Tỉ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout dị ứng da do điều trị allopurinol

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 80 TỈ LỆ MANG ALEN HLA-B*58:01 TRÊN BỆNH NHÂN GOUT DỊ ỨNG DA DO ĐIỀU TRỊ ALLOPURINOL Đỗ Duy Anh*, Lê Gia Hoàng Linh**, Đỗ Đức Minh**, Mai Phương Thảo*** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Allopurinol đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị gout, đồng thời là thuốc hàng đầu gây dị ứng da nặng với tiên lượng xấu. Biến thể gen HLA-B*58:01 được báo cáo có khả năng dự đoán tình trạng này. Tuy nhiên độ mạnh của mối liên hệ rất thay đổi, phụ thuộc vào kiểu hình dị ứng và chủng tộc. Mục tiêu: Xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này. Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả sử dụng kỹ thuật PCR phân tích alen HLA- B*58:01 trong mẫu máu ngoại vi của 158 đối tượng, bao gồm 128 người dung nạp, 7 người dị ứng nhẹ và 7 người dị ứng nặng với allopurinol. Kết quả: 100% (7/7) trường hợp dị ứng nặng đều mang alen, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung nạp là 7,0% (9/128), OR 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001). Không tìm thấy mối liên hệ của alen này với dị ứng da nhẹ. Kết luận: Nghiên cứu khẳng định mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol trên người Việt Nam, gợi ý việc tầm soát alen trước khi dùng allopurinol trên bệnh nhân gout sẽ giúp giảm thiểu biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra. Từ khóa: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, dị ứng thuốc, dược di truyền học ABSTRACT THE PREVALENCE OF ALLELE HLA-B* 58:01 IN VIETNAMESE GOUT PATIENTS WITH ALLOPURINOL-INDUCED SKIN REACTIONS Đo Duy Anh, Le Gia Hoang Linh, Đo Đuc Minh, Mai Phuong Thao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 23 - No 1- 2019: 80-84 Background: Allopurinol is widely used as an effective treatment in gout and the leading cause of severe cutaneous adverse drug reactions (SCAR). Recent studies have suggested the potential genetic marker of HLA- B*58:01 for this life-threatening condition. However, this association is variable depending on clinical phenotypes and ethnics. Objectives: This study investigated: (1) the prevalence of HLA-B*58:01 carrier in a Vietnamese gout patients treated with allopurinol, and (2) the relationship between this allele and allopurinol-induced cutaneous adverse drug reactions, both mild and severe phenotypes. Materials and methods: Blood samples of158 gout patients included allopurinol-induced SCAR (n=7), allopurinol-induced mild cutaneous reactions (n=23) and allopurinol-tolerant patients (n=128) were analyzed using PCR-SSP technique to detect the allele HLA-B*58:01. Results: All SCAR patients (100%) carried the HLA-B∗58:01 allele, compared to only 7.0% in the tolerant group, yielding the odds ratio 188.68 (95% CI = 9.99-3562.05; p < 0.001). No association between mild cutaneous *Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh-Miễn Dịch Học, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, **Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; ***Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh Miễn Dịch, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: TS.BS. Mai Phương Thảo ĐT: 0918329999 Email: drmaithao@ump.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 81 reactions and HLA-B*58:01 was established. Conclusion: A strong association between HLA-B*58:01 and allopurinol-induced SCAR was observed in Vietnamese population, indicating that screening for this allele in gout patients who will be treated with allopurinol would be practically helpful in minimizing the risk of SCAR. Keywords: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, drug hypersensitivity, pharmacogenomics ĐẶT VẤN ĐỀ Gout là dạng viêm khớp phổ biến nhất và đang có xu hướng gia tăng tại nhiều quốc gia trên thế giới(12). Allopurinol là thuốc hạ acid uric máu được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị gout(10), đồng thời cũng là tác nhân hàng đầu gây dị ứng da nặng, với tỷ lệ tử vong từ 25 đến 30%(3,6,15). Tác giả Hung (2005) đã tìm ra mối liên hệ chặt chẽ giữa dị ứng da nặng do allopurinol và alen HLA-B*58:01 trên người Đài Loan(7). Cụ thể, 100% bệnh nhân dị ứng nặng có mang alen HLA-B*58:01, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung nạp chỉ là 15% (OR 580,3)(7). Các khảo sát trên người Trung Quốc, Hồng Kông, Hàn Quốc và Thái Lan đều cho kết quả tương tự(1,3,9,18), trong khi nghiên cứu tại Nhật Bản và châu Âu lại cho tỷ lệ mang alen thấp hơn và mối liên hệ yếu hơn(5,13,19). Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012 khuyến cáo thực hiện tầm soát HLA-B*58:01 trên một số chủng tộc nguy cơ cao gồm người Hán, Hàn Quốc và Thái Lan(10). Tại Việt Nam, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015) khảo sát 22 trường hợp dị ứng da nặng do allopurinol và 75 người khỏe mạnh, cho tỷ lệ mang alen lần lượt là 95,5% và 18,7%(4). Kết quả này bước đầu gợi ý Việt Nam cũng thuộc nhóm chủng tộc châu Á nguy cơ cao, và việc tầm soát gen nhằm dự phòng dị ứng da nặng sẽ có hiệu quả. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tập trung vào bệnh nhân gout vốn là đối tượng thường xuyên được kê toa allopurinol, cũng như chưa có nghiên cứu khảo sát mối liên hệ giữa HLA*B58:01 và dị ứng da nhẹ trên người Việt. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và phân tích mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cắt ngang mô tả có phân tích trên đối tượng mắc bệnh gout được điều trị với allopurinol tại Phòng khám Viện Gút Thành phố Hồ Chí Minh và khoa Bệnh Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ 01/10/2017 đến 31/5/2018. Đối tượng Nghiên cứu chọn vào đối tượng có chẩn đoán gout, có thời gian sử dụng allopurinol với liều hiện tại từ 90 ngày trở lên và không ghi nhận phản ứng da, hoặccó thời gian sử dụng allopurinol với liều hiện tại dưới 90 ngày và có phản ứng da trong khoảng thời gian này. Đối tượng bị loại ra khi có ít nhất một trong các tiêu chí sau đây: (1) sử dụng các loại thuốc khác có khả năng cao gây dị ứng, (2) từng có khoảng thời gian sử dụng allopurinol ngắt quãng trước đây, (3) không đồng ý tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu áp dụng chọn mẫu thuận tiện với cỡ mẫu tối thiểu 150. Các chẩn đoán bệnh lý và thông tin lâm sàng được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án và sổ khám bệnh của đối tượng. Để phân tích mối liên quan, mẫu nghiên cứu được chia thành 3 nhóm: nhóm“Dung nạp” gồm các đối tượng không có phản ứng dị ứng, nhóm“Dị ứng nhẹ” gồm đối tượng bị dị ứng không kèm triệu chứng toàn thân, nhóm “Dị ứng nặng” gồm các đối tượng được chẩn đoán hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử thượng bì độc tính (TEN) hoặc hội chứng phát ban da do thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 82 Xác định gen HLA-B*58:01 Máu tĩnh mạch ngoại biên của đối tượng được giữa trong ống chống đông EDTA và đem đến Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh trong vòng 12 giờ để phân tích kiểu gen. Nghiên cứu áp dụng kỹ thuật PCR-SSP sử dụng bộ kit PG5801 của nhà sản xuất Pharmigene Inc. (Đài Bắc, Đài Loan) nhằm xác định sự có mặt của biến thể 58:01 tại locus HLA-B nằm trên nhiễm sắc thể số 6. Kết quả gồm “dương tính” (có ít nhất một trong hai alen là HLA-B*58:01) hoặc “âm tính” (không có alen nào là HLA-B*58:01). Xử lý và phân tích số liệu Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata® phiên bản 14.0 (StataCorp Inc., Texas, Hoa Kỳ). Mối liên hệ được đánh giá bằng cách so sánh tỷ lệ mang alen của nhóm dị ứng so với nhóm dung nạp thông qua tỷ số odds (OR) và khoảng tin cậy 95% (95% CI). OR được hiệu chỉnh Haldane khi cần thiết nhằm khắc phục trường hợp b hoặc c trong bảng 2×2 có giá trị bằng 0. Sự khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi giá trị p hai đuôi < 0,05. Các giá trị tiên đoán âm và dương được tính toán với tần suất dị ứng nặng do allopurinol trong nhóm tiếp xúc ước tính là 0,02%(2,17). KẾT QUẢ Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Có 158 đối tượng tham gia nghiên cứu, gồm 128 bệnh nhân thuộc nhóm dung nạp, 23 bệnh nhân thuộc nhóm dị ứng nhẹ và 7 bệnh nhân thuộc nhóm dị ứng nặng (Hình 1). Toàn bộ đối tượng đều là người Việt Nam với nam giới chiếm đa số (98,7%). Các đặc điểm về dịch tễ gồm tuổi, giới tính, dân tộc, liều dùng và thời gian tiếp xúc với allopurinol, cũng như một số tình trạng bệnh lý đi kèm được trình bày trong Bảng 1. Hình 1. Sơ đồ tóm tắt phân nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu. a 23 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nhẹ gồm 16 trường hợp phát ban dạng dát sẩn, 7 trường hợp ngứa da do thuốc; b 7 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nặng gồm 6 trường hợp hội chứng Stevens-Johnson, 1 trường hợp hội chứng Stevens- Johnson chồng lắp với hoại tử thượng bì độc tính. Bảng 1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Đặc điểm Dung nạp (N = 128) Dị ứng nhẹ (N = 23) Dị ứng nặng (N = 7) Tuổi (năm), trung bình (min-max) 46,3 (22 - 74) 43,5 (26 - 64) 49,0 (19 - 76) Giới tính, nam / nữ 128 / 0 23 / 0 5 / 2 Dân tộc, n (%) Kinh 128 (100) 22 (95,7) 7 (100) Dân tộc khác a 0 (0) 1 (4,3) 0 (0) Liều dùng allopurinol (mg/ngày), trung vị (min-max) 300 (150 - 900) 300 (150 - 600) 300 (150 - 600) Thời gian tiếp xúc với allopurinol b (ngày), 260,5 (92 - 946) 15 (3 - 69) 18 (10 - 25) Đặc điểm Dung nạp (N = 128) Dị ứng nhẹ (N = 23) Dị ứng nặng (N = 7) trung vị (min-max) Bệnh lý đi kèm, n (%) Tăng huyết áp 21 (16,4) 4 (17,4) 3 (42,9) Rối loạn lipid máu 35 (27,3) 12 (52,2) 5 (71,4) Đái tháo đường 5 (3,9) 1 (4,3) 0 (0) Bệnh mạch vành 2 (1,6) 0 (0) 2 (28,6) a Có 01 đối tượng dân tộc Khmer thuộc nhóm dị ứng nhẹ; b Theo tiêu chuẩn chọn mẫu của nghiên cứu, đối tượng thuộc nhóm dung nạp sẽ có thời gian tiếp xúc với allopurinol tối thiểu là 90 ngày, đối tượng thuộc hai nhóm dị ứng sẽ có thời gian tiếp xúc với allopurinol MẪU NGHIÊN CỨU (N = 158) DUNG NẠP (128) DỊ ỨNG DA (30) DỊ ỨNG NHẸ a (23) DỊ ỨNG NẶNG b (7) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 83 không quá 90 ngày. Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 Trong tổng số 128 đối tượng dung nạp, có 09 đối tượng dương tính với HLA-B*58:01, cho tỷ lệ mang alen trong nhóm này là 7,0%. Trong khi đó, toàn bộ 07 đối tượng dị ứng nặng đều dương tính và cho tỷ lệ mang alen là 100%. Khi so sánh với nhóm dung nạp, có mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol với OR = 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001), độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 100% và 92,97%, giá trị tiên đoán âm và giá trị tiên đoán dương lần lượt là 100% và 2,77%. Bảng 2. Mối liên hệ giữa kiểu gen HLA-B*58:01 và các dạng dị ứng da Nhóm N HLA-B*58:01 dương tính OR 95% CI giá trị p n % Nhóm dung nạp 128 9 7,0 - - - Dị ứng nhẹ 23 2 8,7 1,26 0,12 - 6,72 0,7773 Dị ứng nặng 7 7 100 188,68 9,99-3562,05 <0,001 Trong nhóm dị ứng nhẹ, có 02 trường hợp dương tính trên tổng số 23 đối tượng, cho tỷ lệ mang alen là 8,7%. Khi so sánh với nhóm dung nạp, không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nhẹ (OR = 1,26; 95% CI 0,12-6,72; p = 0,7773) (Bảng 2). BÀN LUẬN Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015) tại phía Bắc đã chứng minh mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol (OR = 91,5)(4). Nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại phía Nam và khẳng định được mối liên hệ này trên người Việt (OR = 188,7). Mối liên hệ tương tự đã được báo cáo trên người Hán, Thái Lan và Hàn Quốc (Bảng 3), vốn được Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) xem là ba nhóm chủng tộc nguy cơ cao(10), và việc tầm soát alen trước khi kê toa được chứng minh có hiệu quả phòng bệnh lẫn hiệu quả chi phí trên lâm sàng(8,11,14,16). Trên thế giới, các báo cáo về dị ứng da nhẹ do allopurinol còn rất ít. Nghiên cứu của chúng tôi là khảo sát đầu tiên thực hiện tại Việt Nam và cho thấy không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nhẹ do allopurinol. Kết quả này tương đồng với báo cáo tại Hàn Quốc, Úc và Bồ Đào Nha, không tương đồng với báo cáo tại Trung Quốc và Thái Lan. Sự khác biệt này có thể do chủng tộc hoặc thể bệnh dị ứng. Do đó khác với dị ứng da nặng, HLA-B*58:01 có thể không đủ đặc hiệu với các dạng dị ứng da nhẹ do allopurinol (Bảng 2). Bảng 3. Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 và mối liên hệ với dị ứng da nặng trong các nghiên cứu tương tự trên thế giới Nghiên cứu Quốc gia Kiểu hình dị ứng nặng HLA-B*58:01dương tính, % OR a Nhóm dị ứng nặng Nhóm dung nạp Hung (2005) (7) Đài Loan SJS-TEN DRESS 100 14,8 580,3 Tassaneeyakul (2009) (18) Thái Lan SJS-TEN 100 13,0 348,3 Kang (2011) (9) Hàn Quốc SJS-TEN DRESS 92,3 10,5 97,8 Chiu (2012) (3) Hồng Kông SJS-TEN DRESS 100 13,0 229,7 Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015) (4) Việt Nam SJS-TEN DRESS 95,4 18,6 b 91,5 Chúng tôi (2018) Việt Nam SJS-TEN 100 7,0 188,7 a Các giá trị p < 0,05 b Tỷ lệ mang alen trên người khỏe mạnh Xét về giá trị chẩn đoán, HLA-B*58:01 trong nghiên cứu của chúng tôi có độ nhạy và giá trị tiên đoán âm đạt 100%, tức mọi đối tượng xét nghiệm âm tính đều không xảy ra dị ứng nặng. Tuy nhiên giá trị tiên đoán dương chỉ đạt 2,77%, tức phần lớn các trường hợp dương tính cũng không xảy ra dị ứng nặng. Một tỷ lệ dương tính trên người không mang bệnh (tức mang alen HLA-B*58:01 nhưng dung nạp với allopuriol) càng thấp sẽ càng gia tăng giá trị của xét nghiệm tầm soát trên nhóm đối tượng đó. Điểm đáng lưu ý trong nghiên Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 84 cứu của chúng tôi là tỷ lệ mang alen trong nhóm dung nạp (7,0%) thấp hơn rất nhiều so với nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (18,6%) cũng như các chủng tộc Châu Á nguy cơ cao khác (Bảng 3). Bên cạnh những yếu tố khách quan về cỡ mẫu và thời điểm lấy mẫu, thì nguyên nhân có thể do sự khác biệt trong chính đối tượng nghiên cứu: chúng tôi tập trung thực hiện trên bệnh nhân gout với nam giới chiếm đa số. Như vậy trên nhóm đối tượng này, tỷ lệ người không mang alen, tức xét nghiệm âm tính, lên đến 93% với giá trị tiên đoán âm gần như tuyệt đối. KẾT LUẬN Nghiên cứu đã khẳng định mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và tình trạng dị ứng da nặng do allopurinol. Với những hiểu biết hiện tại, người Việt Nam rất có khả năng thuộc nhóm chủng tộc nguy cơ cao. Trước khi kê toa allopurinol, nhà lâm sàng có thể tư vấn cho bệnh nhân, đặc biệt là nam giới mắc bệnh gout, về xét nghiệm HLA-B*58:01 và khả năng giảm thiểu biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra. Nghiên cứu của chúng tôi có nhược điểm là cỡ mẫu nhỏ và nam giới chiếm ưu thế. Cần có những khảo sát về HLA-B*58:01 trên quy mô lớn và toàn diện hơn, cũng như cần đánh giá hiệu quả phòng bệnh và hiệu quả chi phí của việc tầm soát trước khi kê toa allopurinol tại Việt Nam. LỜI CẢM ƠN: Chúng tôi xin chân thành cảm ơn GS. Thomas Bardin, Trung tâm Nghiên Cứu Bệnh Gút và Các Bệnh Mãn Tính, Tp. Hồ Chí Minh và tổ chức Viggo ART, Cộng Hòa Pháp đã hỗ trợ nghiên cứu. Chúng tôi cũng xin gửi lời tri ân sâu sắc đến tất cả bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cao ZH et al (2012). "HLA-B*58:01 allele is associated with augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse reactions induced by allopurinol in Han Chinese". Pharmacogenomics, 13(10):pp.1193-1201. 2. Cheng L et al (2015). "HLA-B*58:01 is strongly associated with allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han Chinese patients: a multicentre retrospective case-control clinical study". Br J Dermatol, 173(2):pp.555-558. 3. Chiu ML et al (2012). "Association between HLA-B*58:01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong". Br J Dermatol, 167 (1):pp.44-49. 4. Đỗ Thị Quỳnh Nga et al (2015). "Khảo sát liên quan giữa HLA- B*58:01 và nguy cơ mắc các phản ứng dị ứng nặng do điều trị allopurinol tại bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội". Tạp chí Y học dự phòng, 25 (8 (168)):pp.396-400. 5. Goncalo M et al (2013). "HLA-B*58:01 is a risk factor for allopurinol-induced DRESS and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in a Portuguese population". Br J Dermatol, 169(3):pp.660-665. 6. Halevy S et al (2008). "Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel". J Am Acad Dermatol, 58(1):pp.25-32. 7. Hung SI et al (2005). "HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol". Proc Natl Acad Sci U S A. 102(11):pp.4134-4139. 8. Jutkowitz E et al (2017). "The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States".Semin Arthritis Rheum, 46(5):pp.594-600. 9. Kang HR et al (2011). "Positive and negative associations of HLA class I alleles with allopurinol-induced SCARs in Koreans". Pharmacogenet Genomics, 21(5):pp.303-307. 10. Khanna D et al (2012). "2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia". Arthritis Care Res (Hoboken). 64(10):pp.1431-1446. 11. Ko TM et al (2015). "Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan: national prospective cohort study". BMJ, 351:pp.h4848. 12. Kuo CF et al. (2015). "Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors". Nat Rev Rheumatol. 11(11):pp.649-662. 13. Lonjou C et al (2008). "A European study of HLA-B in Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs".Pharmacogenet Genomics. 18(2):pp.99-107. 14. Park DJ et al (2015). "Cost-effectiveness analysis of HLA-B5801 genotyping in the treatment of gout patients with chronic renal insufficiency in Korea". Arthritis Care Res (Hoboken), 67(2):pp.280-287. 15. Ramasamy SN et al (2013). "Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012". Drug Saf, 36(10):pp.953-980. 16. Saokaew S et al (2014). "Cost-effectiveness analysis of HLA- B*5801 testing in preventing allopurinol-induced SJS/TEN in Thai population". PLoS One, 9 (4):pp.e94294. 17. Sukasem C et al (2016). "HLA-B (*) 58:01 for Allopurinol- Induced Cutaneous Adverse Drug Reactions: Implication for Clinical Interpretation in Thailand". Front Pharmacol, 7:pp.186. 18. Tassaneeyakul W et al (2009). "Strong association between HLA- B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population". Pharmacogenet Genomics, 19(9):pp.704-709. 19. Tohkin M et al (2013). "A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients". Pharmacogenomics J, 13(1):pp.60-69. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019