Tình hình sử dụng thuốc chống tăng huyết áp trên bệnh nhân cao tuổi tại phòng khám tim mạch Bệnh viện Thống Nhất

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 147 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP TRÊN BỆNH NHÂN CAO TUỔI TẠI PHỊNG KHÁM TIM MẠCH BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT Lê Kiều My*, Cao Thị Hạnh*, Nguyễn Thị Tuyết Hà*, Võ Duy Bằng*, Trần Quốc Huy*, Lê Đình Thanh*, Nguyễn Đức Cơng* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Tăng huyết áp (THA) là một bệnh lý mạn tính hay gặp với tỉ lệ tử vong và tàn phế liên quan đến bệnh rất cao và nặng nề. Đặc biệt ở nhĩm bệnh nhân cao tuổi thì vấn đề điều trị càng được quan tâm. Do đĩ nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu khảo sát cơ cấu sử dụng thuốc chống THA, tính hợp lý của sử dụng thuốc và tỉ lệ phối hợp thuốc chống THA trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi tại phịng khám tim mạch bệnh viện Thống Nhất. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mơ tả, từ 01/11/2017 đến 01/06/2018, phân tích trên các bệnh nhân cao tuổi đang điều trị ngoại trú tại phịng khám Tim mạch bệnh viện Thống Nhất. Kết quả: Cĩ 878 bệnh nhân trong nghiên cứu này, tuổi trung bình là 71,9 ± 7,5. Nhĩm thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) cĩ tỉ lệ sử dụng nhiều nhất với 74,3% bệnh nhân, đứng thứ hai là nhĩm chẹn beta với 69,4%, đứng thứ ba là chẹn kênh canxi (CKCa) với 51,1%, ức chế men chuyển và lợi tiểu cĩ tỉ lệ kê đơn thấp nhất (tương ứng 15,8 và 12,6%). Nhĩm THA kèm bệnh mạch vành cĩ 73,5% bệnh nhân được chỉ định CB, hai nhĩm thuốc chẹn renin – angiotensin – aldosterone system (RAAs) với 91,5%, CKCa là 49,9%. Nhĩm THA kèm đái tháo đường tỉ lệ hai nhĩm thuốc chẹn RAAs là 89,8%, tương tự ở nhĩm bệnh thận mạn tỉ lệ này là 92,0%. Nhĩm kèm suy tim tỉ lệ chẹn RAAs chiếm 82,9%, nhĩm CB với 77,1% kế đến là lợi tiểu với 44,3%. Tỉ lệ phối hợp thuốc trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi là 83,4%. Trong nhĩm phối hợp thì tỉ lệ bệnh nhân sử dụng hồn tồn viên rời là 71,7% cao hơn nhĩm sử dụng hai loại viên rời – viên phối hợp cố định liều (fixed - dose drug combinations: FDCs) là 21,7% và chỉ sử dụng viên FDCs là 6,6%. Kết luận: CTTA là nhĩm thuốc được chỉ định rộng rãi nhất, cĩ sự hợp lý trong việc chỉ định các nhĩm thuốc bắt buộc trong điều trị THA theo các bệnh lý phối hợp. Hầu hết bệnh nhân cao tuổi được chỉ định sử dụng phác đồ phối hợp thuốc nhưng việc sử dụng viên FDCs cịn chưa phổ biến. Từ khĩa: người cao tuổi, liệu pháp phối hợp thuốc, tăng huyết áp, thuốc chống tăng huyết áp, viên phối hợp cố định liều ABSTRACT TRENDS IN THE USE OF ANTIHYPERTENSIVE MEDICATION IN ELDERLY PATIENTS AT THE CARDIOLOGY OUTPATIENT CLINICS IN THONG NHAT HOSPITAL Le Kieu My, Cao Thi Hanh, Nguyen Thi Tuyet Ha, Vo Duy Bang, Tran Quoc Huy, Le Dinh Thanh, Nguyen Duc Cong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 ‐ No 3 ‐ 2019: 147 – 156 Objectives: Hypertension is a common chronic disease with very high and severe disease-related mortality and disability. Especially in elderly patients, the treatment is more concerned. Therefore, this study was conducted to survey the use of antihypertensive medications, the rationality of using antihypertensive *Khoa Y – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh **Bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: GS. TS Nguyễn Đức Cơng ĐT: 0982 160 860 Email: cong1608@gmail.com .com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 148 medications and the rate of using combination therapy in elderly patients with hypertension at the cardiology clinics in Thong Nhat Hospital. Methods: This is a cross-sectional study, from November 20th, 2017 to June 20th, 2018, which analysis on elderly patients with hypertension who were receiving outpatient treatment at Thong Nhat Hospital cardiology clinics. Results: There were 878 patients in this research, the average age was 71.9 ± 7.5. The angiotensin receptor blockers (CTTA) group has the highest rate of using with 74.3% of patients, the second is beta blocker with 69.4%, the third is calcium channel blocker (CKCa) with 51.1%, ACE inhibitors and diuretics have the lowest prescription rates (15.8 and 12.6%, respectively). Hypertension with coronary artery disease group had 73.5% of patients were assigned CB, the total rate of two classes effecting on renin - angiotensin - aldosterone system (RAAs) was 91.5% and CKCa was 49.9%. In the hypertension with diabetes mellitus group, the rate of RAAs is 89.8%, similar to the chronic kidney disease group, this rate is 92.0%. In the hypertensive group with heart failure, the rate of RAAs accounted for 82.9%, CB with 77.1%, followed by diuretic with 44.3%. The combination therapy rate on elderly patient with hypertension was 83.4%. In the combination group, the percentage of patients using single-pill was 71.7% and higher than the group of using single-pill combine to FDCs (21.7%) and only using FDCs (6.6%). Concludsions. Angiotensin receptor blockers are the most widely prescribed class of medications, which are reasonable in the assignation of mandatory drug classes in the treatment of hypertension according to co- morbidities. Most elderly patients are indicated for use of combination therapy, but the use of FDCs is not yet common. Key word: elderly, combination therapy, hypertension, antihypertensive drugs, fixed-dose combination pills ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp (THA) là một bệnh mạn tính khơng lây thường gặp với tỉ lệ tử vong và tàn phế liên quan đến bệnh rất cao và nặng nề(15). Tại hầu hết các quốc gia đã phát triển và đang phát triển, khoảng 30% dân số trưởng thành cĩ trị số huyết áp (HA) cao và tỷ lệ mắc THA tăng theo tuổi (khoảng 60% ở những người trên 65 tuổi)(1). Mục tiêu điều trị THA ở nhĩm bệnh nhân cao tuổi cũng tương như những nhĩm bệnh nhân khác là bao gồm đưa trị số HA về mục tiêu kéo dài, giảm tối đa các biến cố tim mạch do THA gây ra(14). Quan trọng hơn đối với nhĩm bệnh nhân cao tuổi khi khởi trị THA cần chú ý đến vấn đề giảm HA nên thực hiện một cách cận thận để tránh nguy cơ hạ huyết áp (HA) tư thế(2). Hiện tại trên thế giới cĩ rất nhiều khuyến cáo của Hội tim mạch đưa ra hướng dẫn chẩn đốn, điều trị và mục tiêu kiểm sốt HA cho các đối tượng bệnh nhân khác nhau, việc chỉ định điều trị hiện nay theo các khuyến cáo phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Đặc biệt vấn đề điều trị THA trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi cần phải chú ý đến thay đổi sinh lý và bệnh lý phối hợp. Hiện nay theo Hội tim mạch Châu Âu 2013 (European society of cardiology 2013: ESC 2013) đã khẳng định sử dụng năm nhĩm thuốc chính trong điều trị THA là lợi tiểu (LT), ức chế men chuyển (ƯCMC), chẹn thụ thể angiotensin (CTTA), chẹn kênh canxi (CKCa), và chẹn beta (CB)(20). Phối hợp thuốc thường là cần thiết để kiểm sốt HA nhưng hiệu quả chỉ đạt được khoảng 70% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng(4). Cho đến ngày nay, dữ liệu về quản lý điều trị THA ở người cao tuổi cĩ độ tin cậy cao là đến từ thử nghiệm HYVET trên 3,845 bệnh nhân được điều indapamide ± perindopril so với giả dược ± giả dược. Tử vong do đột quỵ, bệnh tim mạch, suy tim giảm lần lượt 39%, 23% và 64% trong thời gian theo dõi trung bình là 1,8 năm. Do đĩ, thử nghiệm HYVET ủng hộ việc sử dụng nhĩm lợi tiểu thiazide, ƯCMC và CKCa cho nhĩm bệnh nhân cao tuổi(17). Do cơ chế sinh lý bệnh của THA rất phức tạp Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 149 cho nên khơng cĩ thuốc hạ áp tác động lên một cơ chế là cĩ thể kiểm sốt HA ở hầu hết các bệnh nhân do đĩ phối hợp nhiều nhĩm thuốc chống THA tác động đồng thời lên nhiều cơ chế khác nhau sẽ giúp kiểm sốt HA hiệu quả hơn. Một phân tích gộp trên 11000 bệnh nhân của 42 thử nghiệm cho thấy việc kết hợp 2 nhĩm thuốc khác nhau trong 4 nhĩm (lợi tiểu, ƯCMC, CKCa, CB) cĩ tác dụng hạ HA nhiều hơn gấp 5 lần việc tăng gấp đơi liều của một nhĩm thuốc. Các hướng dẫn quốc tế cũng khuyên nên điều trị kết hợp trong thực hành lâm sàng, thậm chí là chiến lược đầu tiên ở những bệnh nhân cĩ nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao. Bên cạnh nhiều yếu tố khác, gánh nặng về số viên thuốc và tần suất liều dùng tiên đốn sự tuân trị kém, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi. Điều này thúc đẩy việc sử dụng viên phối hợp liều cố định (fixed – dose drug combinations: FDCs) một lần một ngày cho đa số các trường hợp THA. Nhiều báo cáo trước đây nhấn mạnh đến sự tuân trị cao hơn khi dùng viên FDCs. Hơn nữa việc sử dụng này cịn giúp giảm chi phí, dễ sử dụng ở nhĩm bệnh nhân cao tuổi, hiệu quả hạ áp cao, giảm tác dụng phụ(5). Từ những lý do trên cho thấy THA trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi là một vấn đề đang rất được các hệ thống y tế đặc biệt quan tâm. Do đĩ hiểu biết về xu hướng điều trị chung hiện nay và hiệu quả điều trị đã đạt được đến thời điểm này là điều rất quan trọng. Đặc biệt tại bệnh viện Thống Nhất, là một bệnh viện đa khoa hạng I của Bộ Y tế tại thành phố Hồ Chí Minh với thế mạnh là lão khoa và tim mạch cĩ số lượng lớn bệnh nhân THA đang điều trị tại các phịng khám tim mạch. Nghiên cứu này thực hiện nhằm mục tiêu khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống tăng THA, tính hợp lý của sử dụng thuốc và tỉ lệ phối hợp thuốc chống THA trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi tại các phịng khám tim mạch Bệnh viện Thống Nhất. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Đối tượng trong nghiên cứu này là những bệnh nhân trên cao tuổi (≥ 60 tuổi theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới) đến khám tại các phịng khám tim mạch bệnh viện Thống Nhất từ ngày 20/11/2017 – 20/06/2018 đã được chẩn đốn THA và đang điều trị bằng thuốc chống THA trong thời gian ít nhất là 3 tháng mà nhĩm nghiên cứu quan sát được. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân khơng được chọn trong đối tượng nghiên cứu khi cĩ một trong các trường hợp sau: (1) bệnh nhân đang trong giai đoạn mắc bệnh cấp tính, bệnh mạn tính giai đoạn cuối, các bệnh lý ngoại khoa, (2) khơng cĩ đủ các tiêu chí dùng cho nghiên cứu trong thời gian 1 tháng trở lại tại thời điểm lấy mẫu, (3) bệnh nhân khơng đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu Đây là nghiên cứu cắt ngang. Bệnh nhân đến khám tại các phịng khám tim mạch sau khi được đánh giá thỏa tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được thu thập thơng tin vào trong mẫu bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn bằng cách hỏi bệnh, khám lâm sàng, đo huyết áp, ghi nhận kết quả cận lâm sàng và đặc điểm thuốc chống tăng huyết áp mà bệnh nhân được sử dụng. Chẩn đốn đái tháo đường khi bệnh nhân đã được chẩn đốn trước đĩ và đang dùng thuốc điều trị hoặc thỏa tiêu chuẩn chẩn đốn theo hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2017 (đường huyết tĩnh mạch khi đĩi ≥ 7,0 mmol/l hoặc đường huyết tĩnh mạch sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp đường ≥ 11,1 mmol/l hoặc HbA1c ≥ 6,5 %, hoặc đường huyết bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l kèm triệu chứng kinh điển của tăng đường huyết hoặc cơn tăng đường huyết). Chẩn đốn bệnh thận mạn khi đã được chẩn đốn trước đĩ hoặc thỏa tiêu chuẩn chẩn đốn theo chẩn đốn theo tiêu chuẩn của Bộ Y Tế 2015 (bất thường trong lần xét nghiệm lập lại sau 3 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 150 tháng: độ lọc cầu thận, protein hoặc albumine nước tiểu, cặn lắng nước tiểu, sinh thiết thận, hình ảnh học). Chẩn đốn bệnh mạch vành khi đã được chẩn đốn trước đĩ và đang dùng thuốc điều trị, hoặc cĩ tiền căn nhồi máu cơ tim đã từng tái thơng mạch vành bằng can thiệp động mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắt cầu nối mạch vành. Chẩn đốn suy tim khi đã được chẩn đốn trước đĩ và đang dùng thuốc điều trị hoặc thỏa tiêu chuẩn chẩn đốn theo ESC 2012 (suy tim tâm thu khi đủ 3 điều kiện: triệu chứng cơ năng suy tim, triệu chứng thực thể suy tim, giảm phân suất tống máu; suy tim tâm trương khi đủ 4 điều kiện: triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, phân suất tống máu bảo tồn, chứng cứ bệnh cấu trúc cơ tim và / hoặc cĩ rối loạn chức năng tâm trương). Thuốc chống THA được sử dụng trên mỗi bệnh nhân (trong 5 nhĩm: lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, CB, phối hợp viên rời hoặc viên FDCs đối với nhĩm bệnh nhân đang sử dụng ≥ 2 nhĩm thuốc chống THA trong 5 nhĩm được khuyến cáo sẽ được ghi nhận 3 nhĩm hình thức viên thuốc được dùng bao gồm: phối hợp viên rời, viên rời và viên FDCs, phối hợp FDCs. Từ những dữ liệu trên chúng tơi đã tiến hành phân tích mơ tả một số đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu (tuổi, giới tính, các bệnh lý phối hợp), cơ cấu chung của các nhĩm thuốc chính được sử dụng, tỉ lệ sử dụng các nhĩm thuốc cĩ chỉ định bắt buộc theo từng bệnh lý phối hợp theo khuyến cáo ESC 2013, tình hình phối hợp thuốc trong điều trị THA và hình thức viên thuốc được sử dụng trên nhĩm bệnh nhân được phối hợp thuốc. Đề cương nghiên cứu này đã được thơng qua Hội đồng y đức của bệnh viện Thống Nhất. Đây là nghiên cứu khơng can thiệp cho nên khơng ảnh hưởng đến quá trình điều trị của bệnh nhân. Mọi thơng tin của bệnh nhân sẽ được bảo mật. Phân tích số liệu Phần mềm R 3.4.3 ( được dùng phân tích thống kê tất cả các số liệu ghi nhận được trong nghiên cứu này. Các biến số phân nhĩm sẽ cho ra tỷ lệ được trình bài dưới dạng phần trăm và dùng kiểm định Chi bình phương để kiểm định sự khác nhau giữa hai hoặc nhiều tỷ lệ phần trăm. Các biến số liên tục sẽ được kiểm định biến số cĩ tuân theo luật phân phối chuẩn khơng, những biến số tuân theo luật phân phối chuẩn sẽ được trình bày dưới dạng số trung bình ± độ lệch chuẩn và dùng kiểm định t‐student để đánh giá sự khác biệt. Khác biệt được xem là cĩ ý nghĩa thống kê khi giá trị p < 0,05. Từ những dữ liệu trên chúng tơi đã tiến hành phân tích mơ tả một số đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu (tuổi, giới tính, bệnh lý phối hợp), cơ cấu chung của các nhĩm thuốc chính được sử dụng, tỉ lệ sử dụng các nhĩm thuốc cĩ chỉ định bắt buộc theo từng bệnh lý phối hợp theo khuyến cáo ESC 2013, tình hình phối hợp thuốc trong điều trị THA và hình thức viên thuốc được sử dụng. KẾT QUẢ Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Ghi nhận cĩ 878 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu trong thời gian 7 tháng thực hiện. Tỉ lệ nam/nữ ghi nhận được là 1,58/1. Tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 71,9 ± 7,5 tuổi, nhĩm bệnh nhân từ 80 tuổi trở lên chiếm 16,7% tổng số đối tượng nghiên cứu và trong đĩ nam (20,1%) cao hơn nữ (11,5%) và sự khác biệt về tuổi là cĩ ý nghĩa thống kê (p=0,001) (Bảng 1). Bệnh mạch vành chiếm tỉ lệ cao nhất với 71,0%, cao hơn gấp đơi bệnh lý đứng thứ hai là đái tháo đường với 33,4%, bệnh thận mạn với 32,7% và suy tim với tỉ lệ thất nhất là 8,0%. Tỉ lệ sử dụng các nhĩm thuốc Theo kết quả nghiên cứu đã ghi nhận được trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Thống Nhất, nhĩm thuốc CTTA cĩ tỉ lệ sử dụng nhiều nhất với 74,3% bệnh nhân, đứng thứ hai là Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 151 nhĩm CB với 69,4%, đứng thứ ba là CKCa với 51,1%, ƯCMC và LT cĩ tỉ lệ kê đơn thấp nhất (tương ứng 15,8 và 12,6%). Hai nhĩm thuốc tác dụng lên chẹn renin – angiotesin – aldosterol system (RAAs) được sử dụng đến 90,1% trên tổng số đối tượng nghiên cứu (Bảng 2). Bảng 1: Một số đặc điểm cơ bản của đối tượng nghiên cứu Tồn bộ (N = 878) Nam (n = 538) Nữ (n = 340) p Tuổi Tuổi trung bình, năm 60 – 69, n (%) 70 – 79, n (%) ≥ 80, n (%) 71,9 ± 7,5 356 (40,6) 375 (42,7) 147 (16,7) 72,1 ± 7,9 218 (40,5) 212 (39,4) 108 (20,1) 71,5 ± 6,7 138 (40,6) 163 (47,9) 39 (11,5) 0,183 0,001 Bệnh lý phối hợp Bệnh mạch vành, n (%) Đái tháo đường, n (%) Bệnh thận mạn, n (%) Suy tim, n (%) 623 (71,0) 293 (33,4) 287 (32,7) 70 (8,0) 384 (71,4) 182 (33,8) 178 (33,1) 43 (8,0) 239 (70,3) 111 (32,6) 109 (32,1) 27 (7,9) 0,730 0,717 0,752 0,978 Bảng 2. Tỉ lệ các nhĩm thuốc chính được sử dụng trong nghiên cứu Tồn bộ (N = 878) Nam (n = 538) Nữ (n = 340) p LT, n (%) ƯCMC, n (%) CTTA, n (%) CKCa, n (%) CB, n (%) Chẹn RAAs, n (%) 111 (12,6) 139 (15,8) 652 (74,3) 449 (51,1) 609 (69,4) 791 (90,1) 72 (13,4) 87 (16,2) 411 (76,4) 277 (51,5) 375 (69,7) 498 (92,6) 39 (11,5) 52 (15,3) 241 (70,9) 172 (50,6) 234 (68,8) 293 (86,2) 0,406 0,728 0,068 0,795 0,783 Tỉ lệ sử dụng các nhĩm thuốc cĩ chỉ định bắt buộc theo bệnh lý phối hợp Bệnh nhân THA kèm bệnh mạch vành ghi nhận cĩ 73,5% được chỉ định nhĩm CB, hai nhĩm chẹn RAAs với 91,5% (cụ thể CTTA và ƯCMC tương ứng là 77,5% với 14,0%), CKCa cĩ 49,9% bệnh nhân. Trên những bệnh nhân cĩ THA kèm đái tháo đường kết quả ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân được chỉ định chẹn RAAs là 89,8% (nhĩm CTTA cao nhất với 72,7% và ƯCMC với 17,1%), nhĩm kèm bệnh thận mạn cho thấy RAAs được chỉ định hầu hết trên các bệnh nhân với 92,0% (cụ thể là CTTA chiếm 77,7% và ƯCMC chiếm 14,3%). Nhĩm bệnh nhân kèm suy tim cho thấy tỉ lệ bệnh nhân được chỉ định RAAs chiếm 82,9% (cụ thể nhĩm CTTA và ƯCMC tương ứng 68,6% với 14,3%), nhĩm CB với 77,1%, kế đến là LT với 44,3% (Bảng 3). Bảng 3. Tỉ lệ các nhĩm thuốc chính được sử dụng theo bệnh lý phối hợp Tồn bộ (N = 878) Nam (n = 538) Nữ (n = 340) p Bệnh mạch vành LT, n (%) ƯCMC, n (%) CTTA, n (%) CKCa, n (%) CB, n (%) Chẹn RAAs, n (%) 90 (14,4) 87 (14,0) 483 (77,5) 311 (49,9) 458 (73,5) 570 (91,5) 55 (14,3) 56 (14,6) 303 (78,9) 195 (50,8) 281 (73,2) 359 (93,5) 35 (14,6) 31 (13,0) 180 (75,3) 116 (48,5) 177 (74,1) 211 (88,3) 0,911 0,572 0,296 0,585 0,808 Đái tháo đường LT, n (%) ƯCMC, n (%) CTTA, n (%) CKCa, n (%) CB, n (%) Chẹn RAAs, n (%) 44 (0,15) 50 (17,1) 213 (72,7) 142 (48,5) 216 (73,7) 263 (89,8) 24 (13,2) 31 (17,1) 135 (74,2) 81 (44,5) 134 (73,6) 166 (91,3) 20 (18,0) 19 (17,1) 78 (70,3) 61 (55,0) 82 (73,9) 97 (87,4) 0,261 0,985 0,466 0,082 0,962 Bệnh thận mạn LT, n (%) ƯCMC, n (%) 54 (18,8) 41 (14,3) 33 (18,5) 29 (16,3) 21 (19,3) 12 (11,0) 0,878 0,214 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 152 Tồn bộ (N = 878) Nam (n = 538) Nữ (n = 340) p CTTA, n (%) CKCa, n (%) CB, n (%) Chẹn RAAs, n (%) 223 (77,7) 142 (49,5) 205 (71,4) 264 (92,0) 138 (77,5) 91 (51,1) 126 (70,8) 167 (93,8) 85 (78,0) 51 (46,8) 79 (72,5) 97 (89,0) 0,928 0,475 0,758 Suy tim LT, n (%) ƯCMC, n (%) CTTA, n (%) CKCa, n (%) CB, n (%) Chẹn RAAs, n (%) 31 (44,3) 10 (14,3) 48 (68,6) 29 (41,4) 54 (77,1) 58 (81,9) 19 (44,2) 7 (16,3) 32 (74,4) 19 (44,2) 32 (74,4) 39 (90,7) 12 (44,4) 3 (11,1) 16 (59,3) 10 (37,0) 22 (81,5) 19 (70,4) 0,983 0,547 0,183 0,554 0,493 Vấn đề phối hợp thuốc Theo kết quả nghiên cứu đã ghi nhận được trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Thống Nhất cĩ 83,4% bệnh nhân được điều trị phác đồ phối hợp từ hai nhĩm thuốc trở lên. Trong nhĩm phối hợp thuốc, chiếm tỉ lệ cao nhất là phác đồ 2 nhĩm thuốc với 46,2%, kế đến là chỉ định 3 nhĩm thuốc chiếm tỉ lệ là 33,4%, thấp nhất là 4 nhĩm thuốc với 3,8%, số cịn lại được điều trị bằng phác đồ đơn trị liệu. Khi so sánh các bệnh nhân trong nhĩm nhận phác đồ đơn trị liệu cho thấy nữ giới chiếm tỉ lệ cao hơn nam giới và trong nhĩm nhận phác đồ phối hợp thuốc (2 thuốc, 3 thuốc và 4 thuốc) thì nam giới chiếm tỉ lệ cao hơn nữ giới và sự khác biệt này cĩ ý nghĩa thống kê (p = 0,004) (Bảng 4). Bảng 4. Tỉ lệ số lượng các nhĩm thuốc chống THA được sử dụng Tồn bộ (N = 878) Nam (n = 538) Nữ (n = 340) p Đơn trị, n (%) Phối hợp, n (%) 146 (16,6) 732 (83.4) 74 (13,8) 464 (86,2) 72 (21,2) 268 (78,8) 0,004 Nhĩm phối hợp 2 thuốc, n (%) 3 thuốc, n (%) 4 thuốc, n (%) 406 (46,2) 293 (33,4) 33 (3,8) 261 (48,5) 178 (33,1) 25 (4,6) 145 (42,6) 115 (33,8) 8 (2,4) 0,009 Hình thức viên thuốc được sử dụng Kết quả trên nhĩm bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ phối hợp thuốc cho thấy hình thức viên thuốc được sử dụng phổ biến nhất là phối hợp hồn tồn bằng viên rời chiếm 71,7%, sử dụng phối hợp hai loại viên rời và viên FDCs chiếm 21,7% và chỉ phối hợp duy nhất một viên FDCs chiếm 6,6% trên tổng số bệnh nhân nhận phác đồ phối hợp thuốc. Hình thức viên thuốc được sử dụng giữa nam và nữ khơng ghi nhận sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê. Bảng 5. Tỉ lệ các hình thức viên thuốc được phối hợp Tồn bộ (N = 732) Nam (n = 464) Nữ (n = 268) p Viên rời, n (%) Viên rời và viên FDC, n (%) Viên FDC, n (%) 525 (71,7) 159 (21,7) 48 (6,6) 328 (70,7) 103 (22,2) 33 (7,1) 197 (73,5) 56 (20,9) 15 (5,6) 0,632 BÀN LUẬN Đây là một nghiên cứu khơng chỉ cung cấp thơng tin về một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu, cơ cấu chung của các nhĩm thuốc chính được sử dụng trên nhĩm bênh nhân cao tuổi, tỉ lệ sử dụng các nhĩm thuốc cĩ chỉ định bắt buộc theo từng bệnh lý phối hợp theo khuyến cáo ESC 2013, tình hình phối hợp thuốc và sử dụng viên FDCs trong điều trị THA tại các phịng khám tim mạch bệnh viện Thống Nhất. Đĩ là những vấn đề đang rất được khuyến cáo sử dụng trong điều trị THA hiện nay vì việc chỉ định hợp lý giúp cho kiểm sốt tốt HA mục tiêu và giảm thiểu khả năng mắc các biến cố tim mạch bất lợi. Đề tài được thực hiện tại bệnh viện Thống Nhất, đây là một bệnh viên đa khoa hạng I cĩ một trung tâm tim mạch với nhiều chuyên gia tim mạch và lão khoa, là nơi thực hành của nhiều trường đại học tại thành phố Hồ Chí Minh. Bệnh viện luơn cập nhật khuyến cáo của các Hội tim mạch trong và ngồi nước để các bác sĩ áp dụng vào thực hiện. Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân cao tuổi mắc THA đến khám tại các phịng khám tim mạch và cĩ 16,7% bệnh nhân trên 80 tuổi và nam Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 153 giới chiếm đa số với tỉ lệ nam/nữ là 1,58/1. Cĩ nhiều bệnh lý phối hợp trên bệnh nhân cao tuổi điều trị THA, đặc biệt là bệnh mạch vành lên đến 71,0% trong tổng số đối tượng nghiên cứu, điều đĩ cho thấy những bệnh nhân hiện điều trị THA tại đây đã cĩ những biến chứng tổn thương cơ quan đích rõ rệt với nhiều bệnh lý phối hợp kèm theo. Tỉ lệ sử dụng các nhĩm thuốc chính Theo khuyến cáo ESC 2013 về chỉ định bắt buộc trong điều trị THA cho thấy nhĩm chẹn RAAs gần như là chỉ định đầu tay trên các nhĩm bệnh nhân cĩ chỉ định bắt buộc như bệnh thận mạn, đái tháo đường, bệnh mạch vành, suy tim. Lợi ích của nhĩm thuốc này trên chuỗi bệnh lý tim mạch và thận qua trung gian angiotensin II đã được chứng minh rõ ràng qua nhiều nghiên cứu trước đây(9). Kết quả nghiên cứu ghi nhận được 90,1% tổng số đối tượng nghiên cứu được chỉ định sử dụng nhĩm chẹn RAAs, cho thấy việc chỉ định hai nhĩm này rất rộng rãi trong việc điều THA. Cụ thể, CTTA với 74,3% cũng là tỉ lệ cao nhất trong năm nhĩm thuốc, trong khi ƯCMC chỉ cĩ 15,8%. Điều này cĩ thể cho thấy ngồi lợi ích tác động lên RAAs, bệnh nhân sử dụng nhĩm thuốc CTTA dung nạp tốt hơn so với nhĩm thuốc ƯCMC. Một trong những kết quả quan trọng được chứng minh từ nghiên cứu ONTARGET cho thấy cĩ sự khác biệt đáng kể được tìm thấy ở nhĩm bệnh nhân điều trị bằng ƯCMC cĩ tỉ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ (chủ yếu là ho, tiếp theo là phù mạch) hơn so với nhĩm điều trị bằng CTTA. Trong khi đĩ vấn đề dung nạp thuốc là một yếu tố quan trọng của liệu trình điều trị bệnh lý mạn tính(10). Đây là lý đo các bác sĩ cĩ sự ưu tiên chỉ định nhĩm CTTA hơn so với ƯCMC. Tiếp theo là nhĩm CB được chỉ định thứ hai với tỉ lệ 67,9%, kế đến là CKCa với 51,2% và LT với 12,8%. So sánh với kết quả nghiên cứu khảo sát cơ cấu sử dụng thuốc chống THA tại Hoa Kỳ năm 2014 của tác giả Shreya J. Shah và cộng sự, kết quả cho thấy tỉ lệ sử dung các nhĩm thuốc trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi như sau: nhĩm LT Thiazide chiếm 23,5%, nhĩm CB là 20,9%, nhĩm CKCa là 22,8%, nhĩm ƯCMC là 26,5% và cuối cùng là với CTTA là 22,7%(18). Một nghiên cứu cắt ngang khác tại Hoa Kỳ của tác giả Anna Gu và cộng sự trên 2946 bệnh nhân điều trị ngoại trú, kết quả cho thấy nhĩm LT chiếm 35,1%, nhĩm CB là 34,7%, nhĩm CKCa là 23,4%, ƯCMC là 32,3%, CTTA là 22,1%(8). Tỉ lệ các nhĩm thuốc chống THA khác nhau qua các nghiên cứu, điều này tùy thuộc quan trọng vào đối tượng tham gia nghiên cứu, các nhĩm thuốc hiện nay được khuyến cáo trên thế giới là phụ thuộc vào tuổi và các bệnh lý phối hợp. Tỉ lệ sử dụng các nhĩm thuốc cĩ chỉ định bắt buộc theo bệnh lý phối hợp Chúng tơi phân tích trên những bệnh nhân cĩ từng bệnh lý phối hợp cụ thể (bệnh mạch vành, đái tháo đường, bệnh thân mạn, suy tim), sau đĩ đánh giá tỉ lệ sử dụng năm nhĩm thuốc cĩ chỉ định bắt buộc cho từng nhĩm bệnh lý phối hợp cụ thể theo khuyến cáo ESC 2013. Những bệnh nhân THA kèm bệnh mạch vành thì nhĩm thuốc CB và ức chế RAAs cĩ cải thiện kết cuộc tốt sau nhồi máu cơ tim(9), nhĩm CB và CKCa là nhĩm thuốc được ưu tiên cho chiến lược điều trị trên nhĩm bệnh nhân cĩ triệu chứng cơn đau thắt ngực ổn định. Theo khuyến cáo của ESC 2013, nhĩm bệnh nhân THA kèm bệnh mạch vành cĩ chỉ định bắt buộc theo khuyến cáo là nhĩm CB, nhĩm RAAs hoặc nhĩm CKCa. Kết quả nghi nhận được các nhĩm thuốc này được chỉ định với tỉ lệ cao nhất, cụ thể cĩ 74,1% được chỉ định CB, chẹn hệ RAA với 92,1% (CTTA và ƯCMC tương ứng là 75,7% với 16,1%), CKCa với 49,9%. Kiểm sốt huyết áp trên bệnh nhân đái tháo đường cho thấy giảm biến chứng mạch máu lớn và biến chứng mạch máu nhỏ cũng như giảm tỉ lệ tử vong. Chiến lược điều trị nhĩm ức chế RAAs cho thấy lợi ích đã được chứng minh giảm albumin niệu, bệnh võng mạc, tiến triển bệnh thận giai đoạn cuối(3). Theo ESC 2013 thì cho thấy nhĩm chẹn RAAs là chỉ định bắt buộc trong điều trị THA, kết quả nghiên cứu cho thấy cĩ 90,3% Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 154 bệnh nhân đái tháo đường được chỉ định nhĩm thuốc này (CTTA với 72,7% và ƯCMC 17,1%) Tác dụng hạ huyết áp trên bệnh nhân cĩ bệnh thận mạn giúp giảm tiến triển đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối trên những bệnh nhân cĩ albumin niệu và giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân(11). Theo khuyến cáo của ESC 2013, nhĩm ức chế RAAs là lựa chọn đầu tiên nếu bệnh nhân khơng cĩ chống chỉ định. Kết quả nghiên cứu cho thấy cĩ 92,5% bệnh nhân bệnh thận mạn được chỉ định nhĩm thuốc này (CTTA với 77,7% và ƯCMC 14,3%). Điều trị THA cĩ tác động lớn trong việc giảm nguy cơ suy tim và nhập viện vì suy tim, đặc biệt trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi và rất cao tuổi(16). Nhĩm bệnh nhân THA kèm suy tim được yêu cầu chỉ định bắt buộc là nhĩm RAAs, nhĩm CB hoặc LT, kết quả cho thấy các nhĩm thuốc chỉ định đều cĩ tỉ lệ cao nhất, nhĩm RAAs chiếm 83,4% (CTTA và ƯCMC tương ứng 65,5% với 17,9%), nhĩm CB với 75,0% bệnh nhân được chỉ định, kế đến là LT với 45,2%. Từ những kết quả nghiên cứu được so sánh theo khuyến cáo hiện nay cho thấy điều trị của bác sĩ tim mạch tại các phịng khám bệnh viện Thống Nhất cĩ sự hợp lý cao. Lý do là Bệnh viện luơn cập nhật khuyến cáo của các Hội tim mạch trong và ngồi nước để các bác sĩ áp dụng vào thực hiện. Vấn đề phối hợp thuốc Sinh lý bệnh của THA là một bệnh lý cĩ phối hợp nhiều cơ chế với nhau cho nên việc dùng đơn trị liệu một nhĩm thuốc với một cơ chế tác dụng sẽ rất khĩ kiểm sốt huyết áp ở hầu hết các bệnh nhân. Khuyến cáo của ESC 2013 đã chỉ ra thời điểm bắt đầu sử dụng phác đồ phối hợp thuốc là ở nhĩm bệnh nhân cĩ phân độ tăng huyết áp từ độ 2 trở lên hoặc cĩ phân tầng nguy cơ tim mạch từ cao – rất cao(20). Theo khuyến cáo của ESC 2013 thì phối hợp thuốc gần như là một vấn đề quan trọng, áp dụng hầu hết các bệnh nhân THA. Trong nghiên cứu này, cĩ 83,4% bệnh nhân được điều trị phác đồ phối hợp từ hai nhĩm thuốc trở lên (cụ thể số bệnh nhân được sử dụng 2 nhĩm thuốc chiếm tỉ lệ cao nhất là 46,2%, kế đến là chỉ định 3 nhĩm thuốc với 33,4%, thấp nhất là 4 nhĩm thuốc với 3,8%). So sánh với một nghiên cứu cắt ngang của tác giả Ka Keat Lim và cộng sự thực hiện trên 614 bệnh nhân ≥ 60 tuổi cĩ THA tại các phịng khám ngoại trú ở Malaysia từ 12/2009 đến 4/2010 ghi nhận kết quả cĩ 53,1% bệnh nhân dùng đơn trị liệu, sử dụng phối hợp 2 nhĩm thuốc là 31,6%, phối hợp 3 thuốc là 12,2%, và 3,1% bệnh nhân phối hợp 4 nhĩm thuốc trở lên(10). Tác giả Sotero Serrate Menguei và cộng sự đã phân tích dữ liệu của bệnh nhân THA từ nghiên cứu khảo sát tiếp cận, sử dụng thuốc hợp lý được thực hiện từ tháng 9/2013 đến tháng 2/2014 tại các hộ gia đình thành thị trên tồn Brazil đã ghi nhận kết quả đối với đối tượng ≥ 60 tuổi. Kết quả ghi nhận cĩ 47,8% bệnh nhân sử dụng đơn trị liệu, cĩ 36,9% sử dụng phối hợp 2 thuốc và 15,3% sử dụng phối hợp 3 thuốc trở lên(12). Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ sử dụng phối hợp thuốc cao vì đối tượng tham gia là nhĩm bệnh nhân cao tuổi với nhiều bệnh lý phối hợp đi kèm, do đĩ những bệnh nhân này đa số thuộc nhĩm nguy cơ tim mạch cao ‐ rất cao, điều này phù hợp với các khuyến cáo quản lý THA hiện nay. Kết quả này chứng tỏ các bác sĩ tim mạch tại bệnh viện Thống Nhất đã áp dụng khá tốt theo khuyến cáo hiện hành trong điều trị bệnh nhân THA. Hình thức viên thuốc được sử dụng Bên cạnh nhiều yếu tố khác, gánh nặng về số viên thuốc và tần suất liều dùng tiên đốn sự tuân trị kém, và điều này thúc đẩy việc nên tăng sử dụng viên FDCs một lần một ngày(16). Trong một nghiên cứu đồn hệ trên 4039 bệnh nhân THA tại Úc cho thấy kết cục tim mạch được báo cáo là cao hơn 23% ở bệnh nhân tuân thủ điều trị kém với thuốc chống THA(13). Nhiều báo cáo trước đây nhấn mạnh đến sự tuân trị cao hơn khi dùng viên FDCs, hơn nữa việc sử dụng này cịn giúp giảm chi phí, dễ sử dụng ở nhĩm bệnh nhân cao tuổi, hiệu quả hạ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 155 áp cao, giảm tác dụng phụ(19). Kết quả ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân phối hợp viên rời chiếm đa số với 71,1% trong nhĩm nhận phác đồ phối hợp thuốc và chỉ cĩ 28,3% bệnh nhân được sử dụng viên FDCs (bao gồm sử dụng hai loại viên rời + viên FDCs chiếm 21,7% và chỉ dùng duy nhất một viên FDCs chiếm 6,6%). So sánh với một nghiên cứu cắt ngang của tác giả Ka Keat Lim và cộng sự thực hiện trên 614 bệnh nhân ≥ 60 tuổi cĩ THA tại các phịng khám ngoại trú từ 12/2009 đến 4/2010 ghi nhận kết quả cĩ 11,4% bệnh nhân được sử dụng viên FDCs(10). Kết quả nghiên cứu và theo các y văn đã được cơng bố cho thấy tỉ lệ bệnh nhân dùng viên FDCs nhìn chung vẫn cịn chưa cao nhưng đang cĩ xu hướng tăng lên ở nhiều nơi trên thế giới. Trong nghiên cứu này cũng cho thấy nhĩm được chỉ định từ ba nhĩm thuốc trở lên đa số dùng một viên FDCs kết hợp với viên rời khác do tại Việt Nam viên FDCs từ ba thành phần trở lên là chưa phổ biến. Mặt khác, cơ cấu thuốc trúng thầu tại bệnh viện Thống Nhất chưa cĩ nhiều viên FDCs, nếu cĩ thì hầu hết là các thuốc generic chỉ cĩ phối hợp hai thuốc. Cĩ một rào cản nữa cho việc sử dụng viên FDCs là bệnh nhân muốn được sử dụng một viên buổi sáng một viên buổi chiều với hi vọng duy trì huyết áp ổn định cả ngày. KẾT LUẬN Tại các phịng khám tim mạch của bệnh viện Thống Nhất, CTTA là nhĩm thuốc được chỉ định rộng rãi nhất trên nhĩm bệnh nhân cao tuổi, cĩ sự hợp lý trong việc chỉ định các nhĩm thuốc bắt buộc trong điều trị THA theo các bệnh lý phối hợp. Hầu hết bệnh nhân cao tuổi được chỉ định sử dụng phác đồ phối hợp thuốc nhưng việc sử dụng viên FDCs cịn chưa phổ biến. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alhawassi TM, Krass I and Pont LG (2015). "Prevalence, prescribing and barriers to effective management of hypertension in older populations: a narrative review". Journal of pharmaceutical policy and practice, 8:pp.24. 2. Aronow WS, et al (2011). "ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents developed in collaboration with the American Academy of Neurology, American Geriatrics Society, American Society for Preventive Cardiology, American Society of Hypertension, American Society of Nephrology, Association of Black Cardiologists, and European Society of Hypertension". Journal of the American College of Cardiology, 57, 2037‐2114. 3. Brunstrưm M. and Carlberg B (2016). "Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta‐analyses". BMJ, 352:i717. 4. Chaudhry, S.I., H.M. Krumholz, and J.M. Foody. (2004). "Systolic hypertension in older persons". JAMA, 292, 1074‐1080. 5. Dickson M. and Plauschinat C.A (2008). "Compliance with antihypertensive therapy in the elderly". American journal of cardiovascular drugs, 8:45‐50. 6. Evans M, et al. (2016). "Angiotensin‐converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in myocardial infarction patients with renal dysfunction". Journal of the American College of Cardiology, 67:1687‐1697. 7. Group SR. (2015). "A randomized trial of intensive versus standard blood‐pressure control". New England Journal of Medicine, 373:2103‐2116. 8. Gu A, Yue Y and Argulian E (2016). "Age differences in treatment and control of hypertension in US physician offices, 2003‐2010: a serial cross‐sectional study". The American Journal of Medicine, 129:50‐58. 9. Law M., Morris J and Wald N (2009). "Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta‐analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies". BMJ, 338:b1665. 10. Lim K.K., Sivasampu S and Khoo EM (2015). "Antihypertensive drugs for elderly patients: A cross‐sectional study". Singapore medical journal, 56:291. 11. Malhotra R., et al (2017). "Association between more intensive vs less intensive blood pressure lowering and risk of mortality in chronic kidney disease stages 3 to 5: a systematic review and meta‐analysis". JAMA Internal Medicine, 177:1498‐1505. 12. Mengue SS, et al (2016). "Access to and use of high blood pressure medications in Brazil". Revista de Saude Publica, 50:pp.8s. 13. Nelson, MR., et al (2006). "Self‐reported adherence with medication and cardiovascular disease outcomes in the Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2)". Medical Journal of Australia, 185:487‐489. 14. NICE H (2011). "Clinical management of primary hypertension in adults". NICE Clinical Guidelines, London: NICE. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 156 15. Organization WH (2009). Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. World Health Organization, Geneva:. 16. Osterberg L. and Blaschke T (2005). "Adherence to medication", New England Journal of Medicine, 353:487‐497. 17. Peters R, et al (2008). "Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET‐COG): a double‐blind, placebo controlled trial". The Lancet Neurology, 7:683‐689. 18. Shah SJ and Stafford RS. (2017). "Current trends of hypertension treatment in the united states"..American journal of hypertension, 30:1008‐1014. 19. Unger T (2003). "The ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial program". The American journal of cardiology, 91:28‐34. 20. Williams B, et al (2018). "2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension". European heart journal, 39:3021‐3104. Ngày nhận bài báo: 15/05/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/05/2019 Ngày bài báo được đăng: 02/07/2019