Tài liệu Thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với Interleukin-1β: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 741
THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG
GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β
Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh*
TÓM TẮT
Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng
viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều
có cấu trúc protein.
Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở
dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được
sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra
các chất tiềm năng nhất.
Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm
kiếm được 33 chất ch...
6 trang |
Chia sẻ: Đình Chiến | Ngày: 11/07/2023 | Lượt xem: 272 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với Interleukin-1β, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 741
THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG
GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β
Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh*
TÓM TẮT
Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng
viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều
có cấu trúc protein.
Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở
dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được
sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra
các chất tiềm năng nhất.
Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm
kiếm được 33 chất cho vị trí A và 70 chất cho vị trí B của IL-1β. Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số
chức năng và chọn ra 5 chất có điểm số tốt nhất tại mỗi vị trí. Phân tích cho thấy một số chất rất tiềm năng
ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014.
Kết luận: Các mô hình in silico cho chất ức chế IL-1β được xây dựng và sàng lọc thành công các chất
có tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β. Các mô hình có thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết
quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử
nghiệm in vitro để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự.
Từ khóa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử.
ABSTRACT
DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β
Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 741-746
Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is
an important mediator of inflammatory response and immune response. There are three approved protein
structure-based drugs inhibiting IL-1β. This study aimed at discovering small-molecule inhibitors
impeding IL-1β activity.
Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb.
3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing
7.616 compounds. The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential
compounds for IL-1β inhibitory activity.
Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of
which were found to bind to site A and site B, respectively. Molecular docking resulted in the selection of 5
high docking score compounds. Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710,
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
**Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh.
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 742
DB08957, DB01014 were demonstrated.
Conclusion: The in silico models of IL-1β inhibitors were built successfully. These models could be
developed to screen larger databases. The screening results would be continually evaluated by molecular
dynamics simulation or/and in vitro assays to find bioactive compounds.
Keywords: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, Molecular docking.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Interleukin-1 Beta (IL-1β) thuộc phân họ
IL-1 của họ IL-1, là cytokin có vai trò quan
trọng trong quá trình viêm và phản ứng miễn
dịch(1,2). Hoạt động của IL-1β được điều hòa
khá chặt chẽ bởi một hệ thống phức tạp các
thụ thể, thụ thể không gây tín hiệu theo cơ chế
“bẫy” (decoy receptor) và chất đối vận thụ thể
(IL-1 Receptor antagonist – IL-1RA)(3,4). IL-1β
được chứng minh liên quan đến khá nhiều
bệnh và hội chứng liên quan đến viêm và
miễn dịch như xơ vữa động mạch, đái tháo
đường type II, các bệnh liên quan đến dị ứng,
viêm khớp dạng thấp(5,6). Việc sử dụng các
chất ức chế IL-1 mà đặc biệt là IL-1β hiện đang
là mục tiêu đáng chú ý của các liệu pháp cho
điều trị các bệnh liên quan đến quá trình “tự
viêm”’ (autoinflammatory). Liệu pháp ức chế
IL-1β đã chứng minh được vai trò của mình
trong điều trị các bệnh kể trên, tuy nhiên hiện
nay số thuốc được chấp nhận thuộc liệu pháp
này khá ít, bao gồm: (i) Anakinra là IL-1RA tái
tổ hợp cạnh tranh thụ thể với IL-1β; (ii)
Rilonacept là một thuốc hoạt động theo cơ chế
“bẫy” IL-1β, (iii) Canakinumab hoạt động với
cùng cơ chế như Rilonacept, là kháng thể IgG1
được thiết kế để chống lại IL-1β(4,5). Hiện nay
chưa có thuốc phân tử nhỏ được chấp thuận
trong điều trị các bệnh liên quan theo cơ chế
ức chế IL-1β. Mục tiêu của nghiên cứu này
hướng đến việc sàng lọc các phân tử nhỏ có
khả năng gắn kết với IL-1β.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Hai phương pháp in silico được sử dụng lần
lượt là: xây dựng các mô hình 3D-
Pharmacophore bằng phần mềm MOE 2015.10
(www.chemcomp.com) và xây dựng mô hình
mô tả docking bằng phần mềm Lead IT 2.1.8
(www.capterra.com)(7).
Xây dựng các mô hình 3D-Pharmacophore
Cấu trúc mục tiêu IL-1β được sử dụng
để xây dựng các mô hình 3D-
Pharmacophore từ cấu trúc nhiễu xạ tia X
được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu
protein ( dưới dạng
file .pdb với mã 9ilb(8,9). Cấu trúc IL-1β không
thay đổi sau khi gắn kết với thụ thể, do đó dựa
vào cấu trúc tinh thể của nó với mã PDB 9ilb
để xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore. IL-
1β được xác định có 2 vị trí gắn kết với thụ thể
lần lượt và vị trí A và vị trí B, với các acid
amin quan trọng cho gắn kết với thụ thể được
trình bày trong Bảng 1. Từ các acid amin quan
trọng, truy vấn các điểm thuộc tính
Pharmacophore bằng công cụ Pharmacophore
Editor trong phần mềm MOE. Các điểm truy vấn
nằm tại vị trí các nguyên tử tham gia tạo liên kết
với thụ thể interleukin 1 týp I (IL-1RI) như bảng 1
sẽ được thiết lập là các điểm thiết yếu (Essential),
các điểm truy vấn không nằm tại những điểm
này cũng sẽ được cho vào mô hình nhằm sàng
lọc những chất có khả năng gắn kết tốt với IL-1β
bằng thiết lập các ràng buộc(7).
Bảng 1: Các acid amin quan trọng của IL-1β
Vị trí A Vị trí B
Arg11, Gln15,
His30, Gln32
Arg4, Leu6, Phe46, Ile56, Lys93,
Lys103, Glu105
Tạo cơ sở dữ liệu để sàng lọc ảo
Tập 7.616 chất tải về từ ngân hàng dữ liệu
Drugbank (www.drugbank.ca) cần được tạo cấu
dạng trước khi tiến hành sàng lọc bằng các mô
hình Pharmacophore. Công cụ Conformation
Import của MOE được sử dụng với các thông số
được thiết lập trong MM settings như sau: (i)
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 743
Giới hạn số cấu dạng cho mỗi chất: 10.000; (ii) Số
bước tìm kiếm lặp lại: 1000; (iii) Số bước tối thiểu
hóa năng lượng: 1000; (iv) Năng lượng giảm
thiểu test gradient: 0,0001
Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking
Mục đích của docking nhằm đánh giá khả
năng gắn kết cũng như dự đoán được trạng
thái của phân tử nhỏ (gọi là ligand) khi gắn
kết với cấu trúc mục tiêu. Việc tiến hành
Docking cần thông tin về cấu trúc Protein và
các cấu trúc các phối tử. Cấu trúc tinh thể
protein của IL-1β mã 9ilb sau khi tải về từ PDB
được mở bằng phần mềm MOE. Sau đó cấu
trúc được xóa các phân tử nước trong cửa sổ
công cụ Sequence Editor. Các phối tử sau khi được
sàng lọc với các mô hình Pharmacophore được
lưu lại dưới dạng file *.sdf. Đối với các hợp chất
không có sẵn, cấu trúc 3D được vẽ bằng MOE và
được ghép vào file cơ sở dữ liệu *.sdf.
Các hợp chất được tối thiểu hóa năng
lượng lần 1 với phần mềm Sybyl-X 2.0 để tìm
ra cấu dạng có năng lượng thấp nhất bằng
công cụ Compute → Minimize → Molecule. Các
thông số được thiết lập như sau: (i) Method:
Conj Grad; (ii) Termination: Energy Change:
0,0001 kcal/mol; (iii) Max Iterations: 10.000; (iv)
Modify → Charge: Gasteiger-Huckel.
Trong phần mềm LeadIT, cấu trúc protein
đã được chuẩn bị được đưa vào bằng cách
chọn Load or Prepare Receptor → Select → chọn
file Protein đã chuẩn bị. Sau khi đã tải được cấu
trúc protein, các acid amin nằm trong khu vực
khoang gắn kết được lựa chọn phần Define
Binding Receptor nằm ở cửa sổ Project Tree.
Khoang gắn kết được lưu lại và tiến hành
Docking. Tập các phối tử cần dock được tải
vào phần mềm bằng các công cụ Docking →
Define FlexX Docking → Docking Library → Load
File. Các thông số cho quá trình docking được
thiết lập như sau: (i) Số cấu dạng (pose) giữ
lại: 50 (Top 50 hits); (ii) Trong phần chi tiết
docking, chọn số lần tối đa cho mỗi lần lặp lại
là 1.000 và số lần tối đa cho việc bẻ gãy là 200.
Các thông số khác mặc định. Chọn Apply and
Dock để bắt đầu quá trình Docking và lưu kết
quả nhằm phân tích sau này, chọn Docking →
Export Poses và lưu dưới dạng file *.sdf.
Đánh giá điểm số chức năng
Trước khi đánh giá điểm số chức năng cần
tiến hành phân tích các liên kết tạo thành giữa
các acid amin của protein và phối tử bằng
công cụ Protein Ligand Interaction Fingerprints
(PLIF) và được quan sát trực quan bằng công
cụ Ligand Interacteractions trong MOE. Việc
đánh giá kết quả nhằm thu được 4 thông số
sau: điểm số Docking, điểm số liên kết, số acid
amin quan trọng tương tác với phối tử và số vị
trí gắn kết ngoài vị trí đang tiến hành phân
tích mà phối tử được dock vào thành công.
Tiến hành đánh giá điểm số chức năng
(Normalize) 4 thông số trên về thang điểm
[0;1], điểm số tốt nhất ứng với 1 và điểm số
kém nhất ứng với 0 theo công thức:
Trong đó: x: điểm số của phối tử; A: điểm
số thấp nhất (min) của tập các phối tử; B: điểm
số cao nhất (max) của tập các phối tử. Cộng
tổng các điểm số chức năng của 4 thông số và
tiến hành xếp hạng các phối tử được dock
thành công. Điểm số chức năng lớn hơn 2
được xác định là tốt.
KẾT QUẢ
Mô hình 3D-Pharmacophore cho chất gắn kết
IL-1β
Nghiên cứu tiến hành xây dựng mô hình
3 pharmacophore tại 2 vị trí A và B do IL-1β
gắn kết với thụ thể của nó tại 2 vị trí này. Tại
vị trí A, kết quả truy vấn từ 4 acid amin được
chứng minh là quan trọng cho gắn kết thụ
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 744
thể của IL-1β là Arg11, Gln15, His30 và Gln32
như Hình 1a. Chọn những tương tác hướng
vào khoang gắn kết thu được mô hình
pharmacophore Ph-IL-1β-A gồm 8 điểm và
tiến hành gióng hàng mô hình Ph-IL-1β-A
lên IL-1β được trình bày Hình 1b.
(A) (B)
Hình 1: Kết quả truy vấn các điểm pharmacophore tại vị trí A của IL-1β (A) và kết quả gióng hàng mô hình lên IL-1β (B)
Vị trí B được tạo thành từ các acid amin
được chứng minh là quan trọng cho gắn kết,
mặc dù nằm rất xa nhau trên trình tự acid
amin của protein nhưng ở cấu trúc 3D tạo
thành một vùng gắn kết thụ thể: Arg4, Leu6,
Phe46, Ile56, Lys93 Lys103 và Glu105. Kết quả
truy vấn các điểm pharmacophore từ các acid
amin này được thể hiện ở Hình 2a. Từ các
điểm trên tạo các điểm pharmacophore theo
nguyên tắc bổ sung, loại bỏ các điểm quá xa
(>20 Å). Kết quả thu được mô hình Ph-IL-1β-B
có 8 điểm, mô hình được đặt ràng buộc để
sàng lọc ra các chất thỏa ít nhất 5 điểm
pharmacophore (Partial Match: At least 5) và
tiến hành gióng hàng mô hình lên IL-1β trình
bày ở Hình 2b.
(A) (B)
Hình 2: Kết quả truy vấn các điểm pharmacophore tại vị trí B của IL-1β (A) và kết quả gióng hàng mô hình lên IL-1β (B)
Mô hình mô tả phân tử docking của IL-1β
Tại vị trí A của IL-1β, các acid amin quan
trọng được chọn trong Project Tree để tạo
khoang gắn kết là Arg11, Gln15, His30 và
Gln32, để tạo được khoang gắn kết liên tục,
tiến hành chọn thêm các acid amin trong
vùng này, kết quả các acid amin được chọn
có là các acid amin 11-15, 29-33. Kết quả thu
được mô hình Do-IL-1β-A như Hình 3a. Tại
vị trí B, xây dựng khoang gắn kết để tiến
hành docking từ 7 acid amin được chứng
minh là quan trọng: Arg4, Leu6, Phe46,
Ile56, Lys93, Lys103 và Glu105 kết quả được
mô hình Do-IL-1β-B như Hình 3B.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 745
(A) (B)
Hình 3: Mô hình mô tả phân tử Docking Do-IL-1β-A cho chất gắn kết IL-1β tại vị trí A (A) và tại vị trí B (B)
Có thể thấy khoang gắn kết tại vị trí A có
những rãnh sâu, bề mặt gồ ghề, có những vị
trí nhô cao. Nếu có những chất dock thành
công vị trí này và tạo được tương tác tốt với
các acid amin quan trọng thì sẽ có tiềm năng
ức chế được IL-1β. Ở mô hình vị trí B thì kéo
dài và hẹp hơn so với mô hình vị trí A, bên
cạnh đó mô hình có dạng như một móng ngựa
với phần giữa lõm và xung quanh nhô lên bao
lấy phần giữa. Các chất dock vào phần lõm và
tạo được tương tác tốt với các acid amin sẽ gắn
kết tốt vào vị trí này.
BÀN LUẬN
Tiến hành sàng lọc cơ sở dữ liệu DrugBank
bằng các mô hình mô hình pharmacophore và
mô hình mô tả phân tử docking cho IL-1β, kết
quả được tóm tắt ở Bảng 2.
Bảng 2: Tóm tắt kết quả sàng lọc các chất gắn
kết IL-1β
Vị trí
gắn kết
Mô hình Sàng lọc
pharmacophore
Docking
thành công
Vị trí A Ph-IL-1β-A 33 33/33
Vị trí B Ph-IL-1β-B 72 70/72
Cụ thể tại vị trí A, mô hình Ph-IL-1β-A
được sàng bằng tập dữ liệu DrugBank với
7.616 chất cho được 33 chất thỏa mãn mô hình
(khoảng 0,43%). Có thể thấy mô hình gồm 4
điểm bắt buộc, tuy khoảng cách giữa chúng là
không quá xa (<15 Å) nhưng 4 điểm trải trên
một vùng khá rộng và gấp, nên khó có phân
tử nào thỏa được mô hình. Tất cả 33 chất thỏa
mô hình Ph-IL-1β được chuẩn bị và tiến hành
docking qua mô hình Do-IL-1β-A. Kết quả
dock thành công 33/33 chất, trong đó có 29
chất có điểm số docking âm, trong đó chất có
điểm số docking âm nhất là -20,40 kJ/mol, 8
chất có điểm số docking khá tốt (< -15 kJ/mol).
Kết quả đánh giá điểm số chức năng của 33
chất dock thành công vào vị trí A của IL-1β
giao động từ 1,32 đến 3,05 (chất DB05446) và
kết quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất
tại vị trí A của IL-1β trình bày ở Bảng 3.
Bảng 3: Kết quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất tại vị trí A của IL-1β.
Mã DrugBank
Điểm số liên kết Điểm số Docking Số acid amin quan
trọng tương tác
Dock thành công
vào vị trí khác
Tổng điểm số
chức năng
DB05446 1 0,72 0,67 0,67 3,05
DB7801 0,47 0,91 1 0,67 3,04
DB04488 0,86 0,63 0,67 0,67 2,83
DB07710 0,6 0,88 0,33 1 2,81
DB00293 0,6 0,81 1 0,33 2,75
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 746
Tại vị trí B, mô hình Ph-IL-1β-B với 8
điểm trong đó yêu cầu phải thỏa ít nhất 5
điểm, sàng lọc cơ sở dữ liệu DrugBank kết
quả có 72 chất thỏa mãn mô hình (0,95%).
Kết quả dock thành công 70/72 chất, chất có
điểm số tốt nhất là -30,26 kJ/mol, có 14 chất
có điểm số docking âm hơn -20 kJ/mol. Kết
quả đánh giá điểm số chức năng cao nhất là
2,83 (chất DB01014) và thấp nhất là 0,17. Kết
quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất tại
vị trí B của IL-1β trình bày ở Bảng 4. Các
chất sàng lọc được sẽ được tiến hành nghiên
cứu tiếp bằng các phương pháp khác như
mô phỏng động học phân tử hoặc thử
nghiệm in vitro, in vivo để tìm ra các chất có
hoạt tính thực sự và áp dụng trên lâm sàng.
Bảng 4: Kết quả 5 chất có điểm số chức năng tốt nhất tại vị trí B của IL-1β
Mã Drug Bank
Điểm số liên kết Điểm số Docking Số acid amin quan
trọng tương tác
Dock thành công
vào vị trí khác
Tổng điểm số
chức năng
DB01014 0,83 1 0,67 0,3 2,83
DB00204 1 0,40 0,67 0,67 2,74
DB05932 0,92 0,76 1 0 2,67
DB07710 0,83 0,50 0,33 1 2,67
DB12339 0,67 0,66 1 0,33 2,66
KẾT LUẬN
IL-1β là mục tiêu tác động của hàng loạt
bệnh lý. Tuy nhiên hiện nay thuốc ức chế
cytokin này rất ít và đều dùng đường tiêm,
chưa có một thuốc phân tử nhỏ dùng đường
uống được sử dụng(4,5). Nghiên cứu đã xây
dựng các mô hình Pharmacophore cho chất
gắn kết IL-1β (Ph-IL-1β-A và Ph-IL-1β-B) Các
mô hình mô tả phân tử docking cho các vị trí
gắn kết tiềm năng cũng được xây dựng: với
IL-1β là 2 mô hình Do-IL-1β-A và Do-IL-1β-B.
Sử dụng các mô hình trên, tiến hành sàng lọc
từ 7.616 của tập cơ sở dữ liệu Drug Bank, mục
tiêu của nghiên cứu đã thành công khi sàng
lọc được thành công tập các chất tiềm năng và
đánh giá được điểm số chức năng của các chất
này. Để tiến xa hơn tới việc tìm được các chất
có thể được sử dụng trong lâm sàng như một
chất ức chế IL-1β, nghiên cứu đưa ra những
kiến nghị: (i) Mở rộng tập cơ sở dữ liệu, sử
dụng các mô hình xây dựng sàng với các tập
lớn hơn, (ii) Tiến hành chạy mô phỏng động
học với các chất tiềm năng tại mỗi vị trí để
đánh giá kĩ hơn tiềm năng. Từ đó chọn ra các
chất tiềm năng và tiến hành thử nghiệm in vitro.
Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học
Quốc Gia TP. Hồ Chí Minh trong đề tài mã số C2018-44-01.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Boraschi D, Tagliabue A (2013). The interleukin-1 receptor
family. Sem Immunol, 25(6): 229-254.
2. Dinarello CA (2011). Interleukin-1 in the pathogenesis and
treatment of inflammatory diseases. Blood 117(14):3720-3732.
3. Dinarello CA (2013). Overview of the interleukin-1 family of
ligands and receptors. Sem Immunol, 25(6): 389-393.
4. Dinarello CA (2018). Overview of the IL-1 family in innate
inflammation and acquired immunity. Immunol Rev, 281(1): 8-27.
5. Dubois EA, Rissmann R, Cohen AF (2011). Rilonacept and
canakinumab. Br J Clin Pharmacol, 71(5): 639-641.
6. Krause K, Metz M, Makris M, Zuberbier T, Maurer M
(2012). The role of interleukin-1 in allergy-related disorders.
Cur Opin Allergy Clin Immunol, 12(5):477-484.
7. Qing X, Lee XY, De Raeymaecker J, Tame J, Zhang K, De
Maeyer M, Voet A (2014). Pharmacophore modeling:
advances, limitations, and current utility in drug discovery.
J Recep Lig Channel Rese, 7: 81-92.
8. Wang D, Zhang S, Li L, Liu X, Mei K, Wang X (2010).
Structural insights into the assembly and activation of IL-
1β with its receptors. Nat Immunol, 11(10):905-911
9. Yu B, Blaber M, Gronenborn AM, Clore GM, Caspar DL
(1999). Disordered water within a hydrophobic protein
cavity visualized by x-ray crystallography. Proc Natl Acad
Sci USA, 96(1):103-8.
Ngày nhận bài báo: 18/10/2018
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018
Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- thiet_ke_cac_phan_tu_nho_co_kha_nang_gan_ket_voi_interleukin.pdf