Tầm soát di truyền gia đình bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại: Nhân một trường hợp nguy cơ đột tử cao

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 135 TẦM SOÁT DI TRUYỀN GIA ĐÌNH BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI: NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP NGUY CƠ ĐỘT TỬ CAO Trần Vũ Minh Thư*, Nguyễn Thụy Vy**, Phạm Nguyễn Vinh*** TÓM TẮT Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Vì vậy, cơ hội để một đứa trẻ di truyền gen gây BCTPĐ là 50%. Diễn tiến lâm sàng của bệnh lý này có thể dẫn đến biến chứng nặng như suy tim sung huyết, rối loạn nhịp thất và trên thất, ngất, đột tử. Nhiều phương pháp điều trị hiệu quả bao gồm chích alcool vào nhánh vách của động mạch liên thất trước, phẫu thuật cắt vách, thay van hai lá nhân tạo, đặt máy phá rung cấy được đã được chứng minh hiệu quả ở bệnh nhân BCTPĐ. Vì vậy, việc chẩn đoán sớm BCTPĐ thực sự quan trọng. Xét nghiệm di truyền với việc tìm ra đột biến gen giúp tầm soát đột biến phát hiện được ở những người thân trực hệ của bệnh nhân BCTPĐ. Qua đó, nhiều bệnh nhân BCTPĐ được chẩn đoán ở giai đoạn chưa có triệu chứng. Trong bài báo này, chúng tôi trình bày một trường hợp bệnh nhân nam 44 tuổi được chẩn đoán BCTPĐ có nguy cơ đột tử cao. Bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm di truyền và kết quả thể hiện bệnh nhân mang đột biến trên gen TPM1 (c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp). Chúng tôi tiến hành tầm soát di truyền cho những người thân của bệnh nhân và tìm thấy được một người thân mang đột biến trên gen TPM1 có BCTPĐ giai đoạn không triệu chứng. Từ khóa: Bệnh cơ tim phì đại, đột tử, tầm soát di truyền, TPM1. SUMMARY FAMILY GENETIC SCREENING IN HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY PATIENT WITH HIGH RISK OF SUDDEN CARDIAC DEATH: REPORT OF A CASE Tran Vu Minh Thu, Nguyen Thuy Vy, Pham Nguyen Vinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 135 - 142 Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is inherited as an autosomal dominant genetic trait with a 50% risk of transmission to offspring. The clinical course of HCM can lead to serious cardiac complications owing to congestive heart failure, ventricular and supraventricular arrhythmias, syncope, and sudden cardiac death. Many treatment methods such as septal alcohol ablation, myectomy surgery, prosthetic mitral valve replacement, implantable cardioverter defibrillator implantation brought HCM patients benefits proved. Hence, early diagnosis HCM is very important. Gene testing with gene mutation detected in HCM patients helps genetic screening for relatives of these patients. Therefore, a lot of asymptomatic HCM patients are found. Here we present a case of HCM disease diagnosed in the man 44 years old with high risk of sudden cardiac death. Gene testing was indicated for this patient. The result of the test revealed genetic mutation in TPM1 gene (c.842T>C, p.Met281Thr, heterozygote). We performed genetic screening for his relatives and detected asymptomatic relatives with mutation in TPM1 gene. We discuss the implications of cascade screening relatives of this patient. Key words: hypertrophic cardiomyopathy, sudden cardiac death, genetic screening, TPM1. * Bệnh viện Tim Tâm Đức, Viện Tim Tp. HCM ** Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch *** Trường Đại học khoa học tự nhiên, ĐHQG TP.HCM Tác giả liên lạc: BS Trần Vũ Minh Thư ĐT: 0918335212 Email: thutvm@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 136 MỞ ĐẦU Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là bệnh tim di truyền thường gặp, với tần suất ước tính 1:500 trong dân số chung(9). Bệnh có nhiều biến chứng như suy tim, rối loạn nhịp, đột quỵ, đột tử. BCTPĐ được gây ra do đột biến gen xảy ra trong các cấu phần protein (protein components) của sarcomere. Trước đây, bệnh lý này được cho là bệnh lý có dự hậu xấu. Mãi cho đến giữa thế kỷ 20, khi có sự phát triển của các công cụ chẩn đoán tiên tiến như thông tim, siêu âm tim cùng với những phương pháp điều trị bệnh bao gồm phẫu thuật cắt vách, thay van hai lá nhân tạo, đặt máy phá rung cấy được đã làm thay đổi dự hậu của BCTPĐ. Vì vậy, việc chẩn đoán sớm BCTPĐ rất quan trọng. Chẩn đoán lâm sàng BCTPĐ hiện nay dựa vào siêu âm tim 2 chiều và xét nghiệm di truyền được khuyến cáo (loại I) bởi hội tim Châu Âu năm 2014(3) cho những bệnh nhân được chẩn đoán BCTPĐ trên lâm sàng. Xét nghiệm di truyền với việc tìm ra đột biến gen giúp tầm soát đột biến phát hiện được ở những người thân của bệnh nhân BCTPĐ bao gồm con cái, anh chị em ruột, cha mẹ. Điều này có ý nghĩa lớn hơn khi người mang đột biến trên gen ở giai đoạn không có bất cứ biểu hiện nào của BCTPĐ. Như vậy, kích thước bề dày thất trái tối thiểu để chẩn đoán BCTPĐ không cần thiết nữa. Do đó, những bệnh nhân có chẩn đoán BCTPĐ không chắc chắn trên lâm sàng cần được chỉ định xét nghiệm di truyền theo khuyến cáo (loại I) của hội tim Châu Âu để xác định chẩn đoán(3). Trong bài viết này chúng tôi trình bày một ca lâm sàng là một bệnh nhân nam BCTPĐ có nguy cơ đột tử cao. Nhờ vào kết quả xét nghiệm di truyền của bệnh nhân, chúng tôi tiến hành tầm soát người thân của bệnh nhân và đã phát hiện người BCTPĐ không triệu chứng CA LÂM SÀNG Bệnh nhân 1 Bệnh nhân nam, Hồ Trung H. 44 tuổi Địa chỉ: 50/121 Võ Trường Toản, quận 5, thành phố Hồ Chí Minh. SNV: 16.0814 Bệnh sử: Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại trước khi nhập viện 9 năm. Trong 8 năm đầu, bệnh nhân không triệu chứng. Một năm trước nhập viện, bệnh nhân thỉnh thoảng có những cơn hồi hộp không liên quan gắng sức, kéo dài khoảng vài giây, tự hết, không kèm choáng váng. Bệnh nhân không đau ngực, không khó thở. Bệnh nhân chưa từng bị ngất. Một tháng trước nhập viện, bệnh nhân có những cơn hồi hộp với tính chất như trên xảy ra thường xuyên hơn. Tiền căn bản thân: bệnh nhân không có tăng huyết áp được ghi nhận. Không hút thuốc lá. Ông có hai người con trai 20 tuổi và 10 tuổi. Hai người con này không có triệu chứng và chưa từng kiểm tra tình trạng tim mạch. Cha và mẹ bệnh nhân qua đời ở độ tuổi lần lượt là 68 và 72 không rõ vì bệnh lý gì. Bệnh nhân có 4 anh chị em, cả bốn người đều được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại. Một anh trai ngưng tim được cứu sống và đã được đặt máy phá rung cấy được (ICD) liền sau đó. Sau khi đặt ICD khoảng 10 tháng, người anh này đã qua đời vì suy tim không hồi phục. Hai người cháu (con của chị bệnh nhân) được chẩn đoán BCTPĐ. Những người cháu khác (con của anh chị em khác) đã kiểm tra tim và chưa phát hiện bệnh tim. Khám lâm sàng cho thấy bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt. Nhịp tim đều 70 lần/phút, huyết áp 110/70 mmHg, nhịp thở 16 l/phút, nhiệt độ 37ᵒC. Mỏm tim ở liên sườn 5 đường trung đòn trái. Không có âm thổi ở tim. Phổi không ran. Bụng mềm. Mạch tứ chi đều rõ. Điện tâm đồ bộc lộ nhịp xoang, lớn thất trái theo tiêu chuẩn Sokolow – Lyon, ST Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 137 chênh xuống thứ phát và sóng T hai pha ở chuyển đạo DI, avL, V4, V5, V6 (hình 1). XQuang ngực thẳng thể hiện bóng tim không to, tuần hoàn phổi không tăng. Holter điện tâm đồ 48 giờ ghi nhận nhịp xoang, nhịp nhanh thất không kéo dài. Kết quả sinh hóa và huyết học không ghi nhận bất thường. Siêu âm tim cho thấy phì đại toàn bộ thất trái, phì đại không đồng tâm, vị trí dày nhất ở phần giữa vách liên thất 30 mm, tỷ lệ vách liên thất và thành sau thất trái: 1,7. Dấu SAM (systolic anterior motion) (-), chênh áp tối đa của dòng máu qua buồng tống thất trái 11 mmHg. Hở van hai lá nhẹ type IIA2. Áp lực động mạch phổi tâm thu 25 mmHg. Nhĩ trái dãn 44 mm. Thất trái co bóp tốt với phân xuất tống máu 76%. Động mạch chủ lên không dãn 29mm (Hình 2). Sau những đánh giá ban đầu, bệnh nhân được tính nguy cơ theo hướng dẫn của Hội tim Châu Âu. Nguy cơ đột tử 5 – năm của bệnh nhân là 8,7%. Với mức nguy cơ này, bệnh nhân có chỉ định đặt ICD. Bệnh nhân được đặt ICD và dùng bisoprolol. Lúc xuất viện, bệnh nhân bớt hồi hộp. Ngoài những xét nghiệm và phương pháp chẩn đoán hình ảnh được thực hiện ở trên, chúng tôi đã tiến hành thực hiện xét nghiệm di truyền cho bệnh nhân. Xét nghiệm di truyền được thực hiện sau khi bệnh nhân được giải thích về xét nghiệm di truyền và ký giấy đồng ý làm xét nghiệm này. Nghiên cứu đã được sự chấp thuận của hội đồng y đức Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh. Chúng tôi đã lấy 2ml máu tĩnh mạch và tiến hành tách chiết DNA bộ gen của tế bào máu bằng bộ kit QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen). Sau đó, chúng tôi sử dụng phương pháp giải trình tự thế hệ mới để giải trình tự tất cả các exon mang mã và vùng trình tự lận cận của 23 gen liên quan đến BCTPĐ bao gồm: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1, TNNC1, MYH6, LDB3, CSRP3, TCAP, VCL, ACTN2, MYOZ2, NEXN, PLN, JPH2, TTR, GLA, LAMP2, và PRKAG2. Việc giải trình tự được thực hiện trên hệ thống máy MiSeq sử dụng bộ kit MiSeq Reagent Kits v2 300 cycle (Illumina). Các đột biến gây bệnh phát hiện được sẽ được xác nhận lại bằng phương pháp giải trình tự Sanger với cặp mồi chuyên biệt. Kết quả cho thấy bệnh nhân mang đột biến nhầm nghĩa và dị hợp trên gen TPM1 tại codon 842: từ ATG mã hóa cho amino acid methionine chuyển thành ACG mã hóa cho amino acid threonine (Met281Thr) (Hình 3). Theo hướng dẫn của hội tim Châu Âu(3), tầm soát di truyền cho người thân của bệnh nhân H. được tiến hành. Hai người con của bệnh nhân và hai người con của người anh đã qua đời đồng ý tầm soát di truyền. Chúng tôi khám lâm sàng, đo điện tâm đồ, chụp Xquang ngực, siêu âm tim cho 4 người. Tầm soát đột biến gây bệnh phát hiện được thực hiện bằng phương pháp giải trình tự Sanger trên cả hai mạch. Kết quả cho thấy, cả hai người con 10 tuổi và 20 tuổi, người cháu 26 tuổi của bệnh nhân đều mang cùng đột biến gây bệnh với ông ấy - đột biến gây bệnh trên gen TPM1 (c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp). Người cháu còn lại 15 tuổi không mang đột biến. Hình 1: Điện tâm đồ (A) của bệnh nhân Hồ Trung H. cho thấy dấu hiệu lớn thất trái. X quang (B) của bệnh nhân thể hiện bóng tim to, tuần hoàn phổi tăng thụ động. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 138 Hình 2: Hình ảnh siêu âm tim qua thành ngực của bệnh nhân 1 (Hồ Trung H.). Bề dày vách liên thất 27mm, bề dày thành sau 15mm. Chênh áp qua buồng tống thất trái 7 mmHg. Hình 3: Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Met281 Thr trên gen TPM1 của bệnh nhân 1 (Hồ Trung H.) Bệnh nhân 2 (Người cháu thứ nhất của bệnh nhân) Cháu trai 26 tuổi của bệnh nhân 1 (con người anh trai BCTPĐ có tiền căn ngưng tim được cứu sống đã qua đời vì suy tim không hồi phục) đến khám theo yêu cầu của bác sĩ điều trị vì BCTPĐ là bệnh lý di truyền, có thể di truyền cho người này. Người cháu trai không có triệu chứng liên quan đến BCTPĐ như hồi hộp, đau ngực, khó thở, ngất. Khám lâm sàng cho thấy bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt. Nhịp tim đều 68 lần/phút, huyết áp 110/60mmHg, nhịp thở 16l/phút, nhiệt độ 37ᵒC. Mỏm tim ở liên sườn 5 đường trung đòn trái. Không có âm thổi ở tim. Phổi không ran. Bụng mềm. Mạch tứ chi đều rõ. Điện tâm đồ bộc lộ nhịp xoang, lớn thất trái theo tiêu chuẩn Sokolow – Lyon, ST chênh xuống thứ phát và sóng T hai pha ở chuyển đạo DI, avL, V4, V5, V6 (hình 3). XQuang ngực thẳng thể hiện bóng tim không to, tuần hoàn phổi không tăng. Holter điện tâm đồ 48 giờ ghi nhận nhịp xoang. Kết quả sinh hóa và huyết học không ghi nhận bất thường. Siêu âm tim cho thấy phì đại toàn bộ thất trái, phì đại không đồng tâm, vị trí dày nhất ở phần giữa vách liên thất 16 mm, tỷ lệ vách liên thất và thành sau thất trái: 2. Dấu SAM (systolic anterior motion) (-), chênh áp tối đa của dòng máu qua buồng tống thất trái 4 mmHg. Áp lực động mạch phổi tâm thu 20 mmHg. Nhĩ trái dãn 32 mm. Thất trái co bóp tốt với phân xuất tống máu 68%. Động mạch chủ lên không dãn 26mm (Hình 4). Holter điện tâm đồ 48 giờ ghi nhận nhịp xoang, ngoại tâm thu nhĩ rải rác. Nguy cơ đột tử 5 – năm: 2,75%. Xét nghiệm di truyền được chỉ định cho bệnh nhân này. Kết quả cho thấy bệnh nhân 2 mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân 1 - đột biến gây bệnh trên gen TPM1(c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp) (Hình 5). Với những đánh giá trên, bệnh nhân 2 hiện chưa có chỉ định đặt ICD ngừa đột tử. Bệnh nhân được theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng định kỳ. Hình 4: Bệnh nhân 2 (Hồ Tiến Đ.) (Người cháu thứ nhất của bệnh nhân). A,B,C, siêu âm tim qua thành ngực cho thấy bề dày vách liên thất 16mm, bề dày thành sau 8mm. D, điện tâm đồ biểu lộ dày thất trái. E, XQuang ngực không dấu hiệu bất thường. Người khỏe mạnh Bệnh nhân Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 139 Hình 5: Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Met281 Thr trên gen TPM1 của bệnh nhân 2 (Hồ Tiến Đ.) Người cháu thứ hai 15 tuổi (con người anh trai BCTPĐ có tiền căn ngưng tim được cứu sống đã qua đời vì suy tim không hồi phục, em của bệnh nhân 2) không có triệu chứng lâm sàng và không phát hiện có dày thành tim qua các phương tiện cận lâm sàng (Hình 6). Kết quả xét nghiệm di truyền không phát hiện đột biến gây bệnh trên gen TPM1 như chú và anh trai. Người cháu này không cần theo dõi định kỳ về lâm sàng và cận lâm sàng trong tương lai. Hai người con 10 và 20 tuổi của bệnh nhân 1 không có triệu chứng lâm sàng và không ghi nhận dày thành tim trên điện tâm đồ và siêu âm tim (Hình 7, hình 8). Xét nghiệm di truyền cho thấy hai người con này mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân 1 - đột biến gây bệnh trên gen TPM1(c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp) (hình 9, hình 10). Cả hai người con này cần được theo dõi định kỳ lâm sàng và siêu âm tim. Hình 6: Người cháu thứ 2 của bệnh nhân 1 (Hồ Tiến T). Hình ảnh siêu âm tim, điện tâm đồ, XQuang ngực cho thấy kích thước các buồng tim, bề dày thành tim trong giới hạn bình thường. Hình 7: Người con thứ 1 của bệnh nhân 1 (Hồ Nhật Q.). Hình ảnh siêu âm tim, điện tâm đồ, XQuang ngực cho thấy kích thước các buồng tim, bề dày thành tim trong giới hạn bình thường Hình 8: Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Met281 Thr trên gen TPM1 của người con thứ 1 của bệnh nhân 1 (Hồ Nhật Q.). Hình 9: Người con thứ 2 của bệnh nhân 1 (Hồ Quang V.). Hình ảnh siêu âm tim, điện tâm đồ, XQuang ngực cho thấy kích thước các buồng tim, bề dày thành tim trong giới hạn bình thường. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 140 Hình 10: Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Met281Thr trên gen TPM1 của người con thứ 2 của bệnh nhân 1 (Hồ Quang V.). BÀN LUẬN Trong gia đình được mô tả trên đây, bệnh nhân BCTPĐ 1 và người anh có nguy cơ cao đột tử và ngưng tim được cứu sống là lí do đưa đến việc tầm soát gia đình, từ đó phát hiện một người cháu của bệnh nhân 1 mắc bệnh cơ tim phì đại, hai người con của bệnh nhân 1 mang đột biến trên gen gây bệnh TPM1 (c.842T>C, p.Met281Thr, dị hợp) và chưa biểu hiện phì đại thất trái trên lâm sàng (kiểu gen(+), kiểu hình(-)). Đột biến p.Met281Thr trên gen TPM1 đã được ghi nhận ở nhiều bệnh nhân BCTPĐ di truyền(2,10,12) và các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy đột biến làm biến đổi ái lực tương tác giữa protein TPM1 và sợi actin(5). Như vậy, tầm soát gia đình kiểu bậc thang đã cho thấy nhiều lợi ích. Khởi đầu của việc tầm soát gia đình bệnh nhân BCTPĐ là việc xác định chẩn đoán BCTPĐ cho bệnh nhân (người có biểu hiện bệnh nặng nhất trong gia đình) dựa vào bệnh sử, thăm khám lâm sàng, điện tâm đồ, siêu âm tim. Xét nghiệm di truyền được chỉ định cho bệnh nhân này. Cách tiếp cận này nhằm mục đích làm tăng tỷ lệ phát hiện đột biến trên gen gây bệnh ở mức cao nhất. Một khi đột biến đã được xác định ở bệnh nhân BCTPĐ, những thành viên trong gia đình thuộc trực hệ hàng thứ nhất của bệnh nhân (cha mẹ, anh chị em ruột và con cái) bao gồm cả những thành viên không có biểu hiện lâm sàng BCTPĐ, được khuyến cáo nên tầm soát xét nghiệm di truyền xem họ có mang cùng đột biến với bệnh nhân không(11). Nếu đột biến gây bệnh được xác định ở người thân A của bệnh nhân BCTPĐ, xét nghiệm di truyền với đột biến gây bệnh vừa mới tìm được nên áp dụng tiếp tục cho những người có quan hệ trực hệ hàng thứ nhất của thành viên A. Việc tầm soát cứ như thế tiếp tục. Cách tiếp cận này gọi là kiểu tầm soát bậc thang (cascade fashion). Kiểu tầm soát bậc thang sử dụng xét nghiệm di truyền để xác định đột biến trên gen gây bệnh và sau khi phát hiện thành viên mang đột biến trên gen gây bệnh, các xét nghiệm liên quan đến bệnh lý tim mạch được thực hiện cho thành viên mang đột biến. Kiểu tầm soát này đã cho thấy lợi ích mang lại thực sự cao vì ngay sau đó thành viên gia đình mang đột biến gây bệnh được chỉ định các phương pháp điều trị phù hợp, được tư vấn di truyền cũng như thay đổi lối sống cho phù hợp với tình trạng bệnh lý. Kết quả âm tính ở người thân của bệnh nhân BCTPĐ có nghĩa là người thân này của bệnh nhân BCTPĐ không bị ảnh hưởng. Kết quả này gỡ bỏ gánh nặng về tâm lý và kinh tế của việc theo dõi tim mạch lâu dài cũng như việc cần phải giới hạn về lối sống và các môn thể thao cạnh tranh(1). Kết quả dương tính ở người thân của bệnh nhân BCTPĐ cho thấy người thân này mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân BCTPĐ. Nếu người này chưa có biểu hiện kiểu hình BCTPĐ gọi là thành viên gia đình kiểu gen + (mang đột biến gen gây bệnh) kiểu hình – (không dày thành thất trái). Đặc điểm của những thành viên này được đề cập chi tiết hơn dưới đây. Bệnh cơ tim phì đại giai đoạn không phì đại Những người trong giai đoạn này mang đột biến gen gây BCTPĐ và không lớn thất trái. Họ được phát hiện mang đột biến gen gây bệnh khi tầm soát gia đình của người bệnh cơ tim phì đại. Ở đa số bệnh nhân Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 141 BCTPĐ, bệnh biểu hiện vào thập niên 20 của cuộc đời. Tuy nhiên, có bệnh nhân bộc lộ bệnh ở thập niên 60 và 70. Một số ít bệnh nhân dường như không bao giờ biểu hiện bệnh(6). Ở người mang đột biến gen gây bệnh và không phì đại trái, có thể có điện tâm đồ bất thường dù thành thất trái không dày trên siêu âm tim. Những dấu hiệu bất thường nhỏ có thể được phát hiện như rối loạn chức năng tâm trương thất trái, bất thường van hai lá và bộ máy dưới van, dãn nhẹ nhĩ trái. Có 16 % người mang đột biến gây bệnh không có thành tim dày trên siêu âm nhưng có dấu hiệu dày thất trái khi làm cộng hưởng từ tim(4). Ngoài ra, mặc dù không biểu hiện dày thất trái nhưng người mang đột biến gen gây bệnh có thể có hình ảnh giải phẫu học bất thường của thất trái, bao gồm xơ hóa thành thất, lá van hai lá dài ra. Tiên lượng của người mang đột biến gen gây bệnh không dày thành thất trái không được hiểu rõ, có lẽ không khác với người bình thường, mặc dù một số trường hợp có rối loạn nhịp thất ác tính và đột tử đã được báo cáo(4). Vì vậy, đồng thuận Bethesda Conference # 36 khuyến cáo không loại trừ thành viên gia đình kiểu gen(+) kiểu hình(–) khỏi các môn thể thao cạnh tranh(8). Tuy nhiên, những thành viên gia đình kiểu gen(+) kiểu hình(–) cần được theo dõi lâu dài với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh học tim mạch ít nhất qua tuổi 40 để phát hiện sự phát triển của kiểu hình(7). Liên hệ đến 4 người thân của bệnh nhân H., theo khuyến cáo của hội tim Châu Âu, việc kiểm tra định kỳ bao gồm khám lâm sàng, đo điện tâm đồ và siêu âm tim lặp lại mỗi 1 – 2 năm ở người có mang cùng đột biến với bệnh nhân cho đến khi thành viên này được 20 tuổi. Sau 20 tuổi, khám lâm sàng, đo điện tâm đồ và siêu âm tim nên được lặp lại mỗi 2 – 5 năm(3). Đối với người cháu không mang cùng đột biến trên gen gây bệnh với bệnh nhân, việc theo dõi định kỳ như trên là không cần thiết. KẾT LUẬN Việc tầm soát di truyền ở bệnh nhân BCTPĐ thực sự quan trọng và cần thiết. Tầm soát di truyền gia đình của bệnh nhân BCTPĐ giúp phát hiện sớm BCTPĐ ngay cả ở giai đoạn không phì đại. Điều này giúp cải thiện dự hậu và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân BCTPĐ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Andersen PS, Havndrup O, Hougs L, et al (2009), “Diagnostic yield, interpretation, and clinical utility of mutation screening of sarcomere encoding genees in Danish hypertrophic cardiomyopathy patients and relatives”, Hum Mutat, 30, 363–70. 2. Coppini R, Ho CY, Ashley E, et al (2014), “Clinical phenotype and outcome of hypertrophic cardiomyopathy associated with thin-filament gene mutations”, J Am Coll Cardiol, 64(24):2589-2600. 3. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA et al (2014), “2014 ESC Guidelines on diagnosis andmanagement ofhypertrophic cardiomyopathy. The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC)”, European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehu284. 4. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al (2011), “2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosisand Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a report of the AmericanCollege of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines”, Circulation, 124:2761–2796. 5. Gupte TM, Haque F, Gangadharan B, Sunitha MS, et al (2015), “Mechanistic Heterogeneity in Contractile Properties of -Tropomyosin (TPM1) Mutants Associated with Inherited Cardiomyopathies”, J Biol Chem, 290 (11):7003-15. 6. Ho CY (2010), “Hypertrophic cardiomyopathy”, Heart Fail Clin, 6, 141–159. 7. Maron BJ, Seidman JG, Seidman CE (2004), “Proposal for contemporary screening strategies in families with hypertrophic cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 44(11), 2125-32. 8. Maron BJ, Zipes DP (2005), “Introduction: eligibility recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities-general considerations”, J Am Coll Cardiol, 45:1318. 9. Maron BJ, Maron MS (2013), “Hypertrophic cardiomyopathy”, Lancet, 381, 242–255. 10. Otsuka H, Arimura T, Abe T et al (2012), “Prevalence and Distribution of Sarcomeric Gene Mutations in Japanese Patients With Familial Hypertrophic Cardiomyopathy”, Circulation Journal, 76: 453-461. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 142 11. Tester DJ, Ackerman MJ (2011), “Genetic testing for potentially lethal, highly treatable inherited cardiomyopathies/channelopathies in clinical practice”, Circulation, 123, 1021–37. 12. Van Driest SL, Ellsworth EG, Ommen SR, et al (2003), “Prevalence and spectrum of thin filament mutations in an outpatient referral population with hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 108(4):445-51. Ngày nhận bài báo: 16/11/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018