Tổng quan về bệnh ghép chống chủ cấp trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 24 TỔNG QUAN VỀ BỆNH GHÉP CHỐNG CHỦ CẤP TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU ĐỒNG LOẠI Trần Quang Hưng*, Huỳnh Văn Mẫn*, Nguyễn Tấn Bỉnh** TĨM TẮT Bệnh ghép chống chủ (GVHD) cấp vẫn là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Theo dịng thời gian, nhờ sự tăng hiểu biết về cơ chế sinh lý bệnh của quá trình bệnh lý miễn dịch này, người ta cĩ thể định nghĩa lại bệnh ghép chống chủ cấp, từ đĩ mở ra những cơ hội mới để phịng ngừa cũng như là điều trị bệnh ghép chống chủ cấp. Nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố nguy cơ của GVHD cấp. Các phác đồ điều kiện hĩa, cả diệt tủy và khơng diệt, tủy, hay giảm liêỳu đều cĩ những tác động khác nhau lên GVHD. Một số phác đồ phịng ngừa đã được một số trung tâm ghép khác nhau sử dụng nhưng cho đến nay vẫn chưa cĩ một phác đồ chuẩn hĩa. Về vấn đề điều trị, steroids vẫn là phương pháp điều trị hàng đầu tiên. Một số lựa chọn điều trị khác đang được nghiên cứu để điều trị các trường hợp GVHD cấp kháng steroids như mycophenolate mofetil, sirolimus, quang lọc máu ngồi cơ thể. Một số cách phân nhĩm nguy cơ đã được đề nghị để tiên lượng khả năng hiệu quả của điều trị hàng thứ nhất. Từ khĩa: bệnh ghép chống chủ cấp, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại ABSTRACT OVERVIEW OF ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE IN HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT PATIENTS Tran Quang Hung, Huynh Van Man, Nguyen Tan Binh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 24 – 31 Acute graft versus host disease (aGVHD) remains the second leading cause of death following allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Over the years, the progress in understanding the pathophysiology of this immune based-process helped redefine graft versus host reaction and opened new possibilities for novel preventive and therapeutic approaches. Many studies have reported different risk factors of acute GVHD. The conditioning regimen, either myeloablative, non-myeloablative or reduced intensity may have different impact on the incidence of GVHD. Several preventive modalities have been adopted by different transplant centers but, to date, there is no standardized regimen. As for treatment, immunosuppression using steroids remains the first line of intervention. Several novel therapeutic options are being used for treatment of steroid-refractory aGVHD including the use of mycophenolate mofetil, sirolimus, extra corporeal photophoresis... Some risk stratifications have been proposed to predict the efficacy of steroids as the first-line treatment of aGVHD. Keywords: acute graft-versus-host disease, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ĐẶT VẤN ĐỀ Trước đây, bệnh ghép chống chủ (GVHD) được chia làm 2 thể là cấp và mạn, dựa trên mốc thời gian 100 ngày. GVHD cấp xảy ra trong vịng 100 ngày đầu tiên sau ghép, GVHD mạn xảy ra sau ngày 100. Tuy nhiên, do GVHD cấp cĩ thể xuất hiện trễ nếu bệnh nhân được điều kiện hĩa giảm liều, và do những dấu hiệu và triệu chứng của GVHD mạn cĩ thể xuất hiện trước ngày thứ 100 sau ghép, quan niệm về GVHD cấp đã thay đổi. Định nghĩa GVHD hiện nay dựa trên các *Bệnh viện Truyền máu Huyết học **Sở Y tế TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS. Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 25 dấu hiệu lâm sàng hơn là các mốc thời gian đơn thuần, và các triệu chứng tiêu hĩa, da, gan của GVHD cấp cĩ thể xảy ra bất kỳ lúc nào sau ghép. GVHD cấp xảy ra trong vịng 14 ngày đầu tiên sau ghép thường được gọi là thể tối cấp, GVHD cấp xuất hiện sau hơn 100 ngày sau ghép là thể xuất hiện muộn(4). GVHD xuất hiện sau hơn 100 ngày sau ghép thường là do giảm liều ức chế miễn dịch phịng ngừa GHVD. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng của GVHD cấp xuất hiện kết hợp với các dấu hiệu và triệu chứng của GVHD mạn “điển hình”, người ta gọi đĩ là hội chứng trùng lắp giữa GVHD cấp và mạn(4). Hiện nay, bệnh nhân GVHD được phân thành các dưới nhĩm dựa trên triệu chứng biểu hiện và thời điểm biểu hiện triệu chứng khác nhau. Trong định nghĩa các dưới nhĩm này, dấu hiệu và triệu chứng chẩn đốn (diagnostic) là những biểu hiện cho thấy sự xuất hiện của GVHD mạn, khơng cần xét nghiệm hay bằng chứng tổn thương cơ quan gì thêm; dấu hiệu và triệu chứng cần phân biệt (distinctive) là những biểu hiện khơng thường gặp trong GVHD cấp, nhưng khơng đủ thuyết phục để chẩn đốn chắc chắn GVHD mạn. GVHD cấp cổ điển: những trường hợp xuất hiện các dấu hiệu của GVHD cấp trong vịng 100 ngày đầu tiên sau dị ghép tế bào gốc tạo máu. Khơng cĩ các đặc điểm chẩn đốn hay cần phân biệt của GVHD mạn. GVHD cấp xuất hiện trễ, tái phát, dai dẳng: những trường hợp xuất hiện các dấu hiệu của GVHD cấp sau ngày thứ 100 sau dị ghép tế bào gốc tạo máu. Khơng cĩ các đặc điểm để chẩn đốn hay để phân biệt với GVHD mạn. GVHD mạn cổ điển: những trường hợp cĩ đặc điểm để chẩn đốn hay để phân biệt với GVHD mạn, vào bất cứ thời điểm nào sau ghép. Khơng cĩ các đặc điểm của GVHD cấp. Hội chứng trùng lắp: những trường hợp cĩ đặc điểm của cả GVHD cấp và mạn, vào bất cứ thời điểm nào sau ghép. Đơi khi hội chứng này cịn được gọi là GVHD cấp trên nền mạn. Hình 1. Phân loại GVHD cấp và mạn trước và sau định nghĩa của NIH 2005 CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH GVHD CẤP Với những hiểu biết mới về cơ chế sinh bệnh học, quá trình GVHD cấp được chia thành 5 giai đoạn(2) Giai đoạn 1: Mồi phản ứng miễn dịch Đây là giai đoạn sớm nhất của GVHD, bắt đầu từ giai đoạn hĩa trị điều kiện hĩa. Tổn thương mơ phĩng thích những cytokines tiền viêm như yếu tố hoại tử khối u (TNF) và interleukin-1. Những hĩa chất tiền viêm này làm tăng biểu hiện của các phân tử kết dính, các phân tử đồng kích thích, phức hợp phù hợp mơ chính, và gradient của chemokines. Sự tăng biểu hiện này đĩng vai trị là “báo động đỏ” kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên. Trong quá trình này, đường tiêu hĩa cũng bị ảnh hưởng bởi hĩa trị điều kiện hĩa. Điều này giữ vai trị quan trọng trong sinh bệnh học vì nĩ cho phép lipopolysaccharide di chuyển khắp nơi trong cơ thể và sau đĩ hoạt hĩa các tế bào trình diện kháng nguyên. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 26 Giai đoạn 2: Hoạt hĩa tế bào T và đồng kích thích Giai đoạn này đĩng vai trị chủ chốt trong sinh bệnh học của GVHD. Tế bào T của người cho tăng sinh và biệt hĩa, đáp ứng lại với các tế bào trình diện kháng nguyên của ký chủ. “Báo động đỏ” trong giai đoạn 1 tiếp tục gia tăng hoạt hĩa các tế bào trình diện kháng nguyên. Người nhận mảnh ghép hồn tồn phù hợp về HLA vẫn cĩ khả năng bị GVHD cấp do những khác biệt trong vật chất di truyền nằm ngồi vị trí của phức hợp phù hợp mơ chính và mã hĩa các protein được biết đến với tên gọi là kháng nguyên phù hợp mơ phụ (MiHAs). Giai đoạn 3: Sự tăng sinh và biệt hĩa của các tế bào T dị miễn dịch Nhiều loại tế bào T cĩ liên quan đến GVHD. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy các tế bào T cĩ thể trải qua quá trình tăng sinh mạnh và sớm tại các hạch lympho và mảng Payer. Giai đoạn 4: Các tế bào T di trú Khi GVHD cấp bắt đầu, tế bào T của người cho đầu tiên sẽ đi đến lách và mơ lympho ngoại biên. Các tế bào T chưa cảm ứng miễn dịch (nạve) của người cho sẽ cư trú trong các mơ lympho. Trong khi đĩ, các tế bào lympho T dị miễn dịch sẽ nhận tín hiệu kích hoạt từ các tế bào trình diện kháng nguyên và sau đĩ di trú đến các cơ quan đích đặc hiệu trong GVHD. Tất cả mơ của người nhận đều cĩ biểu hiện kháng nguyên, tuy nhiên, GVHD chỉ thường giới hạn tại ruột, gan, da, các mơ lympho thứ cấp và tuyến ức. Giai đoạn 5: Các tế bào T hiệu ứng phá hủy các mơ đích Một khi các tế bào T hiệu ứng đã di chuyển đến mơ đích, chúng bắt đầu phá hủy mơ, thơng qua tác dụng gây độc tế bào và tuyển mộ thêm nhiều tế bào bạch cầu khác. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng GVHD cấp là phản ứng loại Th1/T độc tế bào (IL-12, IL-2, và IFN-γ), dựa trên ưu thế của các tế bào T độc tế bào và tăng sản xuất các cytokines loại Th1. Thời điểm và lượng cytokine phĩng thích vào cơ quan đích đĩng vai trị quan trọng trong sinh bệnh học của GVHD. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ Nguy cơ GVHD cấp cĩ liên quan đến nhiều yếu tố khác nhau(7) Sự phù hợp về HLA Mức độ phù hợp HLA càng cao thì nguy cơ GVHD cấp càng nhỏ. Người cho tế bào gốc Bệnh nhân cĩ người cho khơng cùng huyết thống sẽ cĩ nguy cơ GVHD cấp cao hơn bệnh nhân cĩ người cho là anh chị em ruột dù cùng mức độ phù hợp phức hợp phù hợp mơ chính; người cho lớn tuổi làm tăng nguy cơ GVHD cấp; người cho là nữ giới làm tăng nguy cơ GVHD cấp hơn so với người cho làm nam giới(5). Nguồn tế bào gốc Một số nghiên cứu cho thấy rằng tế bào gốc thu thập từ máu ngoại biên làm tăng nguy cơ GVHD cấp hơn so với tế bào gốc từ tủy xương, nhưng kết quả từ các nghiên cứu khác lại khơng hồn tồn đồng nhất. Do đĩ, đây vẫn là vấn đề gây tranh cãi. Phác đồ điều kiện hĩa Bệnh nhân được điều kiện hĩa giảm liều cĩ nguy cơ thấp hơn và thời điểm xuất hiện GVHD cấp chậm hơn so với bệnh nhân điều kiện hĩa diệt tủy. Kết quả từ một nghiên cứu hồi cứu lớn đa trung tâm trên các bệnh nhân bạch cầu cấp dịng tủy cho thấy rằng khơng cĩ sự khác biệt giữa 2 loại phác đồ lên nguy cơ GVHD đối với các bệnh nhân <50 tuổi, tuy nhiên, phác đồ điều kiện hĩa giảm liều cho tỷ lệ GVHD cấp thấp hơn ở các bệnh nhân ≥50 tuổi. Thể trạng bệnh nhân trước ghép Các bệnh nhân trước ghép cĩ điểm Karnofsky <90% cĩ nguy cơ GVHD cấp tăng 27% so với các bệnh nhân cĩ điểm Karnofsky từ 90 đến 100% (P=0,014)(7). Yếu tố chủng tộc Bệnh nhân da trắng/da đen cĩ nguy cơ GVHD cấp tăng 54% so với bệnh nhân châu Á Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 27 hay châu Mỹ Latin (P=0,0003)(7). Kết quả CMV huyết thanh Bệnh nhân/người cho cĩ kết quả CMV huyết thanh dương tính cĩ nguy cơ GVHD cấp tăng 20% so với bệnh nhân/người cho cĩ kết quả CMV huyết thanh âm tính (P=0,04)(7). Liều CD34+ Mối liên quan giữa liều CD34 và nguy cơ GVHD cấp đã được ghi nhận qua một số nghiên cứu. Tuy vậy, khơng cĩ một điểm cắt rõ ràng về liều CD34+ tối ưu để giảm thiểu nguy cơ GVHD. CHẨN ĐỐN Trong hầu hết các trường hợp, chẩn đốn GVHD cấp là chẩn đốn loại trừ. Cần phải xét đến các chẩn đốn phân biệt khác trước khi đưa ra kết luận cuối cùng. Ba vị trí thường biểu hiện triệu chứng của GVHD cấp nhất là da, gan và đường tiêu hĩa. Biểu hiện trên đường tiêu hĩa GVHD cấp thường ảnh hưởng cả đường tiêu hĩa trên và dưới. GVHD đường tiêu hĩa thường biểu hiện bằng đau bụng và tiêu chảy, nhưng cũng cĩ thể biểu hiện bằng buồn nơn, nơn, chán ăn. Cĩ thể xác nhận chẩn đốn bằng cách sinh thiết đường tiêu hĩa, bao gồm sinh thiết khi nội soi đường tiêu hĩa trên, sinh thiết đại tràng hay trực tràng. GVHD đường tiêu hĩa dưới thường nghiêm trọng, biểu hiện bởi tiêu chảy, đau quặn bụng, cĩ kèm hoặc khơng kèm máu theo phân. Tiêu chảy là một biểu hiện thường gặp sau ghép. Nếu khơng liên quan đến GVHD cấp, tiêu chảy cĩ thể liên quan đến phác đồ điều kiện hĩa, kháng sinh tĩnh mạch, hay nhiễm trùng. Biểu hiện trên da GVHD da cấp thường khởi đầu với các sẩn hồng ban đỏ, biến mất khi đè, xuất hiện ở tai, lịng bàn tay, lịng bàn chân. Vùng cổ bên, vùng cằm, phần trên của lưng cũng thường bị ảnh hưởng. Khi GVHD da cấp tiến triển, các sang thương da lan rộng, cĩ hình dạng giống với hồng ban trong bệnh sởi. Trong các trường hợp nặng, cĩ thể xuất hiện đỏ da tồn thân, bĩng nước hay đĩng vảy. Bệnh nhân GVHD cấp cĩ thể than phiền cảm giác ngứa hay bỏng rát trên da. Trong một số các trường hợp, cảm giác ngứa hay bỏng rát cĩ thể xuất hiện trước khi thấy được sang thương da. Độ nhạy và độ đặc hiệu của sinh thiết da để chẩn đốn GVHD cấp vẫn chưa được xác lập qua các nghiên cứu. Thơng thường, chẩn đốn GVHD da cấp được củng cố bởi sự xuất hiện của ban trên da vào thời điểm phù hợp, ứng với khi các tế bào lympho trở lại máu ngoại biên và thay đổi ít nhất là độ 2 trên hình ảnh giải phẫu bệnh sinh thiết da. Sinh thiết được thực hiện sớm khi mới bắt đầu GVHD cĩ thể khơng giúp cung cấp thêm thơng tin gì hữu ích. Thêm vào đĩ, giá trị của sinh thiết da cũng chưa rõ ràng trong việc quyết định điều trị hay khơng, hay dấu hiệu giải phẫu bệnh cĩ tương ứng với tiên lượng của bệnh nhân hay khơng. Do đĩ, việc sinh thiết da, đặc biệt là trong giai đoạn sớm khi GVHD cấp mới xuất hiện, bị nhiều tác giả đặt dấu hỏi lớn. Biểu hiện tại gan Biểu hiện tại gan thường chỉ xuất hiện kèm các biểu hiện tại da/đường tiêu hĩa. Rất hiếm khi chỉ cĩ biểu hiện tại gan từ mức trung bình đến nặng mà khơng kèm các biểu hiện tại các cơ quan khác. Mặc dù tổn thương tại gan được gợi ý bởi bất thường của các xét nghiệm chức năng gan xuất hiện kèm với biểu hiện GVHD tại da hay đường tiêu hĩa, sinh thiết gan là cần thiết để chẩn đốn GVHD tại gan. Tuy nhiên, thủ thuật này đi kèm với nguy cơ xuất huyết, đặc biệt là ngay sau khi dị ghép tế bào gốc, khi số lượng tiểu cầu của bệnh nhân vẫn cịn thấp. Sinh thiết gan qua tĩnh mạch cảnh là phương pháp ít xâm lấn, ít gây nguy cơ xuất huyết và cĩ thể cân nhắc thực hiện nếu cần sinh thiết mơ gan. GVHD tại gan được biểu hiện bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường, với dấu hiệu sớm và thường gặp nhất là tăng bilirubin trực Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 28 tiếp và phosphatase kiềm. Cholesterol huyết thanh thường tăng, trong khi rối loạn đơng máu và tăng NH3 máu chỉ xuất hiện trong các trường hợp nặng. Bệnh nhân cĩ thể than phiền các triệu chứng liên quan đến gan to đau, nước tiểu sậm màu, phân nhạt màu, giữ dịch trong cơ thể, và ngứa. Sốt, chán ăn và buồn nơn là các triệu chứng khơng điển hình thường gặp. PHÂN ĐỘ GVHD CẤP Thang phân độ và grade trong GVHD cấp vào thời điểm hiện tại chỉ dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, khơng đề cập đến kết quả giải phẫu bệnh. Mặc dù cĩ phân độ mơ học cho tổn thương đường tiêu hĩa, gan và da, các phân độ này khơng tương ứng với phân độ GVHD cấp trên lâm sàng (Bảng 1). Bảng 1. Bảng phân độ GVHD cấp Cơ quan Giai đoạn Mơ tả Da 1 Phát ban dạng dát sẩn <25% diện tích cơ thể 2 Phát ban dạng dát sẩn 25-50% diện tích cơ thể 3 Phát ban dạng dát sẩn >50% diện tích cơ thể 4 Đỏ da tồn thân kèm tạo bĩng nước và thường đĩng vảy Gan 1 Bilirubin từ 2.0 đến 3.0 mg/dL 2 Bilirubin từ 3.1 đến 6.0 mg/dL 3 Bilirubin từ 6.1 đến 15.0 mg/dL 4 Bilirubin >15.0 mg/dL Đường tiêu hĩa 1 Tiêu chảy >500mL/ngày hay buồn nơn kéo dài 2 Tiêu chảy >1000mL/ngày 3 Tiêu chảy >1500mL/ngày 4 Tiêu chảy >2000mL/ngày hay đau bụng nhiều, cĩ hoặc khơng cĩ tắc ruột Việc phân grade đĩng vai trị quan trọng trong tiên lượng sống cịn, dự đốn đáp ứng điều trị, và cĩ mối tương quan với hiệu ứng mảnh ghép chống ung thư. Bệnh nhân GVHD grade vừa đến nặng cĩ tỷ lệ tử vong cao hơn so với các bệnh nhân grade nhẹ. Trong nghiên cứu vào năm 2005, Cahn và cộng sự ghi nhận những bệnh nhân grade III và IV theo phân grade Glucksberg cĩ tỷ lệ sống cịn sau 5 năm lần lượt là 25% và 5%(1). Tuy nhiên, với những phác đồ phịng ngừa và điều trị hiện nay, tỷ lệ sống cịn cĩ thể đã được cải thiện. Thang phân grade đầu tiên được xây dựng bởi Glucksberg và cộng sự hơn 30 năm trước(6), sau đĩ cĩ được hiệu chỉnh(11). Đây vẫn là thang phân độ được sử dụng rộng rãi nhất cho các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến GVHD cấp ở thời điểm hiện tại (Bảng 2). Bảng 2. Bảng phân grade theo Glucksberg GLUCKSBERG I- Biểu hiện da giai đoạn 1-2 Khơng biểu hiện ở gan hay tiêu hĩa, ECOG PS 0 II- Biểu hiện da giai đoạn 1-3 Biểu hiện ở gan hay tiêu hĩa giai đoạn 1, ECOG PS1 III- Biểu hiện da giai đoạn 2-3 Cĩ biểu hiện ở gan hay đường tiêu hĩa, ECOG PS 2 IV- Biểu hiện da giai đoạn 1-4 Biểu hiện ở gan hay tiêu hĩa giai đoạn 2-4, ECOG PS 3 Vào năm 1997, hội ghép tế bào gốc máu và tủy quốc tế (IBMTR) đề nghị một bảng phân grade khác, cũng dựa trên các biểu hiện lâm sàng tại da, gan và đường tiêu hĩa (Bảng 3). Bảng 3. Bảng phân grade theo IBMTR IBMTR A- Biểu hiện da giai đoạn 1 Khơng biểu hiện ở gan hay đường tiêu hĩa B- Biểu hiện da giai đoạn 2 Biểu hiện ở gan hay đường tiêu hĩa giai đoạn 1-2 C- Biểu hiện da giai đoạn 3 Cĩ biểu hiện ở gan hay đường tiêu hĩa D- Biểu hiện da giai đoạn 4 Cĩ biểu hiện ở gan hay đường tiêu hĩa Hai hệ thống phân grade theo IBMTR và Glucksberg đều phản ánh được sự biến thiên của thời gian sống cịn theo các mức độ nặng khác nhau, tuy nhiên, khơng cĩ hệ thống nào ưu việt hơn hệ thống cịn lại. Thang phân grade của Glucksberg cĩ thể giúp dự đốn tỷ lệ sống cịn trong giai đoạn sớm (trong vịng 100 ngày đầu tiên) tốt hơn, cịn bảng phân độ của IBMTR cho thấy khách quan hơn trong việc phân độ nặng của GVHD. Bỏ qua những khác biệt này, độ nặng tối đa của bệnh nhân (là độ nặng cao nhất trong khoảng thời gian trước hay tại một thời điểm xác định) theo Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 29 hai thang điểm đều cĩ thể giúp dự đốn được tỷ lệ sống cịn(1). PHỊNG NGỪA GVHD CẤP Từ những năm 1980, việc kết hợp thuốc ức chế calcineurin hoặc tacrolimus với methotrexate được thử nghiệm thành cơng trong các thử nghiệm lâm sàng, đặt nền mĩng cho việc phát triển các phác đồ phịng ngừa GVHD cấp. Hiện nay, cyclosporine + methotrexate và tacrolimus + methotrexate là hai phác đồ phịng ngừa hay được sử dụng nhất, vì cho hiệu quả tốt hơn methotrexate đơn độc. Ở nhiều trung tâm, tacrolimus được sử dụng thay thế cho cyclosporine để kết hợp với methotrexate, dựa trên kết quả của một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên cĩ nhĩm chứng vào năm 2000 cho thấy hiệu quả của tacrolimus+methotrexate là cao hơn cyclosporine+methotrexate(10). Tuy nhiên, một nghiên cứu lâm sàng khác cho thấy việc sử dụng tacrolimus làm tăng nguy cơ tái phát ở những bệnh nhân cĩ bệnh ở giai đoạn tiến triển. Các nghiên cứu gần đây cho thấy hiệu quả của tacrolimus+methotrexate và cyclosporine+methotrexate là tương đương nhau(8). Mycophenolate mofetil là thuốc ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho T nhờ tác dụng ức chế chọn lọc inosine monophosphate dehydrogenase, là men cần thiết cho việc tổng hợp guanosine nucleotide mới. Mycophenolate mofetil kết hợp với thuốc ức chế calcineurin khơng cho thấy hiệu quả tốt hơn so với methotrexate + thuốc ức chế calcineurin nhưng tỷ lệ và độ nặng của viêm niêm mạc miệng hầu giảm đáng kể trong nhĩm được dự phịng với mycophenolate + thuốc ức chế calcineurin. Mọc mảnh ghép neutrophil cũng sớm hơn ở nhĩm được dự phịng bằng mycophenolate, so với nhĩm được dự phịng bằng methotrexate. Mặc dù phác đồ phịng ngừa GVHD tối ưu sau phác đồ điều kiện hĩa giảm liều vẫn chưa được xác lập rõ ràng, việc kết hợp cyclosporine và mycophenolate mofetil mang lại tính an tồn chấp nhận được. Mycophenolate mofetil cũng được ưa dùng hơn methotrexate trong ghép tế bào gốc từ máu cuống rốn do ít tác dụng phụ hơn(2). ĐIỀU TRỊ GVHD CẤP Điều trị GVHD cấp hàng đầu tiên Những bệnh nhân GVHD cấp grade I (chỉ ảnh hưởng lên da, ít hơn 50% diện tích cơ thể) khơng cần được điều trị với corticoid tồn thân. Các bệnh nhân nhĩm này đáp ứng tương đối tốt với corticoid bơi tại chỗ. Nếu bệnh nhân tiến triển hoặc bị ảnh hưởng lên các hệ cơ quan khác, nên cân nhắc sử dụng corticoid tồn thân càng sớm càng tốt. Corticoid tồn thân vẫn là điều trị hàng đầu cho GVHD cấp grade II-IV. Đường dùng, chế phẩm thuốc và liều sử dụng cĩ thể thay đổi tùy theo bác sĩ lâm sàng. Đối với các bệnh nhân GVHD cấp grade II- IV, điều trị khởi đầu với methylprednisolone 2 mg/kg/ngày hay prednisone 2,0-2,5 mg/kg/ngày được xem là điều trị chuẩn hàng thứ nhất(9). Cĩ một ngoại lệ với nhĩm GVHD cấp đường tiêu hĩa trên (với biểu hiện chán ăn, buồn nơn, nơn, khĩ tiêu). Nhĩm bệnh nhân này đáp ứng tốt với corticosteroid tồn thân liều thấp và liệu pháp steroid tại chỗ, do đĩ, ASBMT khuyến cáo nên sử dụng liều methylprednisolone hay prednisone 1 mg/kg/ngày(9). BCSH trong hướng dẫn điều trị vào năm 2012 khuyến cáo sử dụng methylprednisolone liều khởi đầu 1mg/kg/ngày trong trường hợp GVHD cấp độ II (mức độ khuyến cáo 2B), và liều khởi đầu 2mg/kg/ngày cho các trường hợp GVHD cấp độ III/IV (mức độ khuyến cáo 1A). BCSH vẫn khuyến cáo sử dụng corticoid tồn thân cho các trường hợp GVHD cấp đường tiêu hĩa, tuy nhiên cũng gợi ý về việc sử dụng steroid dạng “khơng hấp thu” (nonabsorbable steroids) như Budesonide hay Beclomethasone(3). Định nghĩa bệnh nhân kháng corticoid Bệnh nhân GVHD cấp được gọi là kháng với Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 30 corticoid trong các trường hợp sau(9): Tiến triển bệnh sau 3 ngày điều trị corticoid. Khơng thay đổi các dấu hiệu lâm sàng sau 5- 7 ngày điều trị corticoid. Đáp ứng khơng hồn tồn sau 14 ngày điều trị methylprednisolone liều 2 mg/kg/ngày hay liều tương đương. Cần chú ý rằng nếu bệnh nhân cĩ GVHD cấp đường tiêu hĩa dưới, triệu chứng tiêu chảy mỗi ngày cĩ thể khơng thuyên giảm ngay lập tức, ngay cả khi GVHD và phản ứng viêm đã được kiểm sốt, vì chức năng tái hấp thu của đại tràng chỉ trở lại bình thường khi niêm mạc ruột được tái tạo bình thường trở lại. Vì vậy, cần theo dõi một thời gian dài hơn trước khi kết luận điều trị thất bại nếu bệnh nhân cĩ GVHD đường tiêu hĩa dưới. Điều trị GVHD cấp hàng thứ hai Cho đến nay, vẫn chưa cĩ tiêu chuẩn và chỉ định rõ ràng để chuyển sang điều trị hàng thứ hai cho các bệnh nhân GVHD cấp. Cả độ nặng và thời gian biểu hiện triệu chứng cùng phải được đánh giá kỹ lưỡng trước khi quyết định rằng điều trị hàng thứ nhất khơng thể kiểm sốt đầy đủ GHVD cấp và bắt đầu điều trị hàng thứ hai. Thơng thường, quyết định điều trị hàng thứ hai thường được đưa ra sớm hơn đối với các bệnh nhân cĩ biểu hiện GVHD nghiêm trọng hơn. Ví dụ, các bác sĩ lâm sàng cĩ thể chỉ định điều trị hàng thứ hai sau 3 ngày điều trị khi cĩ triệu chứng GVHD nặng hơn, sau 1 tuần điều trị mà bệnh nhân GVHD cấp độ III khơng cĩ cải thiện về triệu chứng, hoặc sau 2 tuần đối với bệnh nhân GVHD độ II khơng cĩ cải thiện về triệu chứng(9). Điều trị hàng thứ hai cĩ thể được chỉ định sớm hơn đối với các bệnh nhân khơng dung nạp được corticosteroid liều cao. Do những dữ liệu nghiên cứu so sánh hiệu quả các thuốc điều trị hàng thứ hai khơng cĩ thấy loại trị nào vượt trội hơn, ASBMT khuyến cáo rằng việc lựa chọn thuốc điều trị hàng thứ hai cần dựa trên những điều trị trước đĩ và những cân nhắc về độc tính thuốc, tương tác thuốc, sự tiện lợi khi sử dụng thuốc, chi phí thuốc, sự quen thuộc và kinh nghiệm của bác sĩ đối với các loại thuốc điều trị. Các loại điều trị hàng thứ hai được khuyến cáo bởi ASBMT rất đa dạng: mycophenolate mofetil, denileukin diftitox, sirolimus, infliximab, etanercept, pentostatin, ATG, alemtuzumab, quang lọc máu ngồi cơ thể(9). Nếu sử dụng các loại thuốc gây giảm nghiêm trọng chức năng các tế bào lympho T (như anti-thymocyte globulin, alemtuzumab, daclizumab, pentostatin), cần theo dõi kỹ lưỡng và cĩ chiến lược phịng ngừa nhiễm trùng cơ hội. Ví dụ như các bệnh nhân cĩ xét nghiệm huyết thanh CMV dương tính cần theo dõi sát sao để phát hiện các trường hợp tái hoạt CMV, và cần hạ ngưỡng về số copies để bắt đầu điều trị ganciclovir hay foscarnet. Bởi vì giảm nặng số lượng tế bào T làm tăng nguy cơ nhiễm EBV, adenovirus, và human herpes 6, cần theo dõi nồng độ các loại virus này trong máu bệnh nhân cho đến khi số lượng các tế bào T hồi phục(9). Corticosteroid cần được tiếp tục sử dụng sau khi bắt đầu điều trị hàng thứ hai. Cĩ thể cân nhắc giảm dần liều steroid khi triệu chứng của bệnh nhân cải thiện, hoặc cũng cĩ thể cân nhắc giảm liều sớm để làm giảm nguy cơ nhiễm trùng cơ hội hay khi bệnh nhân cĩ biểu hiện các độc tính khác(9). BCSH khuyến cáo bổ sung điều trị hàng thứ hai trong trường hợp bệnh nhân khơng đạt đáp ứng với methylprednisolone liều 2mg/kg kết hợp với thuốc ức chế calcineurin sau 5 ngày điều trị, hoặc cĩ tiến triển về triệu chứng sau 72 giờ tính từ lúc bắt đầu điều trị corticoid(3). Cĩ năm loại điều trị hàng thứ hai được BCSH khuyến cáo, là quang lọc máu ngồi cơ thể (ECP), thuốc ức chế rapamycin (sirolimus), mycophenolate mofetil, kháng thể thụ thể IL-2, và kháng thể kháng hoại tử khối u (anti-TNF)(3). Nếu bệnh nhân thất bại với điều trị hàng thứ hai đầu tiên, nên sử dụng tiếp một thuốc điều trị hàng thứ hai thứ hai trước khi cân nhắc chuyển sang điều trị hàng thứ ba theo BCSH(3). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cahn JY, et al (2005). Prospective evaluation of 2 acute graft- versus-host (GVHD) grading systems: a joint Societe Francaise de Greffe de Moelle et Therapie Cellulaire (SFGM-TC), Dana Farber Cancer Institute (DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) prospective study. Blood, 106(4):1495-500. 2. Choi SW, Levine JE and Ferrara JL (2010). Pathogenesis and management of graft-versus-host disease. Immunol Allergy Clin North Am, 30(1):75-101. 3. Dignan FL, Clark A, Amrolia P, et al (2012). Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease. Br J Haematol, 158(1):30-45. 4. Filipovich AH, et al (2005). National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant, 11(12):945-56. 5. Flowers ME, et al (2011). Comparative analysis of risk factors for acute graft-versus-host disease and for chronic graft- versus-host disease according to National Institutes of Health consensus criteria. Blood, 117(11):3214-9. 6. Glucksberg H, et al (1974). Clinical manifestations of graft- versus-host disease in human recipients of marrow from HL- A-matched sibling donors. Transplantation, 18(4):295-304. 7. Hahn T, et al (2008). Risk factors for acute graft-versus-host disease after human leukocyte antigen-identical sibling transplants for adults with leukemia. J Clin Oncol, 26(35):5728- 34. 8. Inamoto Y, et al (2011). A retrospective comparison of tacrolimus versus cyclosporine with methotrexate for immunosuppression after allogeneic hematopoietic cell transplantation with mobilized blood cells. Biol Blood Marrow Transplant, 17(7):1088-92. 9. Martin PJ, et al (2012). First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 18(8):1150-63. 10. Nash RA, et al (2000). Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood, 96(6):2062-8. 11. Przepiorka D, et al (1995). 994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant, 15(6):825-8. Ngày nhận bài báo: 15/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019