Tình trạng mất HBsAg ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV có điều trị ARV

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 126 TÌNH TRẠNG MẤT HBsAg Ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM HBV/HIV CÓ ĐIỀU TRỊ ARV Trần Minh Hoàng*, Võ Triều Lý*, Cao Ngọc Nga* TÓM TẮT Đồng nhiễm HIV-HBV là một trong những vấn đề sức khỏe quan trọng tại Việt Nam. Nhiễm HIV gia tăng nguy cơ bệnh gan giai đoạn cuối, xơ gan và gia tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm HBV. Phác đồ điều trị thuốc kháng virus HIV (ARV) gồm Tenofovir (TDF), Lamivudine (3TC) và Efavirenz (EFV) được sử dụng đầu tay tại Việt Nam, trong đó Tenofovir và Lamivudin có thể kiểm soát được HBV. Tuy nhiên, hiện nay có rất ít nghiên cứu về diễn tiến của HBV sau khi điều trị phác đồ này, đặc biệt là dấu ấn HBsAg. Chúng tôi báo cáo 6 trường hợp đồng nhiễm HIV-HBV mất HBsAg sau điều trị ARV tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới thành phố Hồ Chí Minh từ 12/2014 đến 06/2015. Kết quả cho thấy phác đồ điều trị ARV (TDF- 3TC-EFV) có tác dụng tốt, ức chế sự nhân lên của HBV trên bệnh nhân đồng nhiễm HIV/AIDS, gia tăng khả năng mất HBsAg ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV. ABSTRACT HBsAg ELIMINATION IN HIV/HBV HIV-HBV CO-INFECTION PATIENTS TREATED WITH ARV Tran Minh Hoang, Vo Trieu Ly, Cao Ngoc Nga * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 ‐ No 2‐ 2018: 126 ‐ 130 HBV-HIV coinfection has been considered an important health issue in Vietnam. HIV infection increases the risks of end stage liver disease; cirrhosis and mortality rate in the HBV infected individuals. HIV therapy included Tenofovir (TDF), Lamivudine (3TC) and Efavirenz (EFV) is the first-line regimen treatment in Vietnam which can control HBV replication. However, there is a paucity of studies on the progression of HBV, especially HBsAg elimination by applying this regimen. We conduct a case report study to characterize HBsAg elimination in HIV/HBV coinfection patients who were treated with ARV at Hospital for Tropical Diseases from 12/2014 to 06/2015. Anti-retroviral therapy (ART) with Tenofovir and Lamivudine indicated a good effect on HBV suppression, facilitated HBsAg loss in HIV/HBV coinfection patients. ĐẶT VẤN ĐỀ Chuyển đổi huyết thanh anti HBe và mất HBsAg là mục tiêu quan trọng trong điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi (VGSV) B mạn. Điều trị các thuốc nucleos(t)ide trên bệnh nhân chỉ nhiễm HBV mạn, tỷ lệ mất HBsAg chỉ < 10% (4,5). Tình trạng suy giảm miễn dịch gây ra do virus HIV tác động không tốt trong diễn tiến tự nhiên của bệnh VGSV B, làm tăng tỷ lệ diễn tiến đến nhiễm HBV mạn tính và giảm tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh anti HBe và mất HBsAg(1). Đồng thời nồng độ HBV DNA thường cao hơn, dẫn đến tăng nguy cơ xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan(11). Tuy nhiên, các phản ứng huyết thanh này cao hơn trên bệnh nhân đồng nhiễm HIV‐ HBV, như trong báo cáo năm 2010, điều trị ARV (phác đồ có TDF‐3TC) tỷ lệ mất HBe là 46%, mất HBsAg là 12% sau 5 năm(3). Hay trong báo cáo của Miailhes P năm 2007, tỷ lệ mất HBsAg sau điều trị ARV (phác đồ có TDF), tỷ lệ chuyển đổi anti HBe là 46% và mất HBsAg là 13%(9). Tại Việt Nam, hiện nay phác đồ ARV phổ biến gồm TDF‐3TC‐EFV, vừa điều trị HIV và HBV. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu về diễn tiến của HBV sau khi điều trị phác đồ này. Chúng tôi * Bộ môn Nhiễm, Khoa Y, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS. BS. Trần Minh Hoàng ĐT: 0946717599 Email: dr.hoangtm@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 127 báo cáo đặc điểm 6 trường hợp mất HBsAg trên bệnh nhân đồng nhiễm HIV‐HBV sau 12 tháng điều trị ARV (TDF‐3TC‐EFV), tại các trung tâm điều trị HIV thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 12 năm 2014 đến tháng 06 năm 2015. BÁO CÁO CA Ca lâm sàng 1 Bệnh nhân nữ, 28 tuổi, thể trạng trung bình, không có tiền sử bệnh viêm gan siêu vi (VGSV) B trước đây, có đồng nhiễm VGSV C, phát hiện HIV khoảng 2 năm, yếu tố nguy cơ là quan hệ tình dục, chưa điều trị ARV. Khi tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng 1, số lượng tế bào TCD4+ là 26 tế bào/ul, HIV RNA là 4,75log copies/ml; HBeAg dương, anti HBe âm, HBV DNA 2,76 cps/ul, APRI 0,32 điểm (F0‐1). Sau 12 tháng điều trị ARV: đáp ứng lâm sàng tốt, BMI trung bình, số lượng tế bào TCD4+ tăng 99 tb/ul, nồng độ HIV RNA âm; chuyển đổi huyết thanh HBe, HBV DNA âm tính, APRI cải thiện 0,3 điểm (F0‐1). Ca lâm sàng 2 Bệnh nhân nữ, 26 tuổi, thể trạng trung bình, có tiền sử bệnh VGSV B trước đây, không đồng nhiễm VGSV C, phát hiện HIV khoảng 6 năm, yếu tố nguy cơ là quan hệ tình dục, điều trị ARV khoảng 5 năm (AZT‐3TC‐EFV). Khi tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng 1, số lượng tế bào TCD4+ là 676 tế bào/ul, không làm HIV RNA; HBeAg âm, anti HBe âm, HBV DNA 1,94 cps/ul, APRI 0,32 điểm (F0‐1). Sau 12 tháng điều trị ARV: đáp ứng lâm sàng tốt, thể trạng cải thiện, số lượng tế bào TCD4+ ổn định 666 tb/ul, không thực hiện HIV RNA; HBeAg và anti HBe âm, HBV DNA âm tính, APRI cải thiện 0,15 điểm (F0‐1). Ca lâm sàng 3 Bệnh nhân nam, 21 tuổi, thể trạng trung bình, không có tiền sử bệnh VGSV B trước đây, không đồng nhiễm VGSV C, mới phát hiện HIV, yếu tố nguy cơ là quan hệ tình dục đồng giới, chưa điều trị ARV. Khi tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng 3, số lượng tế bào TCD4+ là 72 tế bào/ul, HIV RNA là 5,67log copies/ml; HBeAg dương, anti HBe âm, HBV DNA 5,2 cps/ul, APRI 0,34 điểm (F0‐1). Sau 12 tháng điều trị ARV: đáp ứng lâm sàng tốt, thể trạng ổn định, số lượng tế bào TCD4+ tăng 96 tb/ul, nồng độ HIV RNA 2log cps/ml; chuyển đổi huyết thanh HBe, HBV DNA âm tính, APRI 0,14 điểm (F0‐1). Ca lâm sàng 4 Bệnh nhân nam, 28 tuổi, thể trạng trung bình, có tiền sử bệnh VGSV B trước đây, không đồng nhiễm VGSV C, mới phát hiện HIV, yếu tố nguy cơ là quan hệ tình dục, mới ARV < 1 tháng (AZT‐3TC‐EFV). Khi tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng 2, số lượng tế bào TCD4+ là 34 tế bào/ul, HIV RNA là 7,64log copies/ml; HBeAg âm, anti HBe âm, HBV DNA 2,99 cps/ul, APRI 0,23 điểm (F0‐1). Sau 12 tháng điều trị ARV: đáp ứng lâm sàng tốt, thể trạng cải thiện, số lượng tế bào TCD4+ tăng 269 tb/ul, nồng độ HIV RNA âm; HBeAg và anti HBe âm, HBV DNA âm tính, APRI 0,2 điểm (F0‐1). Ca lâm sàng 5 Bệnh nhân nam, 34 tuổi, thể trạng gầy, có tiền sử bệnh VGSV B trước đây, không đồng nhiễm VGSV C; phát hiện HIV khoảng 3 năm, yếu tố nguy cơ là tiêm chích ma tuý, chưa điều trị ARV. Khi tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng 3, số lượng tế bào TCD4+ là 56 tế bào/ul, HIV RNA là 6,31log copies/ml; HBeAg dương, anti HBe âm, HBV DNA 8,94 cps/ul, APRI 0,25 điểm (F0‐1). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 128 Sau 12 tháng điều trị ARV: đáp ứng lâm sàng tốt, thể trạng cải thiện, số lượng tế bào TCD4+ tăng 126 tb/ul, nồng độ HIV RNA âm; HBeAg và anti HBe âm, HBV DNA âm tính, APRI 0,21 điểm (F0‐1). Ca lâm sàng 6 Bệnh nhân nam, 23 tuổi, thể trạng trung bình, không tiền sử bệnh viêm gan siêu vi (VGSV) B trước đây, không đồng nhiễm VGSV C; phát hiện HIV khoảng 2 năm, yếu tố nguy cơ là quan hệ tình dục đồng giới, chưa điều trị ARV. Khi tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng 1, số lượng tế bào TCD4+ là 81 tế bào/ul, HIV RNA là 6,03log copies/ml; HBeAg dương, anti HBe âm, HBV DNA 9,39 cps/ul, APRI 1,43 điểm (F2‐3). Sau 12 tháng điều trị ARV: đáp ứng lâm sàng tốt, thể trạng cải thiện, số lượng tế bào TCD4+ tăng 217 tb/ul, nồng độ HIV RNA âm; chuyển đổi huyết thanh HBeAg, HBV DNA âm tính, APRI 0,1 điểm (F0‐1). Bảng 1: Đặc điểm dân số học của 6 bệnh nhân mất HBsAg sau 12 tháng ARV (n=6) Đặc điểm n Giới Nữ 2 Nam 4 Tuổi <35 6 Đường lây nhiễm HIV QHTD đồng giới 3 QHTD khác giới 2 TCMT 1 Đã sử dụng ARV Có 2 Không 4 Đồng nhiễm HCV Có 2 Không 4 Nhận xét: Tất cả 6 bệnh nhân đều ở độ tuổi trẻ < 35 tuổi, chỉ có 1 bệnh nhân đã được điều trị ARV trước đó, phác đồ AZT‐3TC‐EFV, phác đồ này chỉ có Lamivudine điều trị được HBV nhưng hoạt lực yếu; 1 bệnh nhân được điều trị ARV phác đồ TDF‐3TC‐EFV, tuy nhiên chỉ mới sử dụng thuốc 1 tuần, nên chưa ảnh hưởng nhiều đến quá trình ức chế siêu vi HBV cũng như HIV; còn lại chưa từng điều trị ARV. Chỉ có 1 bệnh nhân đồng nhiễm HCV. Bảng 2: Đặc điểm BMI, tình trạng nhiễm HIV và các dấu ấn viêm gan siêu vi B của các bệnh nhân mất HBsAg sau 12 tháng ART (n=6) Bệnh nhân Tiền sử HBV Tiền sử ARV BMI (Kg/m 2 ) GĐLS T CD4+ TB/mm 3 HIV RNA log cps/ml HBeAg Anti-HBe HBV DNA (log cps/ml) APRI M0 M12 M0 M12 M0 M12 M0 M12 M0 M12 M0 M12 M0 M6 M12 M0 M12 1 Không Không 18,9 18,5 1 1 26 99 4,75 - + - - + 2,76 - - F0-1 F0-1 2 Có 5 năm 19,7 24,8 1 1 676 666 - - - - - - 1,94 - - F0-1 F0-1 3 Không Không 18,1 3 1 72 96 5,67 2 + - - + 5,2 - - F0-1 F0-1 4 Có <1tuần 18,7 19,5 2 1 34 269 7,64 - - - - - 2,99 - - F0-1 F0-1 5 Có Không 17,7 19,3 3 1 56 126 6,31 - + - - - 8,94 - - F0-1 F0-1 6 Không Không 19,7 21,9 1 1 81 217 6,03 - + - - + 9,39 - - F0-1 F0-1 Diễn tiến điều trị HIV: đáp ứng rất tốt với thuốc điều trị, cải thiện về lâm sàng cũng như miễn dịch và ức chế siêu vi. Sau 12 tháng điều trị cả 6 bệnh nhân đều cải thiện về thể trạng, giai đoạn lâm sàng HIV, tăng số lượng tế bào T CD4+, HIV RNA bị ức chế (5 bệnh nhân âm tính, 1 bệnh nhân giảm > 3log cps/ml). Diễn tiến điều trị HBV: Ban đầu có 3 bệnh nhân có HBV DNA rất cao > 5log cps/ml, 3 bệnh nhân < 3log cps/ml. Trong 3 bệnh nhân HBV DNA cao, 1 có tiền sử VGSV B, 2 chưa biết nhiễm HBV trước đây, đều có HBeAg dương, và HBeAg âm tính sau 12 tháng điều trị ARV, trong đó có 2 bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh anti HBe. Trong 3 bệnh nhân HBV DNA < 3log cps/ml, có 2 bệnh nhân có tiền sử VGSV B, 1 không có tiền sử VGSV B; 1 bệnh nhân có HBeAg dương và có chuyển huyết thanh anti HBe, 2 bệnh nhân có HBeAg âm. Cả 6 bệnh nhân đều có cải thiện mức độ xơ gan đánh giá theo thang điểm APRI. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 129 BÀN LUẬN Theo các nghiên cứu trước đây, trên những bệnh nhân chỉ nhiễm HBV, tỷ lệ mất HBsAg thường chỉ khoảng 0‐2% ở bệnh nhân điều trị NAs(2,7), và 8% với điều trị bằng peg‐‐interferon(6). Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi theo dõi đầy đủ 58 bệnh nhân và có 6 bệnh nhân mất HBsAg, tỷ lệ là 10,3%. Như vậy, tỷ lệ mất HBs này khá cao, cao hơn cả những bệnh nhân chỉ nhiễm HBV đơn thuần. Giả thuyết đưa ra: HIV ảnh hưởng xấu lên tất cả các giai đoạn trong diễn tiến của HBV ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV – HBV. Có những bằng chứng cho thấy HIV có tác động rất lớn đến diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV, gây ra sự tồn tại kéo dài của HBsAg, HBeAg, HBV DNA và tỷ lệ tái phát cao (tái xuất hiện HBsAg, HBeAg hoặc HBV DNA)(6). Nhiều nghiên cứu gần đây thấy rằng những người mang HBsAg (+) có nhiều lợi ích khi dùng ARV (giảm rõ rệt nguy cơ tử vong vì bệnh gan). Khi bắt đầu chỉ định điều trị ARV cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV, có thể làm tăng mức độ nặng của bệnh viêm gan do phản ứng viêm phục hồi miễn dịch. Tuy nhiên, chính đáp ứng miễn dịch tốt giúp bệnh nhân tăng cường khả năng loại trừ kháng nguyên bề mặt (HBsAg) và HBeAg(10). Ngay cả đối với những trường hợp bệnh gan nặng, điều trị ức chế HBV bằng Tenofovir giúp cải thiện chức năng gan, giảm nguy cơ biến chứng vì xơ gan, giảm tiến trình xơ hoá ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV(8). Nguy cơ diễn tiếng sang nhiễm HBV mạn tính có lẽ phụ thuộc vào sự toàn vẹn của hệ thống miễn dịch, vào số lượng tế bào T CD4+. Có khả năng là sự kết hợp của hiệu quả miễn dịch sau điều trị ARV cùng với liệu pháp chống HBV tích cực có thể làm tăng tỷ lệ đảo ngược huyết thanh của VGSV B(9). Trong 6 bệnh nhân có 3 bệnh nhân có tiền sử nhiễm HBV, còn 3 bệnh nhân không có tiền sử nhiễm HBV trước đây. Điều này đặt ra giả thiết rằng 3 bệnh nhân không có tiền sử HBV trước đây có thể là nhiễm HBV cấp và đang thải trừ siêu vi viêm gan B, cho nên có thể giải thích được tỷ lệ thải trừ HBsAg cao. Điều đáng tiếc là trong nghiên cứu này, chúng tôi không làm xét nghiệm IgM‐antiHBc nên không xác định được bệnh nhân bị nhiễm viêm gan siêu vi B cấp. KẾT LUẬN Phác đồ điều trị ARV (TDF‐3TC‐EFV) có tác dụng tốt, ức chế sự nhân lên của HBV trên bệnh nhân đồng nhiễm HIV/AIDS. Tỷ lệ mất HBsAg cao, cần có những nghiên cứu lớn hơn để kết luận được chính xác tỷ lệ này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bodsworth NJ, Cooper DA, Donovan B (1991), "The influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on the development of the hepatitis B virus carrier state". Journal of Infectious Diseases, 163 (5), pp. 1138‐1140. 2. Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, et al. (2006), "A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg‐ positive chronic hepatitis B". New England Journal of Medicine, 354 (10), pp. 1001‐1010. 3. de Vries–Sluijs Theodora EMS, Reijnders Jurriën GP, Hansen Bettina E, Zaaijer Hans L, Prins Jan M, et al. (2010), "Long‐term therapy with tenofovir is effective for patients co‐infected with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus". Gastroenterology, 139 (6), pp. 1934‐1941. 4. Gane E, Lee SL, Heathcote EJ, Sievert W, Trinh H, et al (2010), "Four years efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in Asians with HBeAg‐positive and HBeAg‐negative chronic hepatitis B (CHB), preliminary analysis". Hepatology, 52 (4 Supplement), pp. 559A. 5. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, De Man Robert A, et al (2011), "Three‐Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B". Gastroenterology, 140 (1), pp. 132‐143. 6. Lau George KK, Piratvisuth T, Luo Kang X, Marcellin P, Thongsawat S, et al. (2005), "Peginterferon Alfa‐2a, lamivudine, and the combination for HBeAg‐positive chronic hepatitis B". New England Journal of Medicine, 352 (26), pp. 2682‐2695. 7. Marcellin P, Chang TT, Lim Seng G, Tong Myron J, Sievert W, et al (2003), "Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen–positive chronic hepatitis B". New England Journal of Medicine, 348 (9), pp. 808‐816. 8. Matthews GV, Cooper DA, Dore GJ (2007), "Short communication Improvements in parameters of end‐stage liver Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 130 disease in patients with HIV/HBV‐related cirrhosis treated with tenofovir". Antiviral therapy, 12, pp. 119‐122. 9. Miailhes P, Trabaud MA, Pradat P, Lebouché B, Chevallier Miché le, et al. (2007), "Impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on the natural history of hepatitis B virus (HBV) and HIV coinfection: relationship between prolonged efficacy of HAART and HBV surface and early antigen seroconversion". Clinical Infectious Diseases, 45 (5), pp. 624‐632. 10. Omland LH, Weis N, Skinhøj P, Laursen Alex L, Christensen Peer B, et al. (2008), "Impact of hepatitis B virus co‐infection on response to highly active antiretroviral treatment and outcome in HIV‐infected individuals: a nationwide cohort study". HIV medicine, 9 (5), pp. 300‐306. 11. Thio Chloe L, Seaberg Eric C, Skolasky R, Phair J, Visscher B, et al. (2002), "HIV‐1, hepatitis B virus, and risk of liver‐related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS)". The Lancet, 360 (9349), pp. 1921‐1926. Ngày nhận bài báo: 16/11/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018