nghiệm cần làm và các chẩn đoán phân biệt chính(11) Loại phản ứng Xét nhiệm chẩn đoán xác định Chẩn đoán phân biệt Lâm sàng Xét nghiệm SJS và TEN Mô học Hồng ban đa dạng nặng, nhiễm Mycoplasma pneumoniae*, nhiễm coxsackievirus, bệnh da bóng nước IgA, phát ban bóng nước do thuốc cố định lan toả (generalised bullous fixed-drug eruption), ngộ độc methotrexate, hội chức tróc da do tụ cầu, lupus đỏ hệ thống, pemphigus Huyết thanh chẩn đoán Mycoplasma pneumoniae và PCR, huyết thanh chẩn đoán coxsackievirus và PCR, miễn dịch huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp, kháng thể kháng màng đáy, kháng thể kháng liên bào, nồng độ MTX trong máu, ANA, anti-Ro-SSA antibodies. Hội chứng DRESS Công thức máu, men gan, ure máu, creatinine máu, đạm niệu, độ bão hoà oxy trong máu, khí máu, X-quang ngực, CT scan, kiểm tra tim (troponin I, ECG, siêu âm tim) Lymphoma tế bào T, giả lymphoma (pseudolymphoma), phát ban siêu vi Tế bào Sézary, huyết thanh chẩn đoán siêu vi AGEP Mô học Vảy nến mủ, biểu hiện da của nhiễm trùng hệ thống do nấm hoặc vi trùng, bệnh da tăng bạch cầu đa nhân trung tính, viêm mạch mụn mủ Tìm vi trùng, nấm trong mụn mủ, cấy máu SJS=Stevens-Johnson syndrome. TEN=toxic epidermal necrolysis. SSA=Sjögren’s-syndrome-related antigen A. DRESS=drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. AGEP=acute generalised exanthematous pustulosis. *Mycoplasma pneumoniae có thể khởi phát SJS và TEN, hồng ban đa dạng, và 1 dạng tổn thương da đặc hiệu kèm theo tổn thương niêm mạc ĐIỀU TRỊ Điều trị triệu chứng Phát hiện và ngưng thuốc nghi ngờ là nguyên nhân là bước đầu tiên và bắt buộc đối với tất cả các trường hợp. Trong SJS và TEN, ngưng thuốc nghi ngờ là nguyên nhân gây bệnh sớm có liên quan đến dự hậu tốt hơn, và thuốc nào có thời gian bán huỷ dài thì có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong. Trong giai đoạn cấp tính cần chăm sóc đặc biệt đối với các trường hợp SCARs vì nguy cơ suy đa cơ quan và mất dịch do tổn thương da(8). Bệnh nhân mất phần lớn diện tích da do trợt thượng bì hoặc đỏ da toàn thân có nguy cơ mất dịch, mất đạm, giảm thể tích, suy thận, rối loạn thân nhiệt và nhiễm trùng huyết. Nhiệt độ phòng nên duy trì mức 28°C. Chế độ dinh dưỡng giàu năng lượng cho bệnh nhân SJS Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Tổng Quan 11 và TEN thường được thực hiện qua ống thông dạ dày. Thông khí hệ thống xâm lấn là không cần thiết vì có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong trong bệnh viện. Kháng sinh phòng ngừa là không cần thiết, việc kê toa những thuốc không cần thiết cần tuyệt đối nên tránh. Chăm sóc da Chăm sóc vết thương trong SJS và TEN với buồng tắm kháng khuẩn hoặc dạng phun sương kháng khuẩn pha loãng. Cần hạn chế tuyệt đối việc di chuyển bệnh nhân. Không cần loại bỏ lớp da trợt rộng và tiến triển vì có thể làm chậm quá trình tái biểu mô. Kháng sinh thoa tại chỗ không được khuyến cáo. Trong giai đoạn cấp tính, duy trì độ ẩm cho những vùng tổn thương là rất quan trọng để duy trì chức năng. Chảy máu niêm mạc thì chăm sóc với giảm đau thoa tại chỗ, súc miệng, thoa tại chỗ adrenaline. Chăm sóc mắt với nước muối sinh lý nhằm làm sạch mắt mỗi ngày bằng dụng cụ mềm và ẩm. Đối với hội chứng DRESS và AGEP, chăm sóc da chủ yếu là giữ ẩm cho da(5). Điều trị đặc hiệu Song song với điều trị hỗ trợ, các điều trị đặc hiệu cho bệnh nhân bị SJS và TEN vẫn còn đang bàn cãi. Corticosteroids hệ thống (ví dụ như methylprednisolone đường tĩnh mạch) với liều nạp là 1−2 mg/kg lên đến 600−1000 mg/ngày có thể coi là 1 phương thức điều trị trong nhiều năm nay tại một số trung tâm. Trong một nghiên cứu tiền cứu ở những bệnh nhân bị SJS và TEN cũng cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa bệnh nhân dùng immunoglobulin đường tĩnh mạch (IVIg) và không dùng IVIg, gợi ý rằng chăm sóc hỗ trợ đơn thuần vẫn là tối ưu(11). Ciclosporin là thuốc ức chế lympho T CD8+, được báo cáo là giúp giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân SJS và TEN khi so sánh với IVIg. Không ghi nhận tác dụng phụ, tái phát hoặc tử vong trên 29 bệnh nhân điều trị với ciclosporin uống, mặc dù SCORTEN, một thang điểm giúp đánh giá tỉ lệ tử vong – tiên lượng 3 bệnh nhân có thể chết. Tỉ lệ tử vong ghi nhận tăng hơn ở những bệnh nhân dùng thalidomide trong thử nghiệm RCT với các bệnh nhân TEN. Trong một báo cáo 10 bệnh nhân với TEN, liều đơn etanercept giúp đẩy nhanh tiến trình lành sang thương (trung bình là 8,5 ngày) mà không có biến chứng xảy ra(18). Hiện chưa có RCT nào được thực hiện cho hội chứng DRESS syndrome hoặc AGEP. Corticosteroids uống hoặc tiêm truyền đã được dùng cho bệnh nhân có hội chứng DRESS(4,16). Đối với AGEP thể giới hạn thì ngưng thuốc là tác nhân có thể là đủ, và corticoids thoa tại chỗ có thể dùng mà không cần dùng đến corticoids hệ thống trong 1 nghiên cứu hồi cứu(12). Tiên lượng và dự hậu Trong giai đoạn cấp tính của SJS và TEN, tổn thương nội tạng là những biến chứng chính. Nhiễm trùng huyết là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong trong SJS và TEN. Di chứng ở da (ví dụ như tăng sắc tố, tăng nhạy cảm ánh sáng, rụng tóc lan toả, mất móng, dính âm đạo) và di chứng ở mắt (nhạy cảm ánh sáng, chảy nước mắt mạn tính, viêm kết mạc) là thường gặp nhất. Tổn thương đường tiêu hoá liên quan đến SJS/TEN thường nhất là ảnh hưởng thực quản và có thể dẫn đến hẹp thực quản. Nội soi kiểm tra trong giai đoạn sớm giúp phát hiện và điều trị những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng này. Đối với hội chứng DRESS, tỉ lệ tử vong trong giai đoạn cấp tính là từ 5% đến 10%(3,4,14) và chủ yếu liên quan đến sang thương ở phổi hoặc cơ tim, và thực bào máu(9). AGEP có tiên lượng tốt và chưa có ghi nhận biến chứng(8,12). KẾT LUẬN Chẩn đoán sớm và có những xử trí thích hợp đối với những trường hợp SCARs là vô cùng quan trọng để phòng ngừa và giới hạn các biến chứng. Các bác sĩ lâm sàng cần lưu ý nguy cơ SCARs ở những thuốc có khả năng gây dị ứng, đặc biệt là những trường hợp có yếu tố thuận lợi kèm theo trước đó. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Correia O, Schroder W, Roujeau JC (2002). Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens- Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: results of an international prospective study. Arch Dermatol, 138(8):1019-1024. 2. Bequignon E, Duong TA, Sbidian E, Valeyrie-Allanore L, Ingen- Housz-Oro S, Chatelin V, et al. (2015). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: ear, nose, and throat description at acute stage and after remission. JAMA Dermatol, 151(3):302-307. 3. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC (1996). Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg, 15(4):250-257. 4. Chen YC, Chiu HC, Chu CY (2010). Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases. Arch Dermatol, 146(12):1373-1379. 5. Choi MJ, Kim HS, Park HJ, Park CJ, Lee JD, Lee JY et al (2010). Clinicopathologic manifestations of 36 korean patients with acute generalized exanthematous pustulosis: a case series and review of the literature. Ann Dermatol, 22(2):163-169. 6. Chung WH, Wang CW, Dao RL (2016). Severe cutaneous adverse drug reactions. J Dermatol, 43(7):758-766. 7. de Araujo E, Dessirier V, Lapree G, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Stathopoulos EN et al (2011). Death ligand TRAIL, secreted by CD1a+ and CD14+ cells in blister fluids, is involved in killing keratinocytes in toxic epidermal necrolysis. Exp Dermatol, 20(2):107-112. 8. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O (2017). Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet, 390(10106):1996-2011. 9. Eshki M, Allanore L, Musette P, Milpied B, Grange A, Guillaume JC et al (2009). Twelve-year analysis of severe cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a cause of unpredictable multiorgan failure. Arch Dermatol, 145(1):67-72. 10. Fili L, Cardilicchia E, Severino MG, Testi S, Matucci A, Vultaggio A, et al. (2014). Hapten-specific TH17 cells in the peripheral blood of beta-lactam-induced AGEP. Allergol Int, 63(1):129-131. 11. Firoz BF, Henning JS, Zarzabal LA, Pollock BH (2012). Toxic epidermal necrolysis: five years of treatment experience from a burn unit. J Am Acad Dermatol. 67(4):630-635. 12. Hotz C, Valeyrie-Allanore L, Haddad C, Bouvresse S, Ortonne N, Duong TA et al (2013). Systemic involvement of acute generalized exanthematous pustulosis: a retrospective study on 58 patients. Br J Dermatol, 169(6):1223-1232. 13. Kardaun SH, Kuiper H, Fidler V, Jonkman MF (2010). The histopathological spectrum of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and its differentiation from generalized pustular psoriasis. J Cutan Pathol, 37(12):1220-1229. 14. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D et al (2013). Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol, 169(5):1071-1080. 15. Lebargy F, Wolkenstein P, Gisselbrecht M, Lange F, Fleury-Feith J, Delclaux C et al (1997). Pulmonary complications in toxic epidermal necrolysis: a prospective clinical study. Intensive Care Med, 23(12):1237-1244. 16. Natkunarajah J, Goolamali S, Craythorne E, Benton E, Smith C, Morris-Jones R et al (2011). Ten cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) treated with pulsed intravenous methylprednisolone. Eur J Dermatol, 21(3):385-391. 17. Ortonne N, Valeyrie-Allanore L, Bastuji-Garin S, Wechsler J, de Feraudy S, Duong TA et al (2015). Histopathology of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome: a morphological and phenotypical study. Br J Dermatol, 173(1):50- 58. 18. Paradisi A, Abeni D, Bergamo F, Ricci F, Didona D, Didona B (2014). Etanercept therapy for toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol, 71(2):278-283. 19. Pichler WJ, Naisbitt DJ, Park BK (2011). Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol, 127(3):S74-81. 20. Takahashi R, Kano Y, Yamazaki Y, Kimishima M, Mizukawa Y, Shiohara T (2009). Defective regulatory T cells in patients with severe drug eruptions: timing of the dysfunction is associated with the pathological phenotype and outcome. J Immunol, 182(12):8071-8079. Ngày nhận bài báo: 30/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019