Tính đa hình của gene thụ thể Phospholipase A2 ảnh hưởng đến chức năng và là yếu tố nguy cơ của gia tăng độ dày lớp nội - Trung mạc động mạch cảnh

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 280 TÍNH ĐA HÌNH CỦA GENE THỤ THỂ PHOSPHOLIPASE A2 ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHỨC NĂNG VÀ LÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA GIA TĂNG ĐỘ DÀY LỚP NỘI - TRUNG MẠC ĐỘNG MẠCH CẢNH Nguyễn Văn Sĩ*, Kiyotaka Kugiyama** TÓM TẮT Mục tiêu: Thụ thể phospholipase A2 (PLA2R) có nhiều chức năng sinh học ngoài việc là thụ thể cho men phospholipase A2. Hai đột biến đa hình ở vùng C-type lectin-like 1 (CTLD1) của gen PLA2R có liên quan đến bệnh cầu thận màng nguyên phát. Nghiên cứu này khảo sát hai đột biến nói trên có ảnh hưởng đến chức năng của PLA2R ở dòng tế bào và xác định mối liên quan với biểu hiện lâm sàng. Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát tế bào và nghiên cứu bệnh chứng. Kết quả: Hai đột biến đa hình (T/C ở vị trí rs3749117 và G/C ở vị trí rs35771982) ở vùng CTLD1 của gene PLA2R xuất hiện đồng thời với nhau. Chúng tôi tạo ra dòng tế bào HEK293 biểu hiện PLA2R (T ở vị trí rs3749117 và G ở vị trí rs35771982) và biểu hiện PLA2R đột biến (C ở vị trí rs3749117 và C ở vị trí rs35771982). Tế bào HEK293 biểu hiện PLA2R đột biến có mức di chuyển và tăng sinh đáp ứng với collagen I thấp hơn tế bào mang gene không đột biến. Ở 580 bệnh nhân nam giới, tính đa hình của gene PLA2Rcó liên quan đến gia tăng độ dày tối đa lớp nội-trung mạc (maxIMT) của động mạch cảnh. Mô hình hồi qui đa biến cho thấy tính đa hình của PLA2R là một yếu tố nguy cơ của gia tăng max IMT, độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch thường quy (= 1,93, 95% CI: 1,17-3,19, p < 0,01). Kết luận: Đột biến đa hình của gene PLA2R có ảnh hưởng đến hoạt động chức năng sinh học ở tế bào. Tính đa hình của gene PLA2R là một yếu tố nguy cơ di truyền của gia tăng max IMT động mạch cảnh ở nam giới. Sự thay đổi về chức năng của gene PLA2R có thể đóng vai trò trong mối liên quan với gia tăng max IMT động mạch cảnh. Từ khóa: tính đa hình của gene, thụ thể phospholipase A2, động mạch cảnh, xơ vữa động mạch ABSTRACT POLYMORPHISMS OF PHOSPHOLIPASE A2 RECEPTOR GENE ALTER ITS FUNCTIONS AND PRESENT A GENETIC RISK FOR AN INCREASE IN INTIMA-MEDIA THICKNESS OF THE CAROTID ARTERY Nguyen Van Si, Kiyotaka Kugiyama * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 280 - 285 Aim: Phospholipase A2 receptor 1 (PLA2R) has multiple biological functions beyond a receptor for secretory PLA2s. Two nonsynonymous polymorphisms in C-type lectin-like domains (CTLD) 1 of PLA2R gene have been associated with idiopathic membranous nephropathy. This study examined whether the same polymorphisms of PLA2R might alter functions of PLA2R in cells expressing the variant PLA2R. And, the clinical relevance of the experiment was examined. Method: Cross-sectional descriptive study and cell line investigation. Results: Two nonsynonymous polymorphisms (T/C at rs3749117and G/C at rs35771982) in the CTLD1 of PLA2R gene were completely linked. We produced HEK293 cells expressing human wild-type PLA2R (T at Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TPHCM ** Bệnh viện Đại học Yamanashi, Nhật Bản Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Văn Sĩ ĐT: 0985846984 Email: dr.si.nguyen@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Tim Mạch 281 rs3749117 and G at rs35771982) or human mutant PLA2R that had double mutations (C at rs3749117 and C at rs35771982). HEK293 cells expressing mutant PLA2R had lower migratory and proliferative responses to collagen I compared with cells expressing wild-type PLA2R. In 580 male patients, the polymorphisms of PLA2R gene were associated with an increase in maximum intima-media thickness (max IMT) of the carotid artery. The multivariate regression model showed that the polymorphisms of PLA2R were a risk factor for an increased max IMT that was independent of conventional risk factors (OR = 1.93, 95%CI: 1.17-3.19, p< 0.01). Conclusion: The nonsynonymous common variants of PLA2R gene altered biological functions in cells expressing variant PLA2R. The polymorphisms of PLA2R gene present a genetic risk for an increased IMT of the carotid artery in male. The functional changes in the variant PLA2R may be possibly responsible for its association with an increased IMT of the carotid artery. Key words: gene polymorphism, phospholipase A2 receptor, carotid artery, atherosclerosis ĐẶT VẤN ĐỀ Thụ thể phospholipase A2 (PLA2R) là một glycoprotein màng type I có khối lượng phân tử 180 kDa. Cấu trúc bao gồm một phần ngoại bào chứa một miền giàu cysteine ở đầu tận N (CRD), một miền fibronectin-like loại II (FNII), 8 vùng lặp lại lectin-liketype C (CTLD) cũng như một vùng nội bào ở đầu tận C(4). PLA2R được xác định là một kháng nguyên quan trọng trong bệnh cầu thận màng nguyên phát (IMN). Kháng thể lưu hành kháng PLA2R hiện diện trong 70% bệnh nhân IMN(8). Kháng thể kháng PLA2R1 có khả năng nhận ra một phần của PLA2R, bao gồm CRD, FNII và CTLD 1 và 2(3). Hơn nữa, hai đột biến đa hình (rs3749117 và rs35771982) ở CTLD1 của genePLA2R có liên quan đến sự xuất hiện của IMN ở bệnh nhân. Có giả thuyết cho rằng thay đổi hai axit amin (Met292Val mã hóa bởi rs3749117 và His300Asp mã hóa bởi rs35771982) trong CTLD1 có thể thay đổi cấu trúc gene, gia tăng tính kháng nguyên của PLA2R17 đột biến. Chúng tôi và các nhóm nghiên cứu khác đã chứng minh PLA2R có vai trò trong sự lão hóa và chết tế bào chương trình, thúc đẩy hiện tượng di chuyển tế bào và tăng sinh tế bào đáp ứng với collagen và đáng lưu ý là ảnh hưởng quan trọng đến sự lành cơ tim sau nhồi máu(1,10). Hiện tại vẫn chưa biết rõ liệu tính đa hình của gene PLA2R ở CTLD1 có làm thay đổi chức năng sinh học của protein PLA2R. Vì vậy, nghiên cứu này được thực hiện để xác định liệu đột biến đa hình ở CTLD1 có thể ảnh hưởng đến hoạt động gắn kết protein, đáp ứng di chuyển và tăng sinh tế bào với collagen I. Để xác định mối liên quan lâm sàng của kết quả thí nghiệm, chúng tôi khảo sát sự liên hệ giữa đột biến đa hình ở CTLD1 và độ dày lớp nội-trung mạc động mạch cảnh ở người. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thí nghiệm trên tế bào Tạo PLA2R đột biến Các đột biến ở CTLD1 của PLA2R được thực hiện bằng cách sử dụng bộ kit QuikChange II Site-Directed và các đoạn mồi tương ứng. cDNAs của PLA2R nguyên thủy và đột biến được sinh tổng hợp bằng Escherichiacoli. Sau đó các chuỗi DNA đã được kiểm tra bằng giải trình tự gene. Tế bào Tế bào HEK293 được nuôi trong môi trường dinh dưỡng thích hợp. Lipofectamine 2000 (Life Technologies) được sử dụng để chuyển gene vào tế bào. Thí nghiệm di chuyển tế bào Thí nghiệm di chuyển tế bào được thực hiện theo phương pháp Boyden sử dụng màng lọc polycarbonate (kích thước lỗ 8 μm). Tế bào di chuyển dưới sự kích thích của collagen I và PBS (nhóm chứng). Đếm tế bào được thực hiện dưới kính hiển vi quang học. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 282 Thí nghiệm tăng sinh tế bào Thí nghiệm tăng sinh tế bào được thực hiện theo phương pháp phát quang bromodeoxyuridine (BrdU). Mức tăng sinh tế bào được đo ở bước sóng 370/492 nm. Thí nghiệm gắn kết với collagen I Thí nghiệm gắn kết với collagen I được thực hiện bằng phương pháp đo đồng vị phóng xạ NaI125 đánh dấu trên collagen I. Nghiên cứu lâm sàng Dân số nghiên cứu trong khảo sát lâm sàng 941 bệnh nhân nhập Bệnh viện Đại học Yamanashi từ tháng 4/2002 đến tháng 3/2011 được đưa vào sàng lọc trước khi tiến hành nghiên cứu. Bệnh nhân được thực hiện các xét nghiệm thường quy và đo độ dày lớp nội-trung mạc động mạch cảnh. 16 bệnh nhân bị loại ra khỏi nghiên cứu do thiếu dữ liệu và vì vậy 925 bệnh nhân chính thức tham gia nghiên cứu. Đặc điểm dân số được trình bày trong Bảng 1. Bệnh nhân đều đồng ý tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu được chấp nhận bởi hội đồng y đức của Bệnh viện Đại học Yamanashi. Xác định đột biến gene ở bệnh nhân tham gia nghiên cứu Bộ gene người được ly trích từ bạch cầu ở máu ngoại biên. Đột biến gene PLA2R ở CTLD1 được phát hiện bằng phương pháp định gene Taqman trên hệ thống 7500 Real-time PCR. Đo độ dày lớp nội-trung mạc động mạch cảnh Siêu âm động mạch cảnh được thực hiện ở bước sóng 11.0 MHz, đầu dò mạnh máu SONOS-5500 của hãng Phillips. Hai bác sĩ được đào tạo chuẩn về siêu âm mạch máu thực hiện đo độ dày lớp nội trung mạc một cách độc lập và cả hai không có thông tin về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân. Độ dày lớp nội-trung mạc động mạch cảnh tối đa (maxIMT) được xác định bằng kích thước lớn nhất đo được từ 6 vị trí: động mạch cảnh chung, chỗ chia đôi và đoạn gần động mạch cảnh trong ở bên phải và bên trái. Giá trị độ dày 1,1 mm được xác định là điểm cắt để phân chia ra nhóm bệnh và nhóm chứng dựa theo các nghiên cứu trước đó của chúng tôi. Sai số giữa những người đo và giữa những lần đo maxIMT lần lượt là 0,02 ± 0,24 mm và 0,01 ± 0,17 mm. Xử lý số liệu Tất cả các số liệu được biểu thị bằng trung bình ± SD hoặc trung vị hoặc tần số (%) tùy theo đặc điểm của biến số. Phép kiểm Shapiro-Wilk cho thấy tuổi, độ lọc cầu thận ước tính (eGFR), maxIMT và mức độ HbA1c, protein phản ứng C (CRP), triglycerides, HDL-cholesterol (C), LDL- C, và non HDL-C không có phân phối bình thường. Do đó, các biến được trình bày bằng trung vị và khoảng tứ phân vị (25 và 75). Sự liên quan thống kê được đánh giá dựa trên phân tích logictic đơn biến và đa biến. Phân tích hồi quy logistic đa biến sử dụng yếu tố gây nhiễu đạt ý nghĩa thống kê trong mô hình đơn biến. Để đánh giá ảnh hưởng của các kiểu gene khác nhau trên maxIMT, phân tích hồi quy logistic sử dụng 5 mô hình di truyền: đồng trội, trội hoàn toàn, lặn, ưu thế dị hợp tử (over-dominant) và log gia tăng. Tất cả các xác suất được kiểm định 2 đuôi, có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. Tất cả các khoảng tin cậy được tính toán ở mức 95%. Phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm STATA 10.0. KẾT QUẢ Thí nghiệm trên tế bào Thí nghiệm di chuyển tế bào Trong các thí nghiệm Boyden, các tế bào HEK293 di chuyển qua màng lọc được phủ collagen I nhưng di chuyển rất ít khi phủ PBS (nhóm chứng). Các tế bào mang PLA2R không đột biến di chuyển nhiều hơn qua màng lọc phủ collagen I khi so sánh với nhóm chứng (p < 0,05). Ngược lại, các tế bào mang PLA2R đột biến cho thấy đáp ứng di chuyển thấp hơn đối với collagen I khi so với nhóm chứng (p < 0,05). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Tim Mạch 283 Thí nghiệm tăng sinh tế bào Phản ứng tăng sinh tăng ở tất cả các loại tế bào (gene bình thường và gene đột biến) trên đĩa phủ collagen I so với nhóm chứng trên đĩa phủ PBS (p < 0,05). Các tế bào mang PLA2R đột biến cho thấy giảm tăng sinh khi so sánh với nhóm không chuyển gene trên đĩa phủ collagen I (p < 0,05). Các tế bào mang PLA2R đột biến cũng giảm phản ứng tăng sinh đối với collagen I khi so với tế bào mang PLA2R bình thường (p < 0,05). Thí nghiệm gắn kết với collagen I Tế bào HEK293 mang PLA2R không đột biến và đột biến đều cho thấy tăng liên kết với collagen I khi so sánh với nhóm không chuyển gene (p < 0,05). Các tế bào mang PLA2R đột biến ít liên kết với collagen I khi so sánh với nhóm mang PLA2R không đột biến (p < 0,05). Nghiên cứu lâm sàng Đặc điểm dân số nghiên cứu trong khảo sát lâm sàng Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu Tổng số (n = 925) Nam (n = 580) Nữ (n = 345) Tuổi, (năm) 64,4 (57,3-74,0) 57,3 (55,4-72,8) 69,7 (61,9-75,5) Hút thuốc lá, n (%) 90 (9,7) 82 (14,1) 8 (2,3) Đái tháo đường, n (%) 300 (32,4) 209 (36,0) 91 (26,4) Tăng huyết áp, n (%) 473 (51,1) 295 (50,9) 178 (51,6) BMI, （kg/m 2 ) 23,8 ± 3,4 24,0 ± 3,1 23,6 ± 3,8 Nhồi máu cơ tim cũ, n (%) 265 (28,6) 198 (34,1) 67 (19,4) Đột quỵ, n (%) 63 (6,8) 42 (7,2) 21 (6,1) HbA1c, (%) 5,6 (5,2-6,2) 5,6 (5,3-6,4) 5.6 (5,2-6,0) CRP, (mg/L) 0,2 (0,1-0,3) 0,2 (0,1-0,3) 0,2 (0,1-0,3) eGFR, (ml/min/1.73 m 2 ) 69,1 (52,4-90,6) 73,4 (55,8-95,5) 62,0 (47,9-79,9) TG, (mg/dL) 121,0 (88,0-167,0) 126,0 (93,0-172,0) 111,0 (80,5-147,0) HDL-C, (mg/dL) 47,0 (39,0-57,0) 45,0 (37,0-54,0) 53,0 (43,0-66,0) LDL-C, (mg/dL) 120,6 (98,0-143,8) 116,2 (95,8-142,6) 123,3 (102,6-147,2) Non HDL-C, (mg/dL) 147,0 (121,0-174,0) 146,0 (119,0-174,0) 149,5 (125,0-174,0) maxIMT, (mm) 0,9 (0,7-1,4) 0,9 (0,7-1,5) 0,9 (0,7-1,4) Mối liên hệ giữa đột biến và độ dày lớp nội trung mạc Hai đột biến đa hình hoàn toàn liên kết với nhau (D' = 1, r = 1). Sự phân bố các kiểu gen phù hợp với trạng thái cân bằng Hardy-Weinberg trong dân số (exact test, p = 0,79). Do hai đột biến đa hình liên kết hoàn toàn với nhau, chúng tôi chọn T/C ở vị trí rs3749117 để làm đại diện phân tích thống kê. Phân tích hồi quy logistic cho thấy có mối liên hệ có ý nghĩa giữa tính đa hình của PLA2R và sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh trong hai mô hình đồng trội và lặn ở nhóm bệnh nhân nam (Bảng 2). Chúng tôi không tìm thấy mối liên hệ này ở đối tượng bệnh nhân nữ và toàn thể bệnh nhân. Tiếp theo, chúng tôi xác định liệu tính đa hình của PLA2R có thể là yếu tố nguy cơ đối với sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh ở nhóm bệnh nhân nam. Trong hồi quy logistic đa biến, kiểu gen CC ở vị trí rs3749117 của gene PLA2R là một yếu tố nguy cơ có ý nghĩa của tình trạng gia tăng maxIMT động mạch cảnh và độc lập với các yếu tố nguy cơ thường quy khác (OR = 1,93, 95% CI: 1,17-3,19, p < 0,01) (Bảng 3). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 284 Bảng 2. Mối liên quan giữa kiểu gene T/C ở vị trí rs3749117của gene PLA2R và sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh ở bệnh nhân nam giới Kiểu gene maxIMT < 1,1 mm maxIMT ≥ 1,1 mm OR (95% CI) p Đồng trội T/T 98 (37,0) 113 (35,9) 1,00 0,026 C/T 138 (52,1) 143 (45,4) 0,90 (0,63-1,29) C/C 29 (10,9) 59 (18,7) 1,76 (1,05-2,97) Trội T/T 98 (37,0) 113 (35,9) 1,00 0,78 C/T-C/C 167 (63,0) 202 (64,1) 1,05 (0,75-1,47) Lặn T/T-C/T 236 (89,1) 256 (81,3) 1,00 0,0085 C/C 29 (10,9) 59 (18,7) 1,88 (1,38-2,86) Ưu thế dị hợp tử T/T-C/C 127 (47,9) 172 (54,6) 1,00 0,11 C/T 138 (52,1) 143 (45,4) 0,77 (0,55-1,06) Log gia tăng --- --- --- 1,21 (0,95-1,54) 0,12 Bảng 3. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến về mối liên quan của kiểu gene C/C ở 73 vị trí rs3749117 của gene PLA2R và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác với sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh ở bệnh nhân nam giới Đơn biến Đa biến OR 95% CI P OR 95% CI p Hút thuốc lá 0,82 0,51-1,30 0,40 --- --- --- Đái tháo đường 1,88 1,32-2,66 < 0,01 1,59 0,97-2,61 0,06 Tăng huyết áp 1,89 1,36-2,54 < 0,01 1,69 1,19-2,39 < 0,01 BMI 1,02 0,96-1,07 0,53 --- --- --- HbA1c 1,27 1,10-1,46 < 0,01 1,11 0,92-1,32 0,28 CRP 1,04 0,95-1,14 0,396 --- --- --- eGFR 0,97 0,96-0,98 < 0,01 0,98 0,97-0,98 < 0,01 TG 0,99 0,99-1,00 0,530 --- --- --- HDL-C 0,99 0,98-1,01 0,270 --- --- --- LDL-C 1,00 0,99-1,01 0,081 --- --- --- Non HDL-C 1,00 0,99-1,00 0,193 --- --- --- Kiểu gene C/C 1,88 1,38-2,86 < 0,01 1,93 1,17-3,19 < 0,01 BÀN LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hai đột biến đa hình (T/C ở vị trí rs3749117 và G/C ở vị trí rs35771982) trong CTLD1 của gene PLA2R liên kết hoàn toàn với nhau. Chúng tôi và những nhóm nghiên cứu khác đã ghi nhận miền FNII của PLA2R có vai trò trong gắn kết PLA2R với collagen I, đáp ứng di chuyển và tăng sinh tế bào phụ thuộc collagen I(7,9). Ngoài ra, CTLD1 có thể ảnh hưởng hoạt động gắn kết collagen I của miền FNII. Sự phối hợp của hai đột biến amino acid (Met292Val mã hóa bởi rs3749117 và His300Asp mã hóa bởi rs35771982) có thể dẫn đến sự thay đổi về hình dạng của CTLD1. Sự thay đổi về hình dạng của CTLD1 có thể làm giảm hoạt động liên kết collagen I của miền FNII và đồng thời giảm phản ứng di cư và tăng sinh ở tế bào ở nhóm mang PLA2R đột biến. Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu đầu tiên cho thấy tính đa hình của gene PLA2R là một yếu tố nguy cơ di truyền của sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh. Các tế bào nội mô mạch máu đóng một vai trò quan trọng trong việc khôi phục chấn thương mạch máu(2). Các tế bào nội mô biểu hiện PLA2R đột biến có thể giảm khả năng khôi phục lại các động mạch bị tổn thương do giảm di chuyển và tăng sinh tương tự như tế bào HEK293 mang gene PLA2R đột biến. Nhóm bệnh nhân nam giới cho thấy có mối liên quan giữa tính đa hình của gene PLA2R và sự gia tăng maxIMT có thể do những bệnh nhân này có nhiều yếu tố nguy cơ của tổn thương nội mạc nhiều hơn nữ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Tim Mạch 285 giới và ngược lại, nữ giới có được sự bảo vệ từ yếu tố nội tiết estrogen. Một báo cáo trước đó tìm thấy tần số của các kiểu gene đột biến đa hình của rs3749117 là 47,9% T/T, 44,2% C/T và 7,8% C/C ở dân số người Trung Quốc. Do vậy, có sự tương đồng về phân bố kiểu gene với kết quả của chúng tôi ở dân số Nhật Bản. Ngoài ra, nghiên cứu này cũng cho thấy kết quả rất giống nhau về tần số xuất hiện của các kiểu gene giữa rs3749117 và rs35771982 chứng tỏ hai đột biến đa hình cũng liên kết hoàn toàn ở dân số Trung Quốc(6). Các nghiên cứu trước đây cho thấy bệnh IMN có liên quan đến hai đột biến đa hình ở rs3749117 và rs35771982(3,5,8). Hai đột biến đa hình này lại có liên quan đến sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh trong nghiên cứu của chúng tôi. Sự thay thế amino acid Met292Val hoặc His300Asp có thể dẫn đến sự thay đổi hình dạng của CTLD1, dẫn đến các biểu hiện lâm sàng nói trên. KẾT LUẬN Hai đột biến đa hình của gene PLA2R Met292Val ở vị trí rs3749117 và His300Asp ở vị trí rs35771982) là một yếu tố nguy cơ di truyền của tình trạng gia tăng maxIMT động mạch cảnh. Hai đột biến này hoàn toàn liên kết với nhau. Sự thay thế amino acid dẫn đến giảm đáp ứng gắn kết, di chuyển và tăng sinh tế bào đối với collagen I. Sự thay đổi về chức năng do thay thế amino acid ở PLA2R đột biến có thể có vai trò trong sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Augert A, Payré C, de Launoit Y, et al (2009). The M-type receptor PLA2R regulates senescence through the p53 pathway. EMBO Rep, pp. 271-277. 2. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ (2007). Endothelial function and dysfunction:testing and clinical relevance. Circulation, 115, pp. 1285-1295. 3. Fresquet M, Jowitt TA, Gummadova J, et al (2015). Identification of a major epitope recognized by PLA2R autoantibodies in primary membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol, 26, pp. 302-313. 4. Ishizaki J, Hanasaki K, Higashino K, et al (1994). Molecular cloning of pancreatic group I phospholipase A2 receptor. J Biol Chem, 269, pp. 5897-5904. 5. Kao L, Lam V, Waldman M, et al (2015). Identification of theimmunodominant epitope region in phospholipase A2 receptor-mediating autoantibody binding in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol, 26, pp. 291-301. 6. Liu YH, Chen CH, Chen SY, et al (2010). Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic membranous nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J Biomed Sci, pp. 17:81. 7. Mishina H, Watanabe K, Tamaru S, et al (2014). Lack of phospholipase A2 receptor increases susceptibility to cardiac rupture after myocardial infarction. Circ Res, 114, pp. 493-504. 8. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, et al (2011). Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med, 364, pp. 616-626. 9. Takahashi S, Watanabe K, Watanabe Y, et al (2015). C-type lectin-like domain and fibronectin-like type II domain of phospholipase A(2) receptor 1 modulate binding and migratory responses to collagen. FEBS Lett, 589, pp. 829-835. 10. Vindrieux D, Augert A, Girard CA, et al (2013). PLA2R1 mediates tumor suppression by activating JAK2. Cancer Res, 73, pp. 6334-6345. Ngày nhận bài báo: 01/12/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 18/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017