Thiếu máu tán huyết tự miễn nặng liên quan nhiễm Cytomegalovirus được điều trị thành công tại khoa hồi sức sơ sinh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 121 THIẾU MÁU TÁN HUYẾT TỰ MIỄN NẶNG LIÊN QUAN NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH Đặng Quốc Bửu*, Lê Thị Thu Huệ*, Phạm Thị Thanh Tâm*, Nguyễn Thu Tịnh** TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng và điều trị thiếu máu tán huyết tự miễn nặng liên quan nhiễm Cytomegalovirus có so sánh với y văn. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả ca lâm sàng và hồi cứu y văn các trường hợp thiếu máu tán huyết tự miễn liên quan nhiễm Cytomegalovirus. Kết quả: Ba trẻ từ 1 đến 6 tháng tuổi, có triệu chứng chính là vàng da và thiếu máu. Cận lâm sàng ghi nhận test Coombs dương tính và kết quả PCR cho thấy tải lượng cao Cytomegalovirus trong máu. Các bệnh nhi này có đáp ứng ban đầu khá tốt với corticoids và thuốc kháng virus. Kết luận: Thiếu máu tán huyết tự miễn có thể có liên quan với nhiễm Cytomegalovirus ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ; tuy nhiên, ở trẻ sơ sinh chưa ghi nhận. Điều trị với IVIG, corticoids và thuốc kháng virus cho thấy có đáp ứng tốt. Từ khoá: thiếu máu tán huyết, tự miễn dịch, Cytomegalovirus. ABSTRACT SUCCESSFUL TREATMENT OF CYTOMEGALOVIRUS-ASSOCIATED SEVERE AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA IN THE NEONATAL INTENSIVE CARE UNIT Dang Quoc Buu, Le Thi Thu Hue, Pham Thi Thanh Tam, Nguyen Thu Tinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 121 – 124 Objectives: Study the clinical characteristics and treatment of Cytomegalovirus-associated autoimmune hemolytic anemia. Successful Methods: Case study and literature review cases of Cytomegalovirus-associated autoimmune hemolytic anemia. Results: Three babies, 1 - 6 months with the signs of jaundice and anemia. Positive Coombs test and CMV PCR of blood show high viral load. These babies show good response to the treatment with corticoid and antiviral drugs. Conclusions: Autoimmune hemolytic anemia may be associated with CMV infection. Treatment with corticoid and antiviral show good response. Keywords: hemolytic anemia, autoimmune, Cytomegalovirus. ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA) là tình trạng có sự hiện diện của các kháng thể gắn trên màng hồng cầu gây vỡ tế bào hồng cầu. AIHA là bệnh cảnh hiếm gặp ở trẻ nhũ nhi với tỉ lệ mắc chỉ vào khoảng 2/1000000 trẻ(1,8). Ở trẻ em, đây thường là một tình trạng bệnh cấp tính, đáp ứng tốt với điều trị corticoids và có tiên lượng tốt. Tác nhân vi sinh, trong đó, nhiễm Cytomegalovirus (CMV) có thể liên quan đến * Bệnh viện Nhi Đồng 1, ** Giảng viên Bộ Môn Nhi, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên hệ: BSCK1 Đặng Quốc Bửu, ĐT: 093.368.1246 Email: bsdangquocbuu@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 122 AIHA(6), mặc dù cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được nắm rõ(10,8). Chúng tôi báo cáo một trường hợp AIHA nặng ở trẻ sơ sinh, có liên quan với nhiễm CMV máu, đáp ứng với điều trị IVIG, corticoids và thuốc kháng virus tại khoa. BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP Bé trai, sinh ngày 11/11/2017. Nhập viện bệnh viện Nhi Đồng 1 ngày 27/11/2017. Thai kỳ diễn tiến bình thường, mẹ PARA 0101, gia đình không ghi nhận tiền căn bệnh lý huyết học, gan mật. Bệnh nhân được sanh thường, giục sanh do mẹ tiền sản giật, tại bệnh viện Từ Dũ, lúc thai 35 tuần, cân nặng lúc sinh 2850 gram. Sau sinh trẻ khóc ngay, APGAR 7/8, không có biểu hiện suy hô hấp. Triệu chứng suy hô hấp khởi phát lúc 2 ngày tuổi, không rõ thời điểm xuất hiện vàng da. Trẻ được chẩn đoán viêm phổi, được điều trị cho thở oxy, kháng sinh ampicillin, cefotaxim, sau đó chuyển sang kháng sinh ticarcillin, netilmicin tại bệnh viện Từ Dũ. Siêu âm tim ghi nhận PDA 3,2mm, trẻ chưa từng được truyền máu trẻ được chuyển bệnh viện Nhi Đồng 1 với chẩn đoán: Viêm phổi – PDA - vàng da. Khám lâm sàng lúc nhập viện: trẻ 17 ngày tuổi, chiều dài 53 cm, cân nặng 2650 gram, nhiệt độ 36,8oC. Hình thể bên ngoài bình thường, không ghi nhận các dị tật bẩm sinh. Hồng khi thở oxy, SpO2 96%, chi ấm, mạch tứ chi rõ 150 lần/phút. Thở co lõm ngực 50 lần/phút, phổi không ran. Tim đều, không âm thổi. Bụng mềm, gan, lách không to. Thóp phẳng, cường cơ và phản xạ tốt, vàng da đến cẳng tay, cẳng chân. X- quang có hình ảnh viêm phổi 2 bên, không tràn khí màng phổi, siêu âm tim ghi nhận PDA 3,5mm, dãn tim trái. Sau phẫu thuật cột PDA và điều trị kháng sinh Cefepim, tình trạng suy hô hấp cải thiện, trẻ cai được NCPAP. Tuy nhiên, tình trạng vàng da tăng dần, song song đó là thiếu máu nặng ảnh hưởng hô hấp, trẻ được truyền hồng cầu lắng nhưng Hct không tăng tương xứng và có xu hướng giảm nhanh sau truyền máu. Khám lâm sàng không ghi nhận dấu xuất huyết, gan lách không to. Công thức máu ghi nhận số lượng và các thành phần bạch cầu trong giới hạn bình thường, tiểu cầu không giảm, Hct 30% giảm dần còn 20% trong 9 ngày, phết máu ngoại biên ghi nhận hồng cầu bình sắc, kích thước, hình dạng hồng cầu thay đổi, dị dạng, mảnh vỡ hồng cầu ít. Hồng cầu lưới 24 x103/uL (100-300 x 103/uL), tỉ lệ 0,99% (2 - 6%), haptoglobin 0,457g/L (0,14 - 2,58g/L). Trẻ có nhóm máu B/O+, DAT dương tính (2+), IAT âm tính. Mẹ trẻ có nhóm máu O+, DAT và IAT đều âm tính. Xét nghiệm sinh hóa cho thấy tăng Bilirubin gián tiếp 12,7mg/dL, Bilirubin toàn phần 14mg/dL, LDH 336U/L, chức năng gan, thận, tuyến giáp trong giới hạn bình thường. Các xét nghiệm vi sinh (HBV, HCV, Toxoplasma, Rubella, HSV, HIV, giang mai) đều âm tính ngoại trừ CMV có xét nghiệm huyết thanh miễn dịch dương tính kháng thể IgG ở cả trẻ và mẹ, PCR CMV máu cũng dương tính ở trẻ với 3900 copies/mL. Trẻ được điều trị theo phác đồ thiếu máu tán huyết tự miễn bằng IVIG truyền liều 1g/kg phối hợp với methylprednisolone liều cao 8mg/kg/ngày trong 3 ngày, nối tiếp là prednisone uống trong 2 tuần. Thuốc kháng virus được sử dụng là valganciclovir liều 32mg/kg/ngày chia 2 lần uống. Sau 1 tuần điều trị, trẻ không có chỉ định truyền máu và Hct của trẻ cũng không giảm thêm, trẻ cai được oxy và xuất viện sau 2 tuần điều trị corticoids. Sau xuất viện, trẻ vẫn tiếp tục được điều trị với prednisone uống giảm dần nửa liều mỗi 2 tuần, tái khám 1 tháng sau xuất viện ghi nhận lâm sàng trẻ bú tốt, có tăng cân, vàng da giảm, về mặt xét nghiệm cho thấy Hct của trẻ có xu hướng tăng lên và DAT âm tính. BÀN LUẬN Ca lâm sàng của chúng tôi được phát hiện tình trạng tán huyết và nhiễm CMV khá sớm, từ tháng đầu tiên sau sinh, trường hợp sớm như vậy chưa thấy ghi nhận trong y văn nên cũng gặp phải nhiều khó khăn trong việc tham khảo Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 123 về điều trị. Sau khi hội chẩn, xem lại y văn và các guidelines liên quan(2,5,7), trẻ ở khoa được điều trị phối hợp IVIG, corticoids và valganciclovir. Trẻ có đáp ứng ban đầu khá tốt, tình trạng vàng da giảm rõ trên lâm sàng, hct của trẻ cũng cải thiện và không cần phải truyền máu thêm sau đó. Xét nghiệm lúc tái khám ghi nhận test Coombs trực tiếp cũng trở về âm tính. Một trường hợp gần giống với ca lâm sàng của chúng tôi được Hosseeini và cộng sự mô tả năm 2014(3), một bé trai 4 tháng tuổi, tại Iran, nhập viện vì sốt và xanh xao. Cận lâm sàng phù hợp với bệnh cảnh thiếu máu tán huyết tự miễn, Hct giảm nhanh không đáp ứng với truyền chế phẩm máu, DAT và IAT cùng dương tính mạnh. Trẻ được điều trị với IVIG, methylprednisolone liều cao, azathioprine, kháng sinh và folic acid. Kết quả PCR CMV máu dương tính với 25000 copies/ml, trẻ được thêm thuốc kháng virus là ganciclovir truyền, sau đó chuyển sang valganciclovir uống. Tình trạng trẻ ổn định và xuất viện. Sau khoảng 4 tháng, trẻ nhập viện trở lại trong tình trạng thiếu máu nặng cần được truyền máu, tải lượng virus CMV trong máu tăng cao hơn 3 triệu copies/ml, trẻ được điều trị thuốc kháng virus khác là foscanate. Tải lượng virus trong máu giảm và tình trạng tán huyết cải thiện một thời gian sau đó. Trong trường của Hosseeini, bệnh nhân có xu hướng bệnh diễn tiến nặng từng đợt cần nhập viên mặc dù được điều trị nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch phối hợp thuốc kháng virus. Ở bệnh nhân này ghi nhận tình trạng suy tủy, dẫn đến nhiễm trùng huyết sau đó, không rõ tình trạng này do độc lực của virus hay tác dụng phụ của thuốc. Tuy nhiên, điều trị của bênh nhân này vẫn tỏ ra hiệu quả một phần ở chỗ bệnh nhân có những giai đoạn ổn định tình trạng tán huyết và xuất viện. Hassan K. Khalifeh, năm 2017, cũng báo cáo 1 trường hợp thiếu máu tán huyết tự miễn liên quan nhiễm CMV ở trẻ nhũ nhi(4). Một trẻ trai, 6 tháng tuổi, nhập viện trong bệnh cảnh vàng da, ăn kém, tiểu sậm màu. Cận lâm sàng cũng ghi nhân một tình trạng thiếu máu nổi trội với hemoglobin 4,5g/dl, tăng tỉ lệ hồng cầu lưới, tăng bilirubin gián tiếp, tăng LDH máu, DAT và IAT cùng dương tính mạnh và kéo dài đến 4 tháng sau đó. Trẻ được điều trị với 1 liều IVIG 0,5g/kg và methylprednisolone 2mg/kg/ngày trong 7 ngày trước khi chuyển sang prednisone uống, giảm liều dần trong 5 tháng. PCR CMV máu dương tính, tuy nhiên thuốc kháng virus không sẵn có tại cơ sở điều trị. Trẻ không cần truyền máu lần nào trong suốt thời gian nằm viện. Hemoglobin tăng dần đến 11g/dl, và không có dấu hiệu giảm trở lại vào thời điểm trẻ tái khám sau khi ngưng prednisone 1 tháng. Trường hợp của Hassan có đáp ứng điều trị ban đầu tốt hơn ca bệnh của Hosseeini trước đó, tình trạng tán huyết ổn định sau điều trị ức chế miễn dịch mà không cần dùng đến thuốc kháng virus. Điều này không rõ có liên quan đến tải lượng virus trong máu bệnh nhân hay không do trong báo cáo không ghi nhận được tải lượng virus trong máu lúc trước khi điều trị, cũng như sự thay đổi sau đó. KẾT LUẬN AIHA là một bệnh lý hiếm gặp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhũ nhi, nhiễm CMV có thể là một yếu tố liên quan đến bênh. Điều trị thiếu máu tán huyết tự miễn với IVIG, corticoids đã được nhắc đến từ lâu trong y văn. Tuy nhiên, trong trường hợp AIHA liên quan đến nhiễm CMV, việc điều trị phối hợp thuốc kháng virus có thể giúp làm tăng thêm tác dụng kiểm soát tình trạng tán huyết. Qua trường hợp bệnh nêu trên và tổng quan một số tài liệu trong y văn, chúng tôi đề nghị cần xem xét tầm soát CMV trong các trường hợp AIHA. Cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Aladjidi N, Leverger G, Leblanc T et al (2011). "New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children". Haematologica, 96(5), 655-63. 2. Gupta V, Shukla J, Bhatia BD (2008): Autoimmune hemolytic anemia. Indian J Pediatr 75(5): 451-4. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 124 3. Hosseeini S, Ansari Sh, Kalantar E et al (2014). "A Fetal Hemolytic Anemia in a Child with Cytomegalovirus Infection". Iranian Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 4(2), 78-83. 4. Khalifeh HK, Mourad YM, Chamoun CT (2017). "Infantile Cytomegalovirus-Associated Severe Warm Autoimmune Hemolytic Anemia: A Case Report". Children (Basel), 4(11). 5. Michel M (2011). "Classification and therapeutic approaches in autoimmune hemolytic anemia: an update". Expert Rev Hematol, 4(6), 607-18. 6. Murray JC, Bernini JC, Bijou HL et al (2001). "Infantile cytomegalovirus-associated autoimmune hemolytic anemia". J Pediatr Hematol Oncol, 23(5), 318-20. 7. Naithani R, Agrawal N, Mahapatra M et al. (2007). "Autoimmune hemolytic anemia in children". Pediatr Hematol Oncol, 24(4), 309-15. 8. Schleiss MR (2011). "Congenital cytomegalovirus infection: molecular mechanisms mediating viral pathogenesis". Infect Disord Drug Targets, 11(5), 449-65. 9. Teachey DT, Felix CA (2005). "Development of cold agglutinin autoimmune hemolytic anemia during treatment for pediatric acute lymphoblastic leukemia". J Pediatr Hematol Oncol, 27(7), 397-9. 10. Wilma B (2015). "New Insights in the Pathogenesis of Autoimmune Hemolytic Anemia". Transfusion Medicine and Hemotherapy, 42(5), 287-93. Ngày nhận bài báo: 14/06/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018