Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể ở bệnh nhân ghép thận: Nhân hai trường hợp tại Bệnh viện Quân y 103

t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ghÐp t¹ng - 2018 66 THẢI GHÉP CẤP QUA TRUNG GIAN KHÁNG THỂ Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN: NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 Tô Vũ Khương1; Bùi Văn Mạnh1; Hoàng Mạnh An1 Vũ Nhất Định1; Vũ Minh Dương1 TÓM TẮT Đặt vấn đề: thải ghép cấp qua trung gian kháng thể thường gặp ở giai đoạn muộn sau ghép, nhưng cũng có thể xảy ra rất sớm sau ghép. Mục tiêu: mô tả đặc điểm và kết quả điều trị 2 trường hợp thải ghép cấp qua trung gian kháng thể xảy ra ở giai đoạn sớm tại Bệnh viện Quân y 103. Đối tượng và phương pháp: mô tả trường hợp ca bệnh. Thu thập đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị đợt thải ghép của 2 bệnh nhân được chẩn đoán thải ghép cấp qua trung gian kháng thể. Kết quả: đợt thải ghép cấp ở 2 bệnh nhân xảy ra trong tuần đầu với biểu hiện: giảm nước tiểu đột ngột, tăng nhanh ure và creatinin máu, sinh thiết thận có lắng đọng C4d tại thận ghép. Điều trị bằng tách huyết tương, corticoid, IVIg có hiệu quả tốt. Kết luận: 2 bệnh nhân bị thải ghép cấp qua trung gian kháng thể ngay tuần đầu sau ghép và đáp ứng tốt với các biện pháp điều trị thải ghép cấp. * Từ khóa: Ghép thận; Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể. Antibody Mediated Acute Rejection: 2 Cases at 103 Military Hospital Summary Introduction: An antibody mediated acute rejection usually happens in late period, but may also happens early post transplant. Objectives: To describe characteristics and respone to therapy of 2 cases diagnosed with an antibody mediated acute rejection episode. Subjects and methods: Series of case study. The clinical and paraclinical characteristics and results of responding to therapy were collected. Results: An antibody mediated acute rejection episode happened in the first week post transplant in both patients with manifested signs of a suddenly decrease in urine volume, a rapidly increase in plasma urea and creatinine, deposit of C4d in periglomeruli and tubula capillaries on biopsy. Both patients had good respone to plasmapheresis, corticoid pulse therapy and IVIg. Conclusions: An antibody mediated acute rejection episode happened in the first week and had good respone to acute rejection therapy. * Keywords: Kidney transplantation; Antibody mediated acute rejection. ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận là biện pháp điều trị thay thế thận tối ưu và trở thành kỹ thuật thường quy tại nhiều bệnh viện ở Việt Nam. Tuy nhiên, hiện nay vấn đề thải ghép, đặc biệt thải ghép qua trung gian kháng thể vẫn là thách thức lớn, làm hạn chế kết quả xa ở bệnh nhân (BN) ghép thận [1, 2]. 1. Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Bùi Văn Mạnh (drmanhbui@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/08/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/09/2018 Ngày bài báo được đăng: 02/10/2018 t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ghÐp t¹ng - 2018 67 Theo nhiều nghiên cứu, khoảng 60% BN mất chức năng thận liên quan đến thải ghép qua trung gian kháng thể [1, 6]. Để chẩn đoán xác định thải ghép qua trung gian kháng thể, đặc biệt đợt thải ghép cấp cần thực hiện nhiều kỹ thuật chẩn đoán khác nhau như: xét nghiệm tìm kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên người hiến, sinh thiết thận ghép để tìm lắng đọng C4d ở tế bào nội mạch quanh ống thận qua nhuộm miễn dịch huỳnh quang với C4d, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân ở mao mạch quanh ống thận, dương tính với hyalin ở mạch máu [1, 2, 3]. Điều trị thải ghép cấp qua trung gian kháng thể xảy ra ở giai đoạn sớm trong vòng 6 tháng đầu sau ghép thường rất khó khăn và tiên lượng không tốt. Mục tiêu của bài báo: Giới thiệu một số kinh nghiệm bước đầu trong điều trị đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể nhân hai trường hợp thành công năm 2017 tại Bệnh viện Quân y 103. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu. 02 BN ghép thận có đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể điều trị thành công năm 2017. 2. Phương pháp nghiên cứu. * Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu chùm ca bệnh (02 ca). * Tiêu chuẩn chẩn đoán đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể: - Lâm sàng: nước tiểu giảm nhanh trong vòng 24 - 48 giờ so với ban đầu trước thải ghép; có thể kèm theo phù tổ chức dưới da, tăng cân, sốt nhẹ... - Cận lâm sàng: ure, creatinin tăng nhanh so với ban đầu trước thải ghép; mức lọc cầu thận giảm; trên siêu âm có tăng chỉ số trở kháng mạch máu (RI); sinh thiết thận có giá trị chẩn đoán xác định (lắng đọng C4d ở tế bào nội mạch quanh ống thận qua nhuộm miễn dịch huỳnh quang với C4d, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân ở mao mạch quanh ống thận, dương tính với hyalin ở mạch máu...) [3]. * Tóm tắt bệnh án 2 ca bệnh: Bệnh án 1: - BN Trần Thị H., 47 tuổi. - Chẩn đoán khi nhập viện: + Viêm cầu thận mạn, suy thận mạn tính giai đoạn cuối, viêm gan virut B mạn tính, ổn định. + Đã lọc máu 8 năm (2 năm lọc màng bụng); viêm gan B mạn tính 6 năm, điều trị 2 đợt; trước ghép: HBsAg (+), HBV- ADN (-) (dưới ngưỡng phát hiện). + Ghép thận từ người hiến chết não. Tại thời điểm ghép: người nhận và hiến cùng nhóm máu; người nhận thiếu máu mức độ trung bình, thiểu dưỡng do ăn chay trường; người hiến chưa có xét nghiệm HLA; người nhận có xét nghiệm HLA nhưng chưa có xét nghiệm tiền mẫn cảm trước ghép; xét nghiệm đọ chéo người nhận - hiến: âm tính (phương pháp độc tế bào). - Cuộc ghép không thuận lợi, phải rửa lại ngay trong mổ do kỹ thuật mạch máu chưa tốt; vẫn lưu catheter lọc màng bụng. - Tiến triển sau mổ: + Lượng nước tiểu ngày đầu 2 ml/phút, 5 ngày đầu vẫn duy trì mức tương đương. + Creatinin máu giảm từ 780 còn 121 ở ngày 6 (chậm hơn bình thường). t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ghÐp t¹ng - 2018 68 + Ngày thứ 6 sau mổ: nước tiểu giảm đột ngột; creatinin tăng trên 30% so với trước đó; kết quả xét nghiệm tiền mẫn cảm (sau khi đã ghép) có 2 kháng thể đặc hiệu với HLA người hiến (A31* và DRB1*12). Sinh thiết thận tiến hành cùng ngày. + Ngày 7 sau mổ: kết quả sinh thiết thải ghép dịch thể điển hình. + Điều trị: solumedrol liều tấn công; tách bỏ huyết tương cách ngày (5 lần; thay thế 1 - 2 lần thể tích huyết tương); bù albumin; duy trì lọc màng bụng; không dùng IVIg; điều chỉnh nước - điện giải, nuôi dưỡng tĩnh mạch. - Kết quả: BN ổn định dần và chức năng thận về bình thường sau 3 tuần. Hình 1: Các quai mao mạch cầu thận xẹp và C4d dương tính rất mạnh (3+). Hình 2: Các quai mao mạch và mao mạch quanh ống thận dương tính mạnh với C4d (3+). Bệnh án 2: - BN Nguyễn Thị Thu Th., 57 tuổi. - Chẩn đoán trước ghép: suy thận mạn giai đoạn cuối do đái tháo đường týp 2, viêm gan virut B mạn tính giai đoạn ổn định. + Lọc máu 8 năm; viêm gan B mạn tính 6 năm; HBsAg (+), HBV-ADN (-). + Ghép thận từ người không huyết thống. Tại thời điểm ghép: người nhận và người hiến cùng nhóm máu; người nhận thiếu máu mức độ trung bình, thiểu dưỡng vừa; huyết thanh người nhận có nhiều kháng thể kháng HLA (7 lớp I và 7 lớp II); xét nghiệm đọ chéo người nhận - hiến: âm tính (phương pháp độc tế bào). - Cuộc ghép thuận lợi. - Tiến triển sau mổ: + Ngày đầu: nước tiểu bình thường; ure và creatinin giảm nhanh. + Ngày 2 sau mổ: nước tiểu giảm nhanh; ure và creatinin tăng lại; nghi ngờ chảy máu, đã mở lại kiểm tra và cầm máu (chảy máu ít); sau mổ nước tiểu có cải thiện. + Ngày 3: vô niệu, nghi ngờ chèn ép mạch, mở lại lần 2; rửa lại thận; khâu nối lại động mạch; sau mổ vô niệu hoàn toàn. + Điều trị: thận nhân tạo; solumedrol liều tấn công; sinh thiết thận ghép do nghi ngờ thải ghép cấp. + Ngày 8: kết quả thải ghép cấp qua trung gian kháng thể. + Điều trị: tách huyết tương (4 lần) xen kẽ thận nhân tạo (4 lần); immunoglobuline 5 g/ngày (tương đương 125 mg/kg). - Kết quả: nước tiểu tăng dần, ngày thứ 10 sau điều trị về giá trị bình thường. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ghÐp t¹ng - 2018 69 Hình 3: C4d dương tính với các mao mạch trong cầu thận (chứng dương) (1+). Hình 4: C4d dương tính với các mao mạch quanh ống thận (1+). BÀN LUẬN Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể có thể xảy ra rất sớm, thậm chí ngay trên bàn mổ sau khi tái tưới máu thận ghép. Tuy nhiên, hiện nay nhờ tiến bộ của các xét nghiệm sàng lọc miễn dịch nên hầu như không xảy ra hiện tượng thải ghép tối cấp. Tuy vậy, kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên mới hình thành có thể gây ra phản ứng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể từ tuần thứ 2 sau ghép [1, 4]. Ở BN thứ nhất, thận ghép lấy từ người hiến chết não, mặc dù đọ chéo huyết thanh âm tính giữa người nhận và người hiến, có thể cho phép tiến hành cuộc ghép nhưng do ghép cấp cứu nên chưa thể đánh giá ngay tình trạng kháng thể có sẵn trong huyết thanh người nhận. Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm tiền mẫn cảm (sau khi ghép) có 02 kháng thể đặc hiệu với HLA người hiến (anti A31* và anti DRB1*12) nên gây ra tình trạng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể. Kết quả xét nghiệm đọ chéo huyết thanh âm tính có thể do nồng độ các kháng thể nói trên thấp, chưa đủ gây phản ứng dương tính. Mặt khác, xét nghiệm đọ chéo thực hiện dựa trên nguyên lý độc tế bào nên độ nhạy có thể bị hạn chế. Do đó, phản ứng thải ghép xảy ra từ từ và đến ngày thứ 6 sau mổ lượng nước tiểu mới giảm, ure và creatinin tăng dần. Kết quả mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định thải ghép cấp qua trung gian kháng thể với hình ảnh quai mao mạch cầu thận xẹp và lắng đọng C4d rất mạnh (3+) tại quai mao mạch và mao mạch quanh ống thận. Diễn biến trên cho thấy, nếu chỉ dựa vào kết quả đọ chéo âm tính là chưa đủ để phòng tránh phản ứng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể ở những ngày đầu, giờ đầu sau ghép. Vì vậy, sàng lọc kháng thể có sẵn trong huyết thanh người nhận, đặc biệt phát hiện các kháng thể đặc hiệu kháng HLA người hiến vô cùng quan trọng và cần thiết để phòng tránh thải ghép cấp qua trung gian kháng thể. Kỹ thuật xét nghiệm gây độc tế bào có thể phát hiện kháng thể kháng HLA lớp I, nhưng khó khăn trong nhận diện kháng thể kháng HLA lớp II [1, 3, 5]. Trường hợp thứ 2, BN nhận thận ghép từ người hiến thận sống không cùng huyết thống. Kết quả xét nghiệm đọ chéo t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ghÐp t¹ng - 2018 70 âm tính, mặc dù huyết thanh người nhận có rất nhiều kháng thể kháng kháng nguyên HLA lớp I (7 kháng thể) và lớp II (7 kháng thể). Sau ghép ngày đầu, diễn biến chức năng thận ghép phục hồi tốt, nhưng từ ngày thứ 2 bắt đầu kém dần và vô niệu vào ngày thứ 3. Có thể yếu tố kỹ thuật đã tác động phần nào đến chức năng thận, nhưng phản ứng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể vẫn đóng vai trò chính trong gây mất chức năng thận ngay trong những ngày đầu ở BN này. Với kỹ thuật xét nghiệm hiện nay chưa phát hiện được trong huyết thanh người nhận có kháng thể đặc hiệu chống HLA của người hiến, nhưng không có nghĩa hoàn toàn âm tính vì còn nhiều kháng thể khác không được phát hiện do hạn chế của kỹ thuật hoặc nồng độ kháng thể quá thấp chưa đủ gây phản ứng dương tính [1]. Từ diễn biến ca bệnh cho thấy, xét nghiệm đọ chéo huyết thanh âm tính và huyết thanh người nhận không phát hiện kháng thể đặc hiệu chống HLA của người hiến, nhưng phản ứng thải ghép qua trung gian kháng thể vẫn xảy ra và khẳng định bằng tổn thương mô bệnh học. Vì vậy, cần dự phòng thải ghép cấp đối với những trường hợp tương tự. Nhiều nghiên cứu cho thấy, kháng thể có sẵn trong huyết thanh do BN được truyền máu nhiều lần, BN được ghép tạng, phụ nữ đã sinh đẻ, thậm chí do màng sinh học dùng để lọc máu gây ra hiện tượng này [1, 3]. Các kháng thể này có thể là kháng thể kháng HLA hoặc không và tồn tại với nồng độ và kháng thể khác nhau giữa các cá thể. Vì vậy, xét nghiệm tiền mẫn cảm với mức dương tính > 20% có nguy cơ cao gây phản ứng thải ghép qua trung gian kháng thể. Hiện nay, kỹ thuật xét nghiệm tìm kháng thể Luminex có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể giúp phát hiện kháng thể kháng HLA ở nồng độ rất thấp [1]. Về điều trị cả 2 trường hợp, chúng tôi đều áp dụng biện pháp: tách bỏ huyết tương, lọc máu, corticoid liều tấn công và chỉ 1 BN được dùng gammaglobuline miễn dịch liều 5 g/ngày. Về tách bỏ huyết tương, chúng tôi bù dịch thay thế bằng albumin nồng độ khoảng 5%, thể tích dịch thay thế bằng 1,2 - 1,3 lần thể tích huyết tương, kỹ thuật thực hiện 4 - 5 lần, cách nhật. Cả 2 BN đều đáp ứng điều trị và chức năng thận ghép đều hồi phục tốt sau một đợt điều trị. Hiện nay, tách huyết tương cùng với dùng gammaglobuline miễn dịch được coi là điều trị chuẩn cho thải ghép cấp qua trung gian kháng thể, có thể kết hợp với một số biện pháp điều trị khác [1, 3, 5]. Tuy vậy, đến nay vẫn chưa có đồng thuận và hướng dẫn về số lần trao đổi huyết tương, thể tích huyết tương thay thế cũng như liều lượng và thời gian dùng gammaglobuline miễn dịch [1, 3]. KẾT LUẬN Qua 2 BN có đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể ở những ngày đầu sau ghép, chúng tôi có một số nhận xét: - Phản ứng đọ chéo huyết thanh có thể âm tính kể cả khi huyết thanh người nhận có mặt kháng thể đặc hiệu kháng HLA (với kỹ thuật độc tế bào). - Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể vẫn xảy ra khi phản ứng độ chéo âm tính. - Phản ứng thải ghép qua trung gian kháng thể có thể xảy ra khi huyết thanh t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ghÐp t¹ng - 2018 71 người nhận có nhiều kháng thể kháng HLA, mặc dù không có kháng thể đặc hiệu kháng HLA người cho. - Điều trị đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể bằng tách huyết tương cùng với dùng gammaglobuline miễn dịch, kèm theo corticoid liều xung hiệu quả rất tốt. - Ngoài xét nghiệm đọ chéo huyết thanh, cần xét nghiệm sàng lọc kháng thể, đặc biệt kháng thể đặc hiệu kháng HLA người cho. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Archdeacon. Summary of FDA: Antibody-mediated rejection workshop. Am J Transplant. 2011, 11, p.896. 2. Cynthia C Nast, Arthur H Cohen. Pathology of kidney transplantation. Handbook of Kidney Transplantation. 2010, pp.311-329. 3. Djamali A. Diagnosis and management of antibody-mediated rejection: Current status and novel approaches. American Journal of Transplantation. 2014, 14, pp.255-271. 4. Girnita A.L, Webber S.A. Anti-alloantibodies in pediatric solid organ transplantation. Pediatr Transplant. 2006, 10, p.146. 5. Matthew H Levine. Treatment options and strategies for antibody mediated rejection after renal transplantation. Semin Immunol. 2012, April, 24 (2), pp.136-142. 6. Turgeon N.A et al. CNI-free immunosupression. Transplant Rev. 2009, 23, pp.25-33.