Tính an toàn và hiệu quả của điều trị Alteplase trên nhóm bệnh nhân đột quỵ nhẹ

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 46 TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ ALTEPLASE TRÊN NHÓM BỆNH NHÂN ĐỘT QUỴ NHẸ Nguyễn Thành Thái An*, Nguyễn Huy Thắng*, Nguyễn Bá Thắng** TÓM TẮT Mở đầu: Theo thống kê, đột quỵ nhẹ chiếm khoảng 1/3 số bệnh nhân đột quỵ nhập viện trong 3 giờ đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng và những bệnh nhân này cũng có thể bị tàn phế do đột quỵ, mặc dù đó là đột quỵ nhẹ. Thuốc tiêu sợi huyết tĩnh mạch (alteplase) là thuốc duy nhất hiện nay được chấp nhận sử dụng để điều trị nhồi máu não cấp trong vòng 4,5 giờ đầu, tuy nhiên, hiệu quả và tính an toàn của thuốc này trên nhóm bệnh nhân đột quỵ nhẹ vẫn chưa được đánh giá đầy đủ. Mục tiêu: Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của alteplase trên bệnh nhân có điểm Thang điểm đánh giá đột quỵ của Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia Mỹ (NIHSS) lúc nhập viện ≤ 4 điểm. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả loạt ca tiến cứu, tiến hành trên 50 bệnh nhân đột quỵ nhẹ (điểm NIHSS ≤ 4 điểm) nhập viện trong 4,5 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng tại Bệnh viện Nhân Dân 115 và Bệnh viện Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh từ 01/11/2017 đến tháng 31/07/2018. Bệnh nhân được điều trị Alteplase và theo sau bởi aspirin (27 bệnh nhân) hoặc được điều trị Aspirin và Clopidogrel (23 bệnh nhân). Kết cục hiệu quả chính là tỷ lệ độc lập chức năng (mRS 0-1) tại thời điểm 90 ngày và tỷ lệ điểm NIHSS tại thời điểm 72 giờ giảm ≥ 4 điểm. Kết cục an toàn chính là xuất huyết não có triệu chứng và tỷ lệ tử vong trong 90 ngày. Kết quả: Tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng theo tiêu chuẩn SITS-MOST và tỷ lệ tử vong ở nhóm điều trị Alteplase không khác biệt so với nhóm không điều trị (lần lượt là 3,7 vs 4,3%; p=1; CI 95% và 0 %). Nhóm điều trị rtPA tĩnh mạch cho tỷ lệ bệnh nhân có điểm NIHSS tại thời điểm 72 giờ giảm ≥ 4 điểm và tỷ lệ độc lập chức năng sau 90 ngày cao hơn nhóm không điều trị, nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê (tỷ lệ lần lượt là 7,4 vs 0%, p=0,49; 73 vs 63,2 %, p=0,48). Các yếu tố tiên lượng xấu cho phục hồi độc lập về chức năng tại thời điểm 90 ngày là ≥ 70 tuổi và tiền căn đái tháo đường. Kết luận: Điều trị Alteplase tĩnh mạch an toàn và có xu hướng có hiệu quả trên nhóm bệnh nhân đột quỵ nhẹ trong 4,5 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng. Từ khóa: đột quỵ nhẹ; alteplase ABSTRACT SAFETY AND EFFICACY OF INTRAVENOUS ALTEPLASE IN PATIENTS WITH MILD STROKE Nguyen Thanh Thai An, Nguyen Huy Thang, Nguyen Ba Thang * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 1- 2019: 46 - 53 Background: Mild stroke (National Institutes of Health Stroke Scale -NIHSS score of 0-4) accounts approximately for one third of patients that present in three hours after onset of stroke. And about 30% of patients, who are considered having mild stroke, suffer from clearly disabling deficits at 90 days. Although prior major trials of alteplase included patients with low NIHSS scores, the safety and efficacy of alteplase in such patients are still controversial. Purposes: To evaluate the efficacy and safety of alteplase in patients with NIHSS scores of 0 to 4 in the first 4.5 hours after onset. *Bệnh viện Nhân Dân 115 **Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thành Thái An ĐT: 0777608273 Email: annguyen7411@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 47 Methods and main outcomes: Prospective case series study in 50 mild stroke patients who were admitted in People’s hospital 115 and University Medical Center of Ho Chi Minh City in 4.5 hours from the symptom’s onset between November 2017 and July 2018. Favorable outcome (Modified Rankin Score [mRS] of 0-1) at 90 days, symptomatic intracerebral hemorrhage, mortalities of all causes at 90 days were evaluated to determine the association with alteplase treatment. Results: Alteplase was administered to 27 of 50 patients (54 %). 73 % of patients in the alteplase group vs 63.2 % in the untreated group achieved a favorable outcome at 90 days, but not significantly different (p= 0.48; CI 95 %). The incidence of symptomatic intracerebral hemorrhage according to SITS-MOST’s criteria and the mortality rate was not significantly different between the two groups- (0% in both groups); (3.7 % vs 4.3 %; p= 1; CI 95%). Multivariable logistic regression analysis of favorable outcome revealed that the significant independent factors were age of 70 or older (OR, 0.125; 95 % CI, 0.026 - 0.591); History of diabetes (OR, 0.066; 95% CI, 0.006 - 0.795). Conclusions: Alteplase treatment can be safe and has effective trend in patients with mild stroke. Key words: mild stroke; alteplase ĐẶT VẤN ĐỀ Yếu tố hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) (Alteplase ®) là thuốc duy nhất được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị tiêu sợi huyết ở bệnh nhân nhồi máu não cấp trong 4,5 giờ đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng. Mặc dù vậy, những số liệu thống kê gần đây cho thấy có ít hơn 5% số bệnh nhân nhồi máu não nhận được điều trị này. Đột quỵ nhẹ chiếm 31-43 % số bệnh nhân nhập viện trong 3 giờ đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng(1,4,8,11) và là lý do được đề cập nhiều nhất cho việc không điều trị tiêu sợi huyết tĩnh mạch trên những bệnh nhân nhồi máu não cấp nhập viện trong cửa sổ điều trị 4,5 giờ(7). Trong khi đó, vấn đề đột quỵ nhẹ thực sự có “nhẹ” hay không vẫn còn gây tranh cãi khi các dữ liệu tiến cứu cho thấy 30% những bệnh nhân này có tàn phế về chức năng tại thời điểm 90 ngày sau đột quỵ(3). Nguyên nhân gây nên những tàn phế này có thể do đánh giá ban đầu chưa đầy đủ về suy giảm chức năng, diễn tiến nặng hơn của nhồi máu não, nhiều tình trạng bệnh lý kết hợp trên một bệnh nhân dẫn đến các sự kiện xấu về sức khỏe thêm vào, bao gồm cả đột quỵ tái phát. Điều trị tái thông mạch máu có thể làm giảm tỷ lệ tàn phế vì có thể giải quyết được hai nguyên nhân đầu tiên kể trên. Theo hướng dẫn điều trị 2018 của ASA/AHA, đối với những bệnh nhân nhồi máu não nhẹ nhưng triệu chứng gây tàn phế, Alteplase được chỉ định trong vòng 3 giờ đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng, và cũng không nên loại trừ những trường hợp nhẹ và không tàn phế, điều này dựa trên quan điểm của nhà lâm sàng, vì có những lợi ích đã được chứng minh trên nhóm bệnh nhân này (Khuyến cáo cấp I, mức độ bằng chứng B-R). Tuy nhiên, hướng dẫn này cũng không đề cập đến khoảng thời gian từ 3-4,5 giờ; Mức độ chứng cứ chỉ ở mức trung bình và cũng không có chỉ định tương tự trong các hướng dẫn của Châu Âu, Nhật Bản và Cananda(2,9,10). Tại Việt Nam, chưa có số liệu cụ thể về điều trị Alteplase trên nhóm bệnh nhân này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu để trả lời câu hỏi là liệu nhóm bệnh nhân đột quỵ nhẹ có thể hưởng lợi ích từ điều trị Alteplase tĩnh mạch hay không và điều trị trên nhóm bệnh nhân này có an toàn không, cán cân giữa lợi ích và nguy cơ sẽ nghiêng về phía nào. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả loạt ca tiến cứu, nghiên cứu được thông qua hội đồng Y Đức Bệnh viện Nhân Dân 115 và Bệnh viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 48 Tiêu chuẩn chọn mẫu Tiêu chuẩn chọn vào bao gồm bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu não cấp trên lâm sàng, tuổi từ 18 trở lên, điểm đánh giá đột quỵ của Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia Mỹ (NIHSS) ≤ 4 điểm, nhập viện trong 4,5 giờ đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm điểm mRS trước nhập viện ≥ 2 điểm, xuất huyết trong sọ trên CT scan, bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu và các tiêu chuẩn nằm trong chống chỉ định điều trị Alteplase theo hướng dẫn của ASA/AHA 2013(7). Biểu đồ 1: Tuyển bệnh của nghiên cứu. Quy trình đánh giá và thu thập số liệu Bệnh nhân đột quỵ cấp nhập vào bệnh viện Nhân Dân 115 hay Bệnh viện Đại Học Y Dược trong 4,5 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng, được chụp CT scan sọ não không cản quang để loại trừ xuất huyết não, tất cả bệnh nhân sau đó đều được chụp CTA để xác định có tắc mạch máu lớn hay không và CT scan sọ não không cản quang trong 24 - 36 giờ hoặc khi bệnh diễn tiến. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được giải thích tham gia nghiên cứu. Bác sĩ bệnh viện là người ra quyết định điều trị Alteplase hay không cũng như các quyết định điều trị khác. Nhóm bệnh nhân điều trị Alteplase sẽ được uống aspirin liều tải 325mg sau 24 giờ và liều 81- 162 mg/ ngày trong 90 ngày, nhóm bệnh nhân không điều trị Alteplase được khởi động dự phòng thứ phát đột quỵ bằng thuốc kháng tiểu cầu kép Aspirin và Clopidogrel trong 21 ngày, sau đó duy trì 1 thuốc trong 90 ngày. Bệnh nhân được đánh giá điểm NIHSS lúc nhập viện, sau 72 giờ và điểm mRS tại thời điểm 90 ngày sau đột quỵ qua điện thoại bởi nghiên cứu viên. Ngoài ra, nghiên cứu viên còn thu thập các thông tin tiền căn bệnh lý qua hỏi bệnh sử, các xét nghiệm máu và kết quả CT scan, CTA, MRI, quy trình thủ thuật, siêu âm tim và mạch máu qua hồ sơ bệnh án. Kết cục của nghiên cứu Kết cục hiệu quả chính là tỷ lệ độc lập chức năng sau 90 ngày (điểm modified Rankin Scale (mRS) 0 hoặc 1) và tỷ lệ điểm NIHSS tại thời điểm 72 giờ giảm ≥ 4 điểm. Kết cục an toàn chính là tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng được định nghĩa theo tiêu chuẩn của NINDS (National institute of Neurological Disorders and Stroke) và tiêu chuẩn của SITS- MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke- Monitoring Study) và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 90 ngày. Định nghĩa theo tiêu chuẩn SITS-MOST là xuất huyết nhu mô não lớn trong vùng nhồi máu hay xa vùng nhồi máu (> 30% diện tích vùng nhồi máu bị ảnh hưởng bởi xuất huyết và gây hiệu ứng choán 50 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu 27 Bệnh nhân điều trị Alteplase + Aspirin 1 bệnh nhân mất mẫu 26 bệnh nhân phân tích kết cục độc lập chức năng mRS sau 90 ngày 23 bệnh nhân điều trị Aspirin + Clopidogrel 4 bệnh nhân mất mẫu 19 bệnh nhân phân tích kết cục độc lập chức năng mRS sau 90 ngày Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 49 chỗ hay lan ra ngoài vùng nhồi máu) kết hợp với sự suy giảm chức năng thần kinh so với nền của bệnh nhân lúc nhập viện (điểm NIHSS tăng ≥ 4 điểm) hay tử vong trong vòng 36 giờ. Định nghĩa theo tiêu chuẩn NINDS là bất kỳ xuất huyết trong não nào kết hợp với lâm sàng có suy giảm chức năng thần kinh (điểm NIHSS tăng ≥ 1 điểm) so với nền của bệnh nhân lúc nhập viện hay tử vong trong vòng 36 giờ(2). Xử lý và phân tích số liệu Các biến số tuổi ≥70, giới, tiền căn bệnh lý, điểm NIHSS lúc nhập viện, huyết áp, đường huyết mao mạch, điện tâm đồ có rung nhĩ, tắc mạch máu lớn, nguyên nhân nhồi máu não theo TOAST, can thiệp lấy huyết khối, điểm NIHSS sau 72 giờ, điểm mRS 0-1 sau 90 ngày, xuất huyết não, tử vong được phân tích bằng phép kiểm Chi bình phương hoặc phép kiểm chính xác Fisher nếu chứa giá trị vọng trị < 5. Các biến số tuổi, điểm ASPECT, đường huyết mao mạch được phân tích bằng phép kiểm ph™i tham số Mann-Whitney. Tỷ số số chênh OR được tính để đánh giá mức độ và chiều hướng ảnh hưởng của các yếu tố. Mô hình hồi quy đa biến logistic được dùng để phân tích biến có ảnh hưởng đến độc lập chức năng sau 90 ngày. Điểm cắt cho khác biệt có ý nghĩa thống kê là P < 0,05, độ tin cậy 95%. KẾT QUẢ Chọn mẫu nghiên cứu Trong mẫu nghiên cứu (50 bệnh nhân), có 5 bệnh nhân bị mất mẫu không lấy được điểm mRS qua điện thoại (mất mẫu 10%), mô hình đa biến là phân tích trên số liệu của 45 bệnh nhân có dữ liệu mRS. Đặc điểm mẫu nghiên cứu Từ 01/11/2017 đến 31/07/20118, chúng tôi thu nhận được 50 bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu (Bảng 1), tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 60 (SD 14,4). Điểm NIHSS trung bình lúc nhập viện của mẫu là 2,84 điểm (SD 1,1). Ngoài ra, chúng tôi còn thu nhận triệu chứng lúc khởi phát của bệnh nhân, trong đó, yếu/ liệt nửa người là triệu chứng gặp nhiều nhất, chiếm 74%, tê nửa người 40%, nói đớ 32%, méo miệng 11%. Nhóm điều trị Alteplase và nhóm không điều trị tương đồng với nhau về nhiều điểm như tiền căn đột quỵ, rung nhĩ, huyết áp, đường huyết lúc nhập viện, điểm ASPECT, tỷ lệ tắc mạch máu lớn, phân loại nguyên nhân đột quỵ theo TOAST (p < 0,05). Sự tương đồng này rất cần thiết để làm cơ sở so sánh kết quả điều trị giữa hai nhóm. Tuy nhiên, hai nhóm khác nhau có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh nhân có tiền căn đái tháo đường, tỷ lệ rung nhĩ trên điện tâm đồ, điểm NIHSS lúc nhập viện- nhóm được điều trị rtPA có tỷ lệ bệnh nhân có điểm NIHSS lúc nhập viện từ 3-4 điểm chiếm tỷ lệ lớn (81,5%) trong khi tỷ lệ tương ứng ở nhóm không điều trị là 43,6%. Về phân loại TOAST, do đặc trưng của nhóm là triệu chứng nhẹ nên nhóm nguyên nhân bệnh động mạch nhỏ chiếm đa số, có lẽ cũng vì lý do này mà tỷ lệ dùng liều rtPA 0,6 mg/kg cao (51,9%). Kết cục chính Có 2 bệnh nhân (7,4%) ở nhóm điều trị rtPA có điểm NIHSS giảm ≥ 4 điểm sau 72 giờ và không có bệnh nhân nào ở nhóm không điều trị, khác biệt tuyệt đối là 7,4%, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0,493; 95%). Điểm mRS 0-1 ở nhóm điều trị là 19 bệnh nhân (73%) trong khi ở nhóm không điều trị có 12 bệnh nhân (63,2%), khác biệt tuyệt đối là 9,9%, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0,478; 95%). Sự phân bố điểm NIHSS sau điều trị và điểm mRS sau 90 ngày được liệt kê ở Bảng 2 và Biểu đồ 1. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, có 4 bệnh nhân xuất huyết não bất kỳ (14,8%), và cả 4 bệnh nhân này đều nằm trong nhóm được điều trị rtPA trong vòng 36 giờ đầu. Tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng theo tiêu chuẩn NINDS là 7,4% (2 bệnh nhân), tuy nhiên không có bệnh nhân nào tử vong trong 2 bệnh nhân này, hai bệnh nhân này lần lượt có điểm mRS sau 90 ngày là 1 điểm và 3 điểm; Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 50 Bảng 1: Đặc điểm nền của mẫu nghiên cứu Đặc điểm Nhóm điều trị rtPA (n =27) Nhóm không điều trị rtPA (n=23) Giá trị p (χ 2 / Fisher) Tuổi Trung bình 56,6 ± 14,3 64,1 ± 13,8 0,0831 ≥ 70 tuổi 6 8 0,324 Giới nam (%) 18 (66.7) 13 (56,5) 0,461 Đái tháo đường (%) 1 (3,7) 7 (30,4) 0,017 Tăng huyết áp (%) 18 (66,7) 16 (67,6) 0,827 Rối loạn lipid máu (%) 17 (63) 11 (47,8) 0,283 Tiền căn đột quỵ (%) 4 (14,8) 3 (13) 1 Tiền căn rung nhĩ (%) 0 2 (8,7) 0,207 NIHSS lúc nhập viện 1 (%) 3 (11,1) 4 (17,4) 0,001 2 (%) 2 (7,4) 9 (39,1) 3 (%) 8 (29,6) 8 (34,8) 4 (%) 14 (51,9) 1 (4,4) 5 (%) 0 1 (4,4) Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg (%) 17 (63) 14 (60,9) 1 Huyết áp tâm trương > 90 mmHg (%) 6 (22,2) 6 (26,1) 0,75 Đường huyết mao mạch trung bình (mg/dl) 111.3 ± 37,3 131,6 ± 52,8 0,0747 Điện tâm đồ có rung nhĩ (%) 0 5 (21,7) 0,016 Điểm ASPECT trung bình (khoảng giá trị) 9 (7-10) 9,2 (8-10) 0,4568 Tắc mạch máu lớn Không tắc (%) 22 (81,5) 18 (78,3) 1 Có tắc mạch lớn (%) 5 (18,5) 5 (21,7) Phân loại nguyên nhân nhồi máu não Bệnh lý mạch máu lớn 4 (14,8) 2 (8,7) 0.303 Bệnh lý mạch máu nhỏ 16 (59,3) 12 (52,2) Từ tim 1 (3,7) 5 (21,7) Không xác định 6 (22,2) 4 (17,4) Can thiệp mạch lấy huyết khối 1 (3,7) 3 (13) 0,322 Liều rtPA 0,9 mg/kg 13 (48,1) 0,6 mg/kg 14 (51,9) Bảng 2: Hiệu quả điều trị của hai nhóm Đặc điểm. Nhóm điều trị Nhóm không điều trị Giá trị p (χ 2 / Fisher) Điểm NIHSS tại thời điểm 72 giờ (%) 0 4 (14,8) 1 (4,4) 0,69 (kiểm định Mann-Whitney) 1 7 (25,9) 7 (30,4) 2 4 (14,8) 5 (21,7) 3 3 (11,1) 3 (13) 4 3 (11,1) 3 (13) 5 2 (7,4) 0 6 1 (3,7) 0 7 1 (3,7) 2 (8,7) 11 1 (3,7) 0 18 1 (3,7) 0 26 0 2 (8,7) Điểm NIHSS giảm ≥ 4 điểm (%) 2 (7,4) 0 0,49 Điểm mRS sau 90 ngày (%) 0 6 (23,1) 6 (31,6) 0,9 (kiểm định Mann-Whitney) 1 13 (50) 6 (31,6) 2 3 (11,5) 3 (15,8) 3 3 (11,5) 2 (10,5) 4 0 0 5 0 1 (5,3) 6 1 (3,9) 1 (5,3) mRS 0-1 sau 90 ngày (%) 19 (73,1) 12 (63,2) 0,48 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 51 Không có bệnh nhân nào xuất huyết não có triệu chứng theo tiêu chuẩn SITS-MOST. Khác biệt về tỷ lệ xuất huyết não ở nhóm điều trị và không điều trị không có ý nghĩa thống kê (p=0,115). Bảng 3: Kết cục an toàn của hai nhóm. Đặc điểm Nhóm điều trị Nhóm không điều trị Giá trị p (Fisher) Phân loại hình ảnh học xuất huyết não theo SITS-MOST HI1 2 0 HI2 1 PHr 1 1 Xuất huyết não bất kỳ (%) 4 (14,8) 0 0,12 Xuất huyết não có triệu chứng Theo NINDS 2 (7,4) 0 0,49 Theo SITS- MOST 0 0 Tử vong trong 90 ngày (%) 1 (3,7) 1 (4,3) 1 Tỷ lệ tử vong trong 90 ngày ở nhóm điều trị là 3,7% (1 bệnh nhân) và nhóm không điều trị là 4,3% (1 bệnh nhân), khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=1); Bệnh nhân tử vong ở nhóm điều trị là một bệnh nhân nhập viện vì nói đớ, nhồi máu não tuần hoàn sau, bệnh nhân tử vong do hít sặc, dẫn tới suy hô hấp tuần hoàn, được xếp vào nhóm tử vong do nguyên nhân thần kinh, không có xuất huyết não sau điều trị rtPA. Bệnh nhân tử vong ở nhóm không điều trị rtPA được xếp vào nhóm tử vong không do nguyên nhân thần kinh vì bệnh nhân này bị nhồi máu cơ tim cấp sau đó. Sự phân bố xuất huyết não theo các tiêu chuẩn được trình bày trong Bảng 3. Phân tích Post Hoc Nguyên nhân nhồi máu não theo TOAST có ảnh hưởng đến tỷ lệ xuất huyết não sau điều trị rtPA, xu hướng nguyên nhân xơ vữa động mạch lớn và căn nguyên không xác định làm tăng xuất huyết não sau điều trị, trong khi đó xuất huyết não bất kỳ sau điều trị rtPA không liên quan với liều rtPA, huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và không liên quan đến độc lập chức năng thần kinh (mRS 0-1) (Bảng 4). Qua phân tích đơn biến cho thấy ≥ 70 tuổi và tiền căn đái tháo đường có ảnh hưởng đến độc lập về chức năng sau 90 ngày (Bảng 5). Đưa hai biến này vào phân tích hồi quy đa biến logistic ta thu được kết quả: Bệnh nhân ≥ 70 tuổi tăng nguy cơ không độc lập về chức năng sau đột quỵ nhẹ gấp 8 lần bệnh nhân < 70 tuổi; Bệnh nhân có tiền căn đái tháo đường tăng khả năng không phục hồi độc lập về chức năng sau đột quỵ nhẹ khoảng 15 lần bệnh nhân không có tiền căn đái tháo đường (Bảng 6). Bảng 4: Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất huyết não sau điều trị rtPA: Đặc điểm (N=27) Xuất huyết não sau điều trị rtPA Giá trị p (Fisher) Có xuất huyết N=4 Không xuất huyết N=23 Tuổi ≥ 70 (%) 3 (50) 3 (50) 0,025 OR = 9,54 (0,65-514,86) Giới nam (%) 3 (16,7) 15 (83,3) 1 Đái tháo đường (%) 0 1 (100) 1 Tăng huyết áp (%) 2 (11,1) 16 (88,9) 0,582 Rối loạn lipid máu (%) 1 (5,9) 16 (94,1) 0,128 Tiền căn đột quỵ (%) 0 4 (100) 1 Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg (%) 2 (11,8) 15 (88,2) 0,613 Đường huyết mao mạch ≥ 180 mg/dl (%) 0 1 (100) 1 Liều 0,9 mg/kg(%) 3 (23,1) 10 (76,9) 0,326 Điểm mRS 0-1 (%) 3 (15,8) 16 (84,2) 1 Nguyên nhân nhồi máu não theo TOAST Bệnh xơ vữa động mạch lớn (%) 2 (50) 2 (50) 0,022 Bệnh động mạch nhỏ (%) 0 (0) 16 (100) Căn nguyên từ tim (%) 0 (0) 1 (100) Căn nguyên không xác định (%) 2 (33,3) 4 (66,7) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 52 Bảng 5: Các yếu tố ảnh hưởng đến độc lập về chức năng sau 90 ngày Đặc điểm (N=45) Điểm mRS sau 90 ngày Giá trị p (χ 2 / Fisher) 0-1 điểm (N=31) ≥ 2 điểm (N=14) Tuổi ≥ 70 (%) 5 (38,5) 8 (61,5) 0,005 Giới Nam (%) 22 (75,9) 7 (24,1) 0,174 Đái tháo đường (%) 1 (20) 4 (80) 0,027 Tăng huyết áp (%) 20 (62,5) 12 (37,5) 0,178 Rung nhĩ (%) 1 (50) 1 (50) 0,53 Đột quỵ (%) 2 (40) 3 (60) 0,166 Huyết áp tâm thu ≥140 mmHg (%) 19 (65,5) 10 (34,5) 0,738 Đường huyết mao mạch ≥ 180 mg/dl (%) 2 (40) 3 (60) 0,166 Nguyên nhân nhồi máu não theo TOAST Bệnh xơ vữa động mạch lớn (%) 4 (66,7) 2 (33,3) 0,179 Bệnh động mạch nhỏ (%) 19 (79,2) 5 (20,8) Căn nguyên từ tim (%) 2 (33,3) 4 (66,7) Căn nguyên không xác định (%) 6 (66,7) 3 (33,3) Điều trị rtPA 19 (51,9) 7 (48,2) 0,478 Xuất huyết não 3 (75) 1 (25) 1 Xuất huyết não có triệu chứng theo NINDS 1 (50) 1 (50) 0,53 Bảng 6: Yếu tố tiên lượng phục hồi độc lập về chức năng sau đột quỵ Biến số OR (khoảng tin cậy 95%) Giá trị p ≥ 70 tuổi 0,125 (0,026- 0,591) 0,009 Tiền căn đái tháo đường 0,066 (0,006-0,795) 0,032 Biểu đồ 1: Phân bố tỷ lệ điểm mRS giữa hai nhóm điều trị Alteplase và không điều trị. BÀN LUẬN Phân loại nguyên nhân nhồi máu não theo TOAST trên nhóm bệnh nhân đột quỵ nhẹ chiếm đa số là bệnh lý mạch máu nhỏ (56%). Bên cạnh đó, tỷ lệ tắc mạch máu lớn chiếm đến 20%, như vậy, bệnh nhân nhập viện với triệu chứng nhẹ không đồng nghĩa với bệnh lý động mạch nhỏ nên không thể bỏ qua bước khảo sát mạch máu não. Qua kết quả nghiên cứu, điều trị Alteplase trên nhóm bệnh nhân đột quỵ nhẹ (NIHSS ≤ 4 điểm) trong 4,5 giờ đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng cho thấy xu hướng đạt điều trị hiệu quả (NIHSS giảm ≥ 4 điểm) (7,4 vs 0 %; p= 0,49; CI 95%) và đạt độc lập về chức năng tại thời điểm 90 ngày (mRS 0-1) (73 vs 63,2%; p=0,48; CI 95%) cao hơn so với nhóm không điều trị. Nhưng đồng thời cũng làm tăng tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng theo tiêu chuẩn của NINDS (7,4 vs 0 %; p=0,12; CI 95%) tuy nhiên, không có xuất huyết não có triệu chứng theo tiêu chuẩn SITS- MOST, và không làm thay đổi tỷ lệ tử vong (3,7 vs 4,3%; p=1; CI 95%). Có lẽ do cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, nên các kết quả này chưa chứng minh được có ý nghĩa thống kê. Nhóm bệnh nhân không điều trị Alteplase có 2 bệnh nhân đột quỵ diễn tiến trầm trọng (NIHSS 72 giờ là 26 điểm) (chiếm 8,7%) trong khi nhóm điều trị là 0%, nhưng nhóm điều trị Alteplase có 1 bệnh nhân tử vong do nguyên nhân thần kinh, tuy nhiên phim chụp kiểm tra trên bệnh nhân này không cho thấy gia tăng của tổn thương nhồi máu hay xuất hiện xuất huyết não, khó có thể nói bệnh nhân này tử 23.1 31.6 50 31.6 11.5 15.8 11.5 10.5 5.3 3.9 5.3 rtPA Không rtPA 0 điểm 1 điểm 2 điểm 3 điểm 4 điểm 5 điểm 6 điểm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 53 vong do đột quỵ diễn tiến, một kết luận tử vong liên quan khiếm khuyết thần kinh ban đầu sẽ hợp lý hơn. Cả 4 bệnh nhân xuất huyết não bất kỳ đều nằm trong nhóm điều trị Alteplase, nhưng trong đó có 3 bệnh nhân xuất huyết mức độ HI1 và HI2, chỉ có 1 bệnh nhân xuất huyết não mức độ PHr1. Và không có bệnh nhân nào có tăng điểm NIHSS ≥ 4 điểm trên lâm sàng. Hơn nữa, trong 4 bệnh nhân này, chỉ có 1 bệnh nhân không đạt độc lập về chức năng (mRS 0- 1) sau 90 ngày (3 điểm). Nguyên nhân nhồi máu não theo TOAST có ảnh hưởng tỷ lệ xuất huyết não sau điều trị rtPA (p=0,02; CI 95%), xu hướng nguyên nhân xơ vữa động mạch lớn và nguyên nhân không xác định làm tăng xuất huyết não. Các yếu tố tiên lượng xấu cho phục hồi độc lập về chức năng tại thởi điểm 90 ngày là ≥ 70 tuổi và tiền căn đái tháo đường. Kết quả các yếu tố tiên lượng này của chúng tôi tương đồng với kết quả của tác giả Tác giả Jose G. Romano và cộng sự(12). HẠN CHẾ Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu quan sát, không phân ngẫu nhiên nên hai nhóm điều trị và không điều trị có những đặc điểm khác nhau có ý nghĩa thống kê như tiền căn bệnh đái tháo đường, tỷ lệ bệnh nhân rung nhĩ trên điện tâm đồ và phân bố điểm NIHSS lúc nhập viện. Những khác biệt này là yếu tố gây nhiễu có thể gây ảnh hưởng đến biến kết cục. Nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ nên chỉ cho thấy khác biệt tuyệt đối không cho ý nghĩa về mặt thống kê. Tỷ lệ bệnh nhân mất mẫu cao (10%) cũng góp phần ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu. KẾT LUẬN Điều trị Alteplase tĩnh mạch không làm tăng tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng theo tiêu chuẩn SITS - MOST, không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong và có xu hướng có hiệu quả trên nhóm bệnh nhân đột quỵ nhẹ trong 4,5 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Barber PA et al (2001). "Why are stroke patients excluded from TPA therapy?". An analysis of patient eligibility, 56 (8), pp. 1015-1020. 2. Casaubon LK et al (2015). "Canadian stroke best practice recommendations: hyperacute stroke care guidelines, update 2015". International journal of stroke, 10 (6), pp. 924-940. 3. Smith EE, Fonarow GC, Reeves MJ, Cox M, Olson DM, Hernandez AF, Schwamm LH (2011). "Outcomes in Mild or Rapidly Improving Stroke Not Treated With Intravenous Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator". Stroke, 42, pp. 3110-3115. 4. Fischer U et al (2010). "What is a minor stroke?". Stroke, 41(4), pp. 661-666. 5. George MG et al (2009). "Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Surveillance- Four States, 2005-2007", Morbidity and Mortality Weekly Report: Surveillance Summaries. Centers for Disease Control & Prevention (CDC), 58 (7), pp. 1-23. 6. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group (1995). "Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke". The New England Journal of Medicine, 333 (24), pp. 1583. 7. Jauch EC et al (2013). "Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association". Stroke, 44 (3), pp. 870-947. 8. Kleindorfer D et al (2004). "Eligibility for recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke: a population- based study". Stroke, 35 (2), pp. e27-29. 9. Messé SR. et al (2016). "Why are acute ischemic stroke patients not receiving IV tPA?". Results from a national registry, 87 (15), pp. 1565-1574. 10. Minematsu K et al (2013). "Guidelines for the intravenous application of recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase), the second edition, October 2012: a guideline from the Japan Stroke Society". Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 22 (5), pp. 571-600. 11. Ringleb PA, Bousser MG, Ford G (2008). "European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee". Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack, (5), pp. 457. 12. Romano JG et al (2015). "Outcomes in mild acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis: a retrospective analysis of the Get With the Guidelines–Stroke registry". JAMA neurology, 72 (4), pp. 423-431. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019