Thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với Interleukin-1β

Tài liệu Thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với Interleukin-1β: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 741 THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh* TÓM TẮT Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều có cấu trúc protein. Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra các chất tiềm năng nhất. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm kiếm được 33 chất ch...

pdf6 trang | Chia sẻ: Đình Chiến | Ngày: 11/07/2023 | Lượt xem: 272 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với Interleukin-1β, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 741 THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh* TÓM TẮT Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều có cấu trúc protein. Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra các chất tiềm năng nhất. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm kiếm được 33 chất cho vị trí A và 70 chất cho vị trí B của IL-1β. Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số chức năng và chọn ra 5 chất có điểm số tốt nhất tại mỗi vị trí. Phân tích cho thấy một số chất rất tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014. Kết luận: Các mô hình in silico cho chất ức chế IL-1β được xây dựng và sàng lọc thành công các chất có tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β. Các mô hình có thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử nghiệm in vitro để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự. Từ khóa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử. ABSTRACT DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 741-746 Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is an important mediator of inflammatory response and immune response. There are three approved protein structure-based drugs inhibiting IL-1β. This study aimed at discovering small-molecule inhibitors impeding IL-1β activity. Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb. 3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing 7.616 compounds. The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential compounds for IL-1β inhibitory activity. Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of which were found to bind to site A and site B, respectively. Molecular docking resulted in the selection of 5 high docking score compounds. Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710, *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh **Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 742 DB08957, DB01014 were demonstrated. Conclusion: The in silico models of IL-1β inhibitors were built successfully. These models could be developed to screen larger databases. The screening results would be continually evaluated by molecular dynamics simulation or/and in vitro assays to find bioactive compounds. Keywords: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, Molecular docking. ĐẶT VẤN ĐỀ Interleukin-1 Beta (IL-1β) thuộc phân họ IL-1 của họ IL-1, là cytokin có vai trò quan trọng trong quá trình viêm và phản ứng miễn dịch(1,2). Hoạt động của IL-1β được điều hòa khá chặt chẽ bởi một hệ thống phức tạp các thụ thể, thụ thể không gây tín hiệu theo cơ chế “bẫy” (decoy receptor) và chất đối vận thụ thể (IL-1 Receptor antagonist – IL-1RA)(3,4). IL-1β được chứng minh liên quan đến khá nhiều bệnh và hội chứng liên quan đến viêm và miễn dịch như xơ vữa động mạch, đái tháo đường type II, các bệnh liên quan đến dị ứng, viêm khớp dạng thấp(5,6). Việc sử dụng các chất ức chế IL-1 mà đặc biệt là IL-1β hiện đang là mục tiêu đáng chú ý của các liệu pháp cho điều trị các bệnh liên quan đến quá trình “tự viêm”’ (autoinflammatory). Liệu pháp ức chế IL-1β đã chứng minh được vai trò của mình trong điều trị các bệnh kể trên, tuy nhiên hiện nay số thuốc được chấp nhận thuộc liệu pháp này khá ít, bao gồm: (i) Anakinra là IL-1RA tái tổ hợp cạnh tranh thụ thể với IL-1β; (ii) Rilonacept là một thuốc hoạt động theo cơ chế “bẫy” IL-1β, (iii) Canakinumab hoạt động với cùng cơ chế như Rilonacept, là kháng thể IgG1 được thiết kế để chống lại IL-1β(4,5). Hiện nay chưa có thuốc phân tử nhỏ được chấp thuận trong điều trị các bệnh liên quan theo cơ chế ức chế IL-1β. Mục tiêu của nghiên cứu này hướng đến việc sàng lọc các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với IL-1β. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Hai phương pháp in silico được sử dụng lần lượt là: xây dựng các mô hình 3D- Pharmacophore bằng phần mềm MOE 2015.10 (www.chemcomp.com) và xây dựng mô hình mô tả docking bằng phần mềm Lead IT 2.1.8 (www.capterra.com)(7). Xây dựng các mô hình 3D-Pharmacophore Cấu trúc mục tiêu IL-1β được sử dụng để xây dựng các mô hình 3D- Pharmacophore từ cấu trúc nhiễu xạ tia X được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein ( dưới dạng file .pdb với mã 9ilb(8,9). Cấu trúc IL-1β không thay đổi sau khi gắn kết với thụ thể, do đó dựa vào cấu trúc tinh thể của nó với mã PDB 9ilb để xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore. IL- 1β được xác định có 2 vị trí gắn kết với thụ thể lần lượt và vị trí A và vị trí B, với các acid amin quan trọng cho gắn kết với thụ thể được trình bày trong Bảng 1. Từ các acid amin quan trọng, truy vấn các điểm thuộc tính Pharmacophore bằng công cụ Pharmacophore Editor trong phần mềm MOE. Các điểm truy vấn nằm tại vị trí các nguyên tử tham gia tạo liên kết với thụ thể interleukin 1 týp I (IL-1RI) như bảng 1 sẽ được thiết lập là các điểm thiết yếu (Essential), các điểm truy vấn không nằm tại những điểm này cũng sẽ được cho vào mô hình nhằm sàng lọc những chất có khả năng gắn kết tốt với IL-1β bằng thiết lập các ràng buộc(7). Bảng 1: Các acid amin quan trọng của IL-1β Vị trí A Vị trí B Arg11, Gln15, His30, Gln32 Arg4, Leu6, Phe46, Ile56, Lys93, Lys103, Glu105 Tạo cơ sở dữ liệu để sàng lọc ảo Tập 7.616 chất tải về từ ngân hàng dữ liệu Drugbank (www.drugbank.ca) cần được tạo cấu dạng trước khi tiến hành sàng lọc bằng các mô hình Pharmacophore. Công cụ Conformation Import của MOE được sử dụng với các thông số được thiết lập trong MM settings như sau: (i) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 743 Giới hạn số cấu dạng cho mỗi chất: 10.000; (ii) Số bước tìm kiếm lặp lại: 1000; (iii) Số bước tối thiểu hóa năng lượng: 1000; (iv) Năng lượng giảm thiểu test gradient: 0,0001 Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking Mục đích của docking nhằm đánh giá khả năng gắn kết cũng như dự đoán được trạng thái của phân tử nhỏ (gọi là ligand) khi gắn kết với cấu trúc mục tiêu. Việc tiến hành Docking cần thông tin về cấu trúc Protein và các cấu trúc các phối tử. Cấu trúc tinh thể protein của IL-1β mã 9ilb sau khi tải về từ PDB được mở bằng phần mềm MOE. Sau đó cấu trúc được xóa các phân tử nước trong cửa sổ công cụ Sequence Editor. Các phối tử sau khi được sàng lọc với các mô hình Pharmacophore được lưu lại dưới dạng file *.sdf. Đối với các hợp chất không có sẵn, cấu trúc 3D được vẽ bằng MOE và được ghép vào file cơ sở dữ liệu *.sdf. Các hợp chất được tối thiểu hóa năng lượng lần 1 với phần mềm Sybyl-X 2.0 để tìm ra cấu dạng có năng lượng thấp nhất bằng công cụ Compute → Minimize → Molecule. Các thông số được thiết lập như sau: (i) Method: Conj Grad; (ii) Termination: Energy Change: 0,0001 kcal/mol; (iii) Max Iterations: 10.000; (iv) Modify → Charge: Gasteiger-Huckel. Trong phần mềm LeadIT, cấu trúc protein đã được chuẩn bị được đưa vào bằng cách chọn Load or Prepare Receptor → Select → chọn file Protein đã chuẩn bị. Sau khi đã tải được cấu trúc protein, các acid amin nằm trong khu vực khoang gắn kết được lựa chọn phần Define Binding Receptor nằm ở cửa sổ Project Tree. Khoang gắn kết được lưu lại và tiến hành Docking. Tập các phối tử cần dock được tải vào phần mềm bằng các công cụ Docking → Define FlexX Docking → Docking Library → Load File. Các thông số cho quá trình docking được thiết lập như sau: (i) Số cấu dạng (pose) giữ lại: 50 (Top 50 hits); (ii) Trong phần chi tiết docking, chọn số lần tối đa cho mỗi lần lặp lại là 1.000 và số lần tối đa cho việc bẻ gãy là 200. Các thông số khác mặc định. Chọn Apply and Dock để bắt đầu quá trình Docking và lưu kết quả nhằm phân tích sau này, chọn Docking → Export Poses và lưu dưới dạng file *.sdf. Đánh giá điểm số chức năng Trước khi đánh giá điểm số chức năng cần tiến hành phân tích các liên kết tạo thành giữa các acid amin của protein và phối tử bằng công cụ Protein Ligand Interaction Fingerprints (PLIF) và được quan sát trực quan bằng công cụ Ligand Interacteractions trong MOE. Việc đánh giá kết quả nhằm thu được 4 thông số sau: điểm số Docking, điểm số liên kết, số acid amin quan trọng tương tác với phối tử và số vị trí gắn kết ngoài vị trí đang tiến hành phân tích mà phối tử được dock vào thành công. Tiến hành đánh giá điểm số chức năng (Normalize) 4 thông số trên về thang điểm [0;1], điểm số tốt nhất ứng với 1 và điểm số kém nhất ứng với 0 theo công thức: Trong đó: x: điểm số của phối tử; A: điểm số thấp nhất (min) của tập các phối tử; B: điểm số cao nhất (max) của tập các phối tử. Cộng tổng các điểm số chức năng của 4 thông số và tiến hành xếp hạng các phối tử được dock thành công. Điểm số chức năng lớn hơn 2 được xác định là tốt. KẾT QUẢ Mô hình 3D-Pharmacophore cho chất gắn kết IL-1β Nghiên cứu tiến hành xây dựng mô hình 3 pharmacophore tại 2 vị trí A và B do IL-1β gắn kết với thụ thể của nó tại 2 vị trí này. Tại vị trí A, kết quả truy vấn từ 4 acid amin được chứng minh là quan trọng cho gắn kết thụ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 744 thể của IL-1β là Arg11, Gln15, His30 và Gln32 như Hình 1a. Chọn những tương tác hướng vào khoang gắn kết thu được mô hình pharmacophore Ph-IL-1β-A gồm 8 điểm và tiến hành gióng hàng mô hình Ph-IL-1β-A lên IL-1β được trình bày Hình 1b. (A) (B) Hình 1: Kết quả truy vấn các điểm pharmacophore tại vị trí A của IL-1β (A) và kết quả gióng hàng mô hình lên IL-1β (B) Vị trí B được tạo thành từ các acid amin được chứng minh là quan trọng cho gắn kết, mặc dù nằm rất xa nhau trên trình tự acid amin của protein nhưng ở cấu trúc 3D tạo thành một vùng gắn kết thụ thể: Arg4, Leu6, Phe46, Ile56, Lys93 Lys103 và Glu105. Kết quả truy vấn các điểm pharmacophore từ các acid amin này được thể hiện ở Hình 2a. Từ các điểm trên tạo các điểm pharmacophore theo nguyên tắc bổ sung, loại bỏ các điểm quá xa (>20 Å). Kết quả thu được mô hình Ph-IL-1β-B có 8 điểm, mô hình được đặt ràng buộc để sàng lọc ra các chất thỏa ít nhất 5 điểm pharmacophore (Partial Match: At least 5) và tiến hành gióng hàng mô hình lên IL-1β trình bày ở Hình 2b. (A) (B) Hình 2: Kết quả truy vấn các điểm pharmacophore tại vị trí B của IL-1β (A) và kết quả gióng hàng mô hình lên IL-1β (B) Mô hình mô tả phân tử docking của IL-1β Tại vị trí A của IL-1β, các acid amin quan trọng được chọn trong Project Tree để tạo khoang gắn kết là Arg11, Gln15, His30 và Gln32, để tạo được khoang gắn kết liên tục, tiến hành chọn thêm các acid amin trong vùng này, kết quả các acid amin được chọn có là các acid amin 11-15, 29-33. Kết quả thu được mô hình Do-IL-1β-A như Hình 3a. Tại vị trí B, xây dựng khoang gắn kết để tiến hành docking từ 7 acid amin được chứng minh là quan trọng: Arg4, Leu6, Phe46, Ile56, Lys93, Lys103 và Glu105 kết quả được mô hình Do-IL-1β-B như Hình 3B. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 745 (A) (B) Hình 3: Mô hình mô tả phân tử Docking Do-IL-1β-A cho chất gắn kết IL-1β tại vị trí A (A) và tại vị trí B (B) Có thể thấy khoang gắn kết tại vị trí A có những rãnh sâu, bề mặt gồ ghề, có những vị trí nhô cao. Nếu có những chất dock thành công vị trí này và tạo được tương tác tốt với các acid amin quan trọng thì sẽ có tiềm năng ức chế được IL-1β. Ở mô hình vị trí B thì kéo dài và hẹp hơn so với mô hình vị trí A, bên cạnh đó mô hình có dạng như một móng ngựa với phần giữa lõm và xung quanh nhô lên bao lấy phần giữa. Các chất dock vào phần lõm và tạo được tương tác tốt với các acid amin sẽ gắn kết tốt vào vị trí này. BÀN LUẬN Tiến hành sàng lọc cơ sở dữ liệu DrugBank bằng các mô hình mô hình pharmacophore và mô hình mô tả phân tử docking cho IL-1β, kết quả được tóm tắt ở Bảng 2. Bảng 2: Tóm tắt kết quả sàng lọc các chất gắn kết IL-1β Vị trí gắn kết Mô hình Sàng lọc pharmacophore Docking thành công Vị trí A Ph-IL-1β-A 33 33/33 Vị trí B Ph-IL-1β-B 72 70/72 Cụ thể tại vị trí A, mô hình Ph-IL-1β-A được sàng bằng tập dữ liệu DrugBank với 7.616 chất cho được 33 chất thỏa mãn mô hình (khoảng 0,43%). Có thể thấy mô hình gồm 4 điểm bắt buộc, tuy khoảng cách giữa chúng là không quá xa (<15 Å) nhưng 4 điểm trải trên một vùng khá rộng và gấp, nên khó có phân tử nào thỏa được mô hình. Tất cả 33 chất thỏa mô hình Ph-IL-1β được chuẩn bị và tiến hành docking qua mô hình Do-IL-1β-A. Kết quả dock thành công 33/33 chất, trong đó có 29 chất có điểm số docking âm, trong đó chất có điểm số docking âm nhất là -20,40 kJ/mol, 8 chất có điểm số docking khá tốt (< -15 kJ/mol). Kết quả đánh giá điểm số chức năng của 33 chất dock thành công vào vị trí A của IL-1β giao động từ 1,32 đến 3,05 (chất DB05446) và kết quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất tại vị trí A của IL-1β trình bày ở Bảng 3. Bảng 3: Kết quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất tại vị trí A của IL-1β. Mã DrugBank Điểm số liên kết Điểm số Docking Số acid amin quan trọng tương tác Dock thành công vào vị trí khác Tổng điểm số chức năng DB05446 1 0,72 0,67 0,67 3,05 DB7801 0,47 0,91 1 0,67 3,04 DB04488 0,86 0,63 0,67 0,67 2,83 DB07710 0,6 0,88 0,33 1 2,81 DB00293 0,6 0,81 1 0,33 2,75 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 746 Tại vị trí B, mô hình Ph-IL-1β-B với 8 điểm trong đó yêu cầu phải thỏa ít nhất 5 điểm, sàng lọc cơ sở dữ liệu DrugBank kết quả có 72 chất thỏa mãn mô hình (0,95%). Kết quả dock thành công 70/72 chất, chất có điểm số tốt nhất là -30,26 kJ/mol, có 14 chất có điểm số docking âm hơn -20 kJ/mol. Kết quả đánh giá điểm số chức năng cao nhất là 2,83 (chất DB01014) và thấp nhất là 0,17. Kết quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất tại vị trí B của IL-1β trình bày ở Bảng 4. Các chất sàng lọc được sẽ được tiến hành nghiên cứu tiếp bằng các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử nghiệm in vitro, in vivo để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự và áp dụng trên lâm sàng. Bảng 4: Kết quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất tại vị trí B của IL-1β Mã Drug Bank Điểm số liên kết Điểm số Docking Số acid amin quan trọng tương tác Dock thành công vào vị trí khác Tổng điểm số chức năng DB01014 0,83 1 0,67 0,3 2,83 DB00204 1 0,40 0,67 0,67 2,74 DB05932 0,92 0,76 1 0 2,67 DB07710 0,83 0,50 0,33 1 2,67 DB12339 0,67 0,66 1 0,33 2,66 KẾT LUẬN IL-1β là mục tiêu tác động của hàng loạt bệnh lý. Tuy nhiên hiện nay thuốc ức chế cytokin này rất ít và đều dùng đường tiêm, chưa có một thuốc phân tử nhỏ dùng đường uống được sử dụng(4,5). Nghiên cứu đã xây dựng các mô hình Pharmacophore cho chất gắn kết IL-1β (Ph-IL-1β-A và Ph-IL-1β-B) Các mô hình mô tả phân tử docking cho các vị trí gắn kết tiềm năng cũng được xây dựng: với IL-1β là 2 mô hình Do-IL-1β-A và Do-IL-1β-B. Sử dụng các mô hình trên, tiến hành sàng lọc từ 7.616 của tập cơ sở dữ liệu Drug Bank, mục tiêu của nghiên cứu đã thành công khi sàng lọc được thành công tập các chất tiềm năng và đánh giá được điểm số chức năng của các chất này. Để tiến xa hơn tới việc tìm được các chất có thể được sử dụng trong lâm sàng như một chất ức chế IL-1β, nghiên cứu đưa ra những kiến nghị: (i) Mở rộng tập cơ sở dữ liệu, sử dụng các mô hình xây dựng sàng với các tập lớn hơn, (ii) Tiến hành chạy mô phỏng động học với các chất tiềm năng tại mỗi vị trí để đánh giá kĩ hơn tiềm năng. Từ đó chọn ra các chất tiềm năng và tiến hành thử nghiệm in vitro. Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc Gia TP. Hồ Chí Minh trong đề tài mã số C2018-44-01. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Boraschi D, Tagliabue A (2013). The interleukin-1 receptor family. Sem Immunol, 25(6): 229-254. 2. Dinarello CA (2011). Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood 117(14):3720-3732. 3. Dinarello CA (2013). Overview of the interleukin-1 family of ligands and receptors. Sem Immunol, 25(6): 389-393. 4. Dinarello CA (2018). Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev, 281(1): 8-27. 5. Dubois EA, Rissmann R, Cohen AF (2011). Rilonacept and canakinumab. Br J Clin Pharmacol, 71(5): 639-641. 6. Krause K, Metz M, Makris M, Zuberbier T, Maurer M (2012). The role of interleukin-1 in allergy-related disorders. Cur Opin Allergy Clin Immunol, 12(5):477-484. 7. Qing X, Lee XY, De Raeymaecker J, Tame J, Zhang K, De Maeyer M, Voet A (2014). Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery. J Recep Lig Channel Rese, 7: 81-92. 8. Wang D, Zhang S, Li L, Liu X, Mei K, Wang X (2010). Structural insights into the assembly and activation of IL- 1β with its receptors. Nat Immunol, 11(10):905-911 9. Yu B, Blaber M, Gronenborn AM, Clore GM, Caspar DL (1999). Disordered water within a hydrophobic protein cavity visualized by x-ray crystallography. Proc Natl Acad Sci USA, 96(1):103-8. Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfthiet_ke_cac_phan_tu_nho_co_kha_nang_gan_ket_voi_interleukin.pdf
Tài liệu liên quan