Bài giảng Sử dụng thuốc trong điều trị bệnh gout

9/20/2017 1 SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH GOUT PGS.TS. Nguyễn Tuấn Dũng NỘI DUNG 1. Đại cương Bệnh sinh Phân loại Yếu tố nguy cơ 2. Chẩn đoán Yếu tố ảnh hưởng kết quả xét nghiệm Một số điểm cần lưu ý về bệnh gout 3. Diễn tiến bệnh gout Biến chứng bệnh gout 4. Điều trị Các khó khăn khi điều trị gout 9/20/2017 2 Phần 1 - ĐẠI CƢƠNG 1- GOUT ? * Tây Phƣơng : giọt dịch đọng lại trong khớp * Đông Phƣơng : tắc nghẽn đƣờng kinh lạc làm sƣng đau dữ dội một số khớp (thống phong) “ The disease of Kings and the King of Diseases ” 9/20/2017 3 Dịch tễ học các bệnh cơ – xƣơng khớp YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA BỆNH GOUT (Moriwaki, 2014) 9/20/2017 4 Tăng sản xuất acid uric Dinh dưỡng Thức ăn nhiều purin, nhiều fructose Yếu tố huyết học Rối lọan sự tăng sinh tủy xương, tăng hồng cầu Thuốc Thuốc cytotoxic, Vit B12 Yếu tố di truyền Thiếu hụt Glucose-6-phosphate, thiếu HPRT, Yếu tố khác Nghiện rƣợu, béo phì, vẩy nến, tăng glyceride máu, họat động quá mức Giảm bài tiết acid uric ở thận Thuốc Cyclosporin, lợi tiểu thiazide, lợi tiểu quai, ethambutol, aspirin liều thấp, levodopa, a.nicotinic Thận Cao huyết áp, bệnh thận đa nang, suy thận mạn Chuyển hóa/nội tiết Mất nước, nhiễm a.lactic, suy giáp, cƣờng cận giáp, Yếu tố Khác Béo phì, sarcoid, nhiễm độc thai kỳ, nhiễm chì Tác nhân làm tăng acid uric huyết do làm tăng sản xuất và giảm đào thải Thuốc làm tăng thải acid uric / nước tiểu Acetahexamide Citrat Meclofenamate ACTH & GC Dicumarol Merbazone Allopurinol Diflunisal Phenylbutazone Acid ascorbic Estrogens Phenolsulfophtalein Benzbromazon Glyceryl guaiacolate Probenecid Calcitonin Glycopyrrolate Salicylates Chloprothixene Halogenate Sulpyrazole 9/20/2017 5 Rho et al (2011) - USA Gout và sự tiêu thụ fructoz FRUCTOSE  Có trong các loại nƣớc ngọt có ga làm tăng nguy cơ bệnh gout từ 2 đến 3 lần [ Choi 2008 ]  Là carbonhydrat duy nhất ảnh hƣởng đến sự chuyển hóa acid uric [ Gibson et al, 1983; Choi et al, 2005 ]  Sự gia tăng sử dụng fructose liên quan đến sự gia tăng gấp đôi nguy cơ bệnh gout tại Mỹ (khảo sát từ 1970-1996) [ Rho et al, 2011 ] Metabolism of fructose and the formation of triglycerides and uric acid. 9/20/2017 6 9/20/2017 7 A) Prevalence of gout in the United Kingdom. Gout is more common in men than women and increases as a function of age. The incidence in women increases after menopause. Tần suất xảy ra bệnh gout theo giới và tuổi 9/20/2017 8 Liều aspirin sử dụng ảnh hƣởng đến nồng độ acid uric huyết ( Yu & Gutman, 1959 ) Chất vận chuyển ảnh hƣởng đến sự đào thải acid uric ở thận ( Terkeltaub et al, 2006 ) 9/20/2017 9 Vai trò của HPRT trong chuyển hóa purin  AMP : adenosine monophosphate  GMP : guanosine monophosphate  HPRT : hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study Hyon K Choi - The Lancet - Volume 363, No. 9417, 2004 Change in serum uric acid after alcohol in regular drinkers Lượng rượu tiêu thụ & tần suất bệnh GOUT Nồng độ ACID URIC huyết sau khi uống rượu Rƣợu – Béo phì và nguy cơ bệnh gout 9/20/2017 10  Cấu trúc phân tử của acid uric thay đổi theo pH 370C 350C  Tần suất bệnh gout thay đổi theo nồng độ acid uric huyết tƣơng  Ảnh hƣởng của nhiệt độ trên độ hòa tan của urate Sự xuất hiện tinh thể pH, nhiệt độ, nồng độ uric huyết 2- BỆNH SINH 9/20/2017 11 PHÂN LOẠI Gout nguyên phát (95%) - rối loạn chuyển hóa purin - rối loạn trong sự đào thải acid uric (di truyền, hội chứng chuyển hóa và thƣờng xảy ra ở nam giới tuổi trung niên) Gout thứ phát (5%) do các bệnh lý khác hoặc do sử dụng thuốc (nữ chiếm tỷ lệ cao) Acid hoá RNA & DNA Purines Pyrimidines 9/20/2017 12 1- Acid uric ở nồng độ quá bão hòa sẽ lắng đọng trong các sụn khớp. 2- Tế bào màng hoạt dịch (synoviocytes) thực bào tinh thể acid uric và phóng thích các chất trung gian hóa học gây viêm như Prostaglandin, enzyme của lysosome, IL-1, 3 - Do hóa hướng động các chất nầy lôi kéo và hoạt hóa các bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân (đại thực bào). Các đại thực bào tiêu hũy các tinh thể urat và phóng thích leukotrien và các chất trung gian gây viêm làm nặng thêm quá trình viêm Acid uric có tính tan thấp, khi đạt nồng độ bảo hòa sẽ xuất hiện tinh thể hình kim dễ lắng đọng trong các khớp, thận, mô mềm. Sự lắng đọng là nguồn gốc của bệnh gout (Neogi, 2011; Khanna et al, 2012; Gustafsson & Unwin, 2013) Tinh thể acid uric và sự lắng đọng trên khớp 9/20/2017 13 Hình ảnh khúc xạ kép (lƣỡng chiết) của tinh thể Monosodium urate monohydrate và calcium pyrophosphate dihydrate Birefringence (double refraction) https://kidneystones.uchicago.edu/kidney-stone-types/  CAOX (Calcium Oxalate)  CAP (Calcium phosphate )  UA (Uric Acid)  Cystine (inherited disease)  Struvite (sỏi nhiễm trùng) (*) (*) Tình trạng nhiễm trùng kéo dài, các loại vi khuẩn có khả năng phân giải urê thành amonium kết hợp giữa amonium và magiê, phosphate trong nước tiểu để hình thành sỏi Fredric Coe, MD, Michigan Univ. Kidney stone types 9/20/2017 14 Sự khác biệt giữa gout và pseudogout GOUT PSEUDOGOUT Tuổi / giới Sau 40 tuổi - Nam > Nữ Sau 60 tuổi - Nữ > Nam Nguyên nhân Urate (hình kim nhọn) (bão hòa kết tinh/khớp) Calci pyrophosphate (Vôi hóa sụn khớp) Vị trí tác động Khớp nhỏ (50% trƣờng hợp ở ngón chân cái,) Khớp lớn (đầu gối,) Hạt tophy (gout mạn) Lâm sàng Đau nhức dữ dội Đau mức độ trung bình Dự phòng & điều trị Chế độ ăn uống Chế độ ăn uống ít tác động Colchicin / NSAID / Corticoid Colchicin / NSAID / Corticoid Allopurinol / Febuxostat Chondrocalcinosis : sự vôi hóa sụn khớp 9/20/2017 15 Phần 2 - CHẨN ĐOÁN Lâm sàng  Gout có đặc điểm là một trong những bệnh đƣợc chẩn đoán qua khai thác bệnh sử  Gout đƣợc nghi ngờ khi bịnh nhân khai có những cơn viêm đau khớp lập đi lập lại ở khớp bàn ngón. Kế đó là khớp cổ chân và gối.  Gout thƣờng chỉ bị mỗi lần một khớp trong khi ở những bệnh khác nhƣ lupus, viêm đa khớp dạng thấp, thƣờng bị nhiều khớp cùng một lúc. 9/20/2017 16 Các vị trí trong cơ thể dễ bị Nam 250–800 (mg) / 24 giờ 1.5–4.8 (mol) / 24 Nữ 250-750 mg / 24 giờ 1.5–4.5 mcmol / 24 giờ Nồng độ acid uric trong nƣớc tiểu / 24 giờ - Giá trị nầy có thể thay đổi theo phòng thí nghiệm - Kết quả xét nghiệm trong vòng 1 – 2 ngày Cận lâm sàng 9/20/2017 17 Cận lâm sàng :  Test có giá trị nhất trong gút là xét nghiệm tinh thể acid uric lấy đƣợc khi chọc khớp. Hoặc tinh thể urate ở tophi và bao khớp viêm. (cần thiết trong chẩn đóan phân biệt với viêm khớp do những tinh thể khác gọi là giả gút, viêm khớp trong bịnh vẩy nến, viêm đa khớp dạng thấp và ngay cả nhiễm trùng.  X-quang đôi khi có ích và có thể chỉ ra sự lắng đọng những tinh thể tophi và tổn thƣơng xƣơng do viêm khớp nhiều lần. X-quang cũng có tác dụng theo dõi những ảnh hƣởng của gút mãn tính lên khớp Những tiêu chí chẩn đoán bệnh gout 1- Sự xuất hiện tinh thể urat trong hoạt dịch và/hoặc 2- Tophi có chứa tinh thể urat và/hoặc 3- Sự hiện diện của 6 trong số những biệu hiện sau : - Đợt viêm khớp cấp - Sƣng viêm xảy ra trong vòng một ngày - Viêm một khớp đơn độc - Đỏ ở khớp - Đau và sƣng khớp ngón chân xuất hiện lần đầu tiên - Đau một bên khớp ngón chân xuất - Đau một bên khớp cổ chân - Có dấu hiệu của tophi - Tăng acid uric huyết - Chứng cứ sƣng khớp từ kết quả chụp X-quang - Chứng cứ u nang xƣơng dƣới sụn không – X quang - Kết quả nuôi cấy họat dịch âm tính trong đợt viêm cấp 9/20/2017 18 Một số yếu tố ảnh huởng đến việc biện luận kết quả xét nghiệm  Nữ có hàm lƣợng acid uric thấp hơn nam  Một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ acid uric  Uống thức uống có cồn trong thời gian lấy mẫu , có thể làm giảm lƣợng acid uric trong nƣớc tiểu  Kỹ thuật lấy mẫu (không đủ lƣợng nƣớc tiểu)  Vận động quá mức hay chế độ ăn giàu purine  Chất cản quang (X-quang) có thể làm tăng acid uric / nƣớc tiểu Một số điều cần lƣu ý 1. Hàm lƣợng acid uric / máu tăng cao chƣa hẳn đã bị bệnh gout, nhƣng nó là tiền đề của bệnh gout. “necessary, but not sufficient” 2. Đ/v bệnh nhân suy thận / sỏi thận, có thể đƣợc điều trị ngay bằng allopurinol, cho dù hàm lƣợng acid uric máu thấp 3. Có thể đo acid uric trong máu hoặc trong nƣớc tiểu 4. # 10% sỏi thận là do acid uric. Vì sỏi này có màu trắng hay vàng nên sẽ gặp khó khăn khi chụp x-quang. Sỏi urat hình thành khi pH nƣớc tiểu thấp (acid). Ngƣời bị bệnh gout cũng dễ bị sỏi thận 9/20/2017 19 5. Hàm lƣợng urate / nƣớc tiểu có thể tăng cao trong khi điều trị “hóa trị liệu” cho bệnh nhân ung thƣ 6. Lƣợng urat nƣớc tiểu > 750 mg / 24 giờ : sản xuất quá mức “overproducer”, cần điều trị bằng allopurinol 7. Lƣợng urat nƣớc tiểu < 750 mg / 24 giờ : đào thải kém “underexcretor”, cần điều trị bằng probenecid, 8. Bệnh nhân bị hạt tophy hoặc sỏi urat ở thận phải điều trị bằng thuốc mà không cần để ý đến hàm lƣợng urat có tăng cao hay không Phần 3 - DIỄN TIẾN CỦA BỆNH GOUT 9/20/2017 20 Diễn tiến chung của bệnh Tăng acid uric máu đơn thuần Hyperuricemia Cơn viêm khớp gout cấp Acute Goutty Arthritis Khoảng cách giữa các cơn viêm khớp gout cấp Intercritical gout, Interval gout Viêm khớp gout mạn Chronic Goutty Arthritis 9/20/2017 21 1) Tăng acid uric máu đơn thuần • Không có triệu chứng chỉ có kết quả tăng acid uric trong XN cận lâm sàng • Phát hiện nhiều năm trƣớc khi xảy ra cơn gout cấp • Nam (tuổi dậy thì) nữ (tuổi mãn kinh) 2) Cơn gout cấp  Chỉ bắt đầu xuất hiện cơn gout cấp khi nồng độ acid uric ở nam (>7mg/dl) và nữ (>6md/dl)  Cơn gout đầu tiên thƣờng xảy ra đột ngột vào ban đêm : rất đau ở một ngón chân cái ở một bên chân, trong khi ngón chân cái chân bên kia không đau gì cả.  Trong vài giờ, ngón chân cái sƣng to dần, ửng đỏ và nóng lên. Đau nhức tăng dần. Mền, khăn trải giƣờng đắp lên chân đau cũng làm bệnh nhân khó chịu, bệnh nhân bực tức khi có sự cọ xát trên bàn chân đau. Mới nhìn có thể lầm tƣởng là có áp xe ở ngón chân cái. * Kèm theo ngƣời bệnh có thể sốt, rét run, mệt mỏi,... • * Các yếu tố thuận lợi : cơn viêm khớp cấp thƣờng xuất hiện sau khi ăn uống quá mức, uống rƣợu, gắng sức, bị lạnh đột ngột, chấn thƣơng, phẩu thuật, nhiễm khuẩn,... làm cho các phân tử acid uric lắng đọng ở các tổ chức. 9/20/2017 22 3) Khoảng cách giữa các cơn viêm khớp gout cấp (Intercritical gout, Interval gout) : Acid uric tăng và có sự hiện diện tinh thể MSU Hoàn toàn yên lặng, khớp khỏi hoàn toàn Khoảng cách giữa cơn đầu tiên và cơn thứ hai có thể từ vài tháng đến vài năm, thậm chí > 10 năm. Càng về sau khoảng cách này càng ngắn lại Các cơn viêm khớp cấp xảy ra liên tiếp và không khi nào dứt cơn. Thời gian từ cơn gout cấp Tỷ lệ 1 năm 62% 1-2 năm 16% 2-5 năm 11% 5-10 năm 6% > 10 năm 7% 9/20/2017 23 4) Viêm khớp gout mạn  Viêm nhiều khớp, có thể đối xứng, biến dạng khớp, teo cơ,cứng khớp...  Các cục u (tophus) ở sụn vành tai, ở phần mềm cạnh khớp, ở quanh khớp (ngón chân, khuỷu tai, cổ chân, gối, ngón tay...) do acid uric lắng đọng ở khớp và tổ chức phần mềm quanh khớp.  Kích thƣớc các cục u từ vài mm đến vài cm, không đau, dƣới lớp da mỏng có thể nhìn thấy cặn trắng. Nhiều trƣờng hợp các cục u này bị vỡ, xì ra một chất trắng nhƣ phấn, chính là các tinh thể muối urat, do các acid uric lắng đọng mà nhiều ngƣời tƣởng lầm đó là mủ. (Chronic Goutty Arthritis / Chronic Tophaceous Gout) 9/20/2017 24 Phần 4 - ĐIỀU TRỊ 9/20/2017 25 Mục đích điều trị : 1 – Khống chế các đợt viêm khớp gout cấp 2 – Làm hạ và duy trì acid uric máu ở mức cho phép 3 – Kiểm soát tốt các bệnh kèm theo 1 Khống chế các đợt viêm khớp cấp Colchicin - alkaloid từ tỏi độc, ngọt nghẹo - TDP : tiêu chảy, nôn, đau bụng - Dùng dài ngày có thể che dấu sự lắng đọng MSU / khớp gây nên sự mất cảnh giác ở bn NSAIDs Corticoids (tại chổ / toàn thân) Sử dụng trong trƣờng hợp bn không dung nạp colchicin hay NSAIDs KQ khả quan nhƣng dễ tái phát khi ngƣng thuốc, lệ thuộc corticoid. Paracetamol Giảm đau 2 Làm hạ và duy trì hàm lƣợng aicd uric ở múc cho phép Chống tổng hợp acid uric Allopurinol Febuxostat (*) Tăng thải acid uric (Uricouric agent ) Probenecid Sulfinpyrazon Benzbromarone Fenofibrat Losartan Tiêu acid uric (**) (Urate oxydase) Uricase: Uricozyme (Aspergillus flavus) Rasburicase (***) PEGylated uricase 9/20/2017 26 KHỐNG CHẾ CÁC ĐỢT VIÊM KHỚP GOUT CẤP Nguyên tắc : can thiệp càng nhanh càng tốt Thuốc sử dụng :  Colchicin  NSAID : indomethacin, diclofenac, naproxen  Corticosteroid : prednisolon, metylprednisolon Nghỉ ngơi, hạn chế vận động khi khớp sƣng đau 9/20/2017 27 Colchicin Tỏi độc : Colchicum autumnale L. Liliaceae Ngót ngoẻo : Gloriosa superba L. 9/20/2017 28 Tỏi độc : Colchicum autumnale L. Liliaceae Ngót ngoẻo : Gloriosa superba L Liều độc :  Liều max : 6 mg / ngày  Liều gây độc : >= 10 mg  Liều gây chết : 40 mg Colchimax : Colchicin + tiémonium + opium Gout Tiêu chảy Chống chỉ định  Suy thận nặng.  Suy gan nặng.  Người mang thai  Bệnh nhân có nguy cơ bị glôcôm góc hẹp bị bí đái. ADR : tác dụng chống phân bào của colchicin gây ra các tác dụng có hại lên các mô đang tăng sinh nhƣ tủy xƣơng, da và lông tóc. 9/20/2017 29 PHẠM VI SỬ DỤNG COLCHICIN 1. Đợt cấp của bệnh gout 2. Chẩn đoán bệnh gout (đáp ứng với colchicin ?) 3. Liệu pháp dự phòng ngắn hạn trong giai đoạn đầu của trị liệu với allopurinol và các thuốc tăng đào thải acid uric (*) 4. Ngoài ra, colchicin còn đƣợc dùng phối hợp với probenecid trong dự phòng bệnh gout (*) chỉ sử dụng thuốc làm giảm ac uric huyết sau khi điều trị khỏi đợt gout cấp ít nhất 15 ngày và phối hợp với colchicin liều 1 mg từ 1 đến 6 tháng Tƣơng tác thuốc THUỐC P. HỢP CƠ CHẾ XỬ TRÌ Colchicin ARV Atazanavir, Darunavir Fosamprenavir, Indinavir ,Lopinavir/ritonavir Nelfinavir, Saquinavir Tipranavir ARV ức chế CYP 3A4 Giảm liều colchicin Colchicin • Clarithromycin • Cyclosporine • Diltiazem • Erythromycin • Itraconazole • Ketoconazole • Verapamil • Nước bưởi Ức chế CYP A4 Giảm liều colchicin (đặc biệt ở bệnhnhân suy gan / suy thận) (Colchicin đào thải 10-20% qua đường thận) Colchicin Cyclosporine ketoconazole protease inhibitors tarcolimus. Ức chế bơm P-glyco protein (P-glycoprotein efflux pumps) Giảm liều colchicin (đặc biệt ở bệnhnhân suy gan / suy thận) 9/20/2017 30 Indomethacin 50 mg x 3 lần, ngày tiếp theo x 2 lần Prednisolon : 40 mg/ngày ( x 3-5 ngày), ngưng sau 10-14N Metylprednisolon : 20-40 mg / khôùp Phenylbutazone (63%) - Oxybutazone (23%) - DX hydroxyl (14%) NON-STEROID & STEROID 9/20/2017 31 LÀM HẠ VÀ DUY TRÌ ACID URIC MÁU Ở MỨC CHO PHÉP a) Chống tổng hợp acid uric : Đƣờng ngoại sinh : hạn chế các thức ăn chứa nhiều purin nhƣ : tim gan , óc, ... Đƣờng nội sinh : giảm tổng hợp acid uric bằng chất ức chế xanthin oxydase (Allopurinol – Zyloric, Zyloprim) 9/20/2017 32 ALLOPURINOL FEBUXOSTAT Cơ chế tác động Là dẫn chất purin, trong cơ thể chuyển hóa thành oxipurinol ức chế xanthine oxidase Chất ức chế chọn lọc xanthine oxidase Chỉ định Làm hạ và duy trì acid uric ở mức cho phép Hóa trị gây tăng acid uric máu Tái phát sỏi thận Làm hạ và duy trì acid uric ở mức cho phép Kết hợp với allopurinol hoặc thay thế khi bệnh nhân dị ứng với thuốc Tác dụng phụ Dị ứng Bất thường chức năng gan, buồn nôn, đau khớp, phát ban Chống chỉ định Quá mẫn Trẻ em Phụ nữ cho con bú Quá mẫn So sánh Allopurinol và Febuxostat So sánh Allopurinol và Febuxostat ALLOPURINOL FEBUXOSTAT Tƣơng tác thuốc Ampicillin và Amoxicilin Co-trimoxazole Dicumarol, Wafarin Thuốc lợi tiểu (thiazide, acid etharylic) Cylosporine, Diazoxide Chlorpropamide Theophyline Azathioprine Mercaptopurine Theophylline Lƣu ý khi sử dụng Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận Clcr 10-20ml/min (200mg) Clcr <10/l/min (100mg) Đánh giá chức năng gan trong những tháng đầu điều trị Ban đầu Febuxostat có thể tăng tần suất xuất hiện bệnh gút cấp Có thể gây buồn ngủ Phản ứng quá mẫn nặng Không chỉnh liều (chú ý khi ClCr <30ml/min) Xét nghiệm chức năng gan khi điều trị (vào tháng 2 và 4 của điều trị và sau đó định kỳ) Ban đầu Febuxostat có thể tăng tần suất xuất hiện bệnh gút cấp Theo dõi MI và đột quị 9/20/2017 33 Adenin Adenosin Hypoxanthin Xanthin Acid uric Xanthin oxydase Guanin Allopurinol 9/20/2017 34 Nguyên tắc sử dụng Allopurinol  Không sử dụng trong đợt viêm cấp, trong 3 tuần đầu nên kết hợp với các colchicin để ngừa cơn gout cấp  Bắt đầu ở liều thấp (100mg/ngày) và tăng dần tới liều điều trị (tối đa 800 mg/ ngày) mục tiêu đạt nồng độ acid uric máu < 300mol/L (hay < 5 mg/dL)  Sử dụng thuốc liên tục, không ngắt quãng  Chú ý tƣơng tác khi phối hơp thuốc * Allopurinol làm tăng nồng độ của Theophyllin * Allopurinol làm tăng tác dụng của các thuốc thải acid uric và ngược lại b) Tăng thải acid uric khỏi cơ thể (URICOURIC AGENT) Probenecid : khởi đầu 250 mg/ ngày , tăng liều tối đa 1g x 2 lần/ N Sulfinpyrazon : khởi đầu 50 mg/ ngày, tăng liều tối đa 200 mg / ngày Kiềm hoá nƣớc tiểu : chế độ ăn nhiều rau xanh, dùng thuốc (NaHCO3, Acetazolamide) 9/20/2017 35 Kanbara et al. Nutrition Journal 2010 9:45 doi:10.1186/1475-2891-9-45 pH nƣớc tiểu & lƣợng Ac. uric thải trừ qua đƣờng nƣớc tiểu (mg/ngày) 9/20/2017 36 Chỉ định Uricouric agent khi nào? 1. Nguyên nhân tăng ac. uric máu là do giảm bài tiết acid uric 2. Tuổi < 60 3. Chức năng thận còn tốt ( GFR >80ml/phút ) 4. Không có tiền căn sỏi thận c) Thuốc tiêu acid uric (Urate oxydase) CX từ Aspergillus flavus : URICOZYME Acid uric allantoine 9/20/2017 37 Adenin Adenosin Hypoxanthin Xanthin Acid uric Xanthin oxydase Guanin Allopurinol Allantoin Urate oxydase BIẾN CHỨNG 9/20/2017 38 People will do more to avoid pain than they will do to gain pleasure. Tony Robbins