So sánh tỷ lệ nguy cơ cao ba tháng đầu và ba tháng giữa thai kỳ trong sàng lọc trước sinh hội chứng down

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 243 SO SÁNH TỶ LỆ NGUY CƠ CAO BA THÁNG ĐẦU VÀ BA THÁNG GIỮA THAI KỲ TRONG SÀNG LỌC TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG DOWN Lê Thị Mai Dung* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Chiến lược sàng lọc trước sinh hội chứng Down hiện nay được tầm soát trong ba tháng đầu và ba tháng giữa thai kỳ. Việc tầm soát hội chứng Down ở ba tháng đầu thai kỳ cho độ nhạy cao hơn hay không? Tỷ lệ nguy cơ cao trong hai quí của thai kỳ và các thông số ảnh hưởng đến các tỷ lệ này ra sao để có hướng xử trí và tư vấn cho thai phụ là rất cần thiết. Mục tiêu nghiên cứu: So sánh tỷ lệ nguy cơ cao hội chứng Down ba tháng đầu và ba tháng giữa thai kỳ. Xác định các thông số sàng lọc ảnh hưởng đến các ca có tỷ lệ nguy cơ cao. Tư vấn sàng lọc trước sinh hội chứng Down ở thời kỳ nào tối ưu hơn, bỏ sót ít hơn. Xác định thông số hóa sinh nào bất thường nhiều nhất trong xét nghiệm sàng lọc trước sinh hội chứng Down. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Gồm 1637 phụ nữ mang thai từ 11 đến 13 tuần 6 ngày và 1295 phụ nữ mang thai từ 15 tuần đến 21 tuần 6 ngày đến khám thai tại Bệnh viện cơ sở 2 Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh. Nghiên cứu mô tả, cắt ngang, phân tích so sánh; Kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch định lượng trên hệ thống Immulite 1000 và Immulite 2000, phần mềm tính nguy cơ PRISCA. Kết quả: Ba tháng đầu: tỷ lệ bất thường f-βhCG (MOM > 2,5): 20,83%; tỷ lệ bất thường PAPP-A (MOM <0,4): 3,85%. Bất thường cả hai thông số f-βhCG và PAPP-A: 0,54%. Tích hợp ba thông số: tuổi mẹ, hóa sinh, độ mờ da gáy thì tỷ lệ nguy cơ cao ở quí 1 là 7,57%. Ba tháng giữa: tỷ lệ bất thường hCG (MOM > 2,5): 4,55%; AFP (MOM <0,4): 0,39%; uE3 (MOM <0,5): 4,02%. Tỷ lệ bất thường 3 thông số hCG, AFP, uE3: 0,23%, tỷ lệ các ca có nguy cơ kết hợp cao quí 2 là 5,33%. Kết luận: Tỷ lệ các ca nguy cơ cao ba tháng đầu cao hơn ba tháng giữa thai kỳ. Ba tháng đầu tích hợp thêm thông số độ mờ da gáy làm tăng tỷ lệ số ca nguy cao so với ba tháng giữa, số trường hợp bị bỏ sót ở ba tháng đầu ít hơn. Cả hai quí của thai kỳ đều có tỷ lệ bất thường về hCG cao nhất. Sàng lọc hội chứng Down 3 tháng đầu thai kỳ có độ nhậy cao hơn và số ca bị bỏ sót ít hơn so với 3 tháng giữa thai kỳ. Từ khóa: thai kỳ, hội chứng Down ABSTRACT COMPARING THE RATES OF HIGH DOWN SYNDROME RISK DURING THE FIRST AND THE SECOND TRIMESTERS OF PREGNANCY IN PRENATAL SCREENING Le Thi Mai Dung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 5 - 2019: 243 – 250 Background: The current strategy of prenatal screening for Down syndrome is performed during the first and second trimesters of pregnancy. It remains to be investigated whether screening for Down syndrome during the first trimester offers higher sensitivity. A better understanding of the high-risk rates during these two trimesters and how biochemical parameters affect them are crucial for better case handling and counselling services provided to pregnant women. Objectives: This study aimed: To compare the rates of high risk of Down syndrome during the first and the *Bộ môn Xét Nghiệm - Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: ThS. Lê Thị Mai Dung ĐT: 0983614618 Email: vudungco@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 244 second trimesters of pregnancy and determine the screening parameters affecting high-risk cases. To determine the trimester that is more optimaland gives lower false-negative rate for prenatal screening. The biochemical parameter with the highest abnormality rate among those tested during prenatal screening for Down syndrome was also determined. Methods: Subjects included: 1637 women at 11-13 weeks and 6 days pregnant and 1295 women at 15-21 weeks and 6 days pregnant, all of whom attended prenatal check-ups at University Medical Center Ho Chi Minh city – Campus 2. Descriptive, cross-sectional, analytical comparative research using Immulite 1000 and Immulite 2000 systems for quantitative immunological laboratory testing and PRISCA software for risk calculation. Results: First trimester: the rate of abnormal f-βhCG (MOM >2.5) was 20.83%, and that of abnormal PAPP-A (MOM <0.4) was 3.85%. Abnormality in both f-βhCG and PAPP-A occurred at a rate of 0.54%. When combining all three parameters including maternal age, biochemical parameters and nuchal translucency, the combined high-risk rate during the first trimester was 7.57%. Second trimester: The rates of abnormal hCG (MOM>2.5), AFP (MOM <0.4) and uE3 (MOM <0.5) were 4.55%, 0.39% and 4.02%, respectively. Abnormality in all three parameters (hCG, AFP and uE3) occurred at a rate of 0.23%. The percentage of cases with high combined risk during the second trimester was 5.33%. Conclusion: The high-risk rate during the first trimester was higher than that of the second semester. Combining nuchal translucency into the first-trimester risk calculation makes the high-risk rate during this period higher compared to that during the second trimester. The number of false-negative cases during the first trimester was less than that during the second trimester. Among all the parameters monitored, the abnormality rate was highest for hCG in both trimesters. Prenatal screening for Down syndrome provides higher sensitivity and lower false-negative rate during the first trimester compared to the second trimester. Keywords: pregnancy, Down syndrome ĐẶT VẤN ĐỀ Sàng lọc trước sinh hội chứng Down tích hợp các thông số tuổi mẹ, hóa sinh: f-βhCG, PAPP-A, hCG, uE3, AFP, Inhibin A; thông số siêu âm: độ mờ da gáy, chiều cao sống mũi, để xác định xác suất người mẹ mang thai hội chứng Down, sàng lọc ra những trường hợp nguy cơ cao từ đó có hướng tư vấn xét nghiệm chẩn đoán. Các dấu ấn hóa sinh có trong máu mẹ do nhau thai và túi noãn hoàng tiết ra. Khi mẹ mang thai hội chứng Down nồng độ các chất này sẽ thay đổi bất thường và độ mờ da gáy của thai nhi tăng lên. Sàng lọc trước sinh hội chứng Down ở Việt Nam hiện nay: quí 1 thai kỳ (từ 11 tuần đến 13 tuần 6 ngày) tích hợp các thông số: tuổi mẹ, f-βhCG, PAPP-A, độ mờ da gáy; Quí 2 (15 – 22 tuần) tích hợp các thông số tuổi mẹ, hCG, uE3, AFP. Hiện nay việc tầm soát trước sinh hội chứng Down được tầm soát trong ba tháng đầu và ba tháng giữa thai kỳ. Đã có nhiều nghiên cứu cho rằng tầm soát ở ba tháng đầu thai kỳ cho độ nhạy cao và việc xử trí thuận lợi hơn(10). Ở nước ta, đặc biệt là ở các tỉnh phụ nữ có thai thường không đi khám sớm, có nhiều trường hợp khi đi khám thai đã ở ba tháng giữa của thai kỳ. Vậy tình hình tầm soát hội chứng Down trong quí 2 thai kỳ ở Việt Nam như thế nào? Tỷ lệ nguy cơ cao và các thông số ảnh hưởng đến các tỷ lệ này ra sao, hướng xử trí và tư vấn cho thai phụ là rất cần thiết. Kết quả thu được có thể hỗ trợ cho cận lâm sàng nhận định được nguyên nhân ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả tỷ lệ nguy từ các thông số tuổi mẹ, hóa sinh, siêu âm, giảm thiểu tỷ lệ dương tính giả nhưng không bỏ sót nhiều, hỗ trợ lâm sàng trong tư vấn sàng lọc trước sinh hội chứng Down. Trong công trình nghiên cứu này chúng tôi tiến hành xác định tỷ lệ các ca có nồng độ f- βhCG, PAPP-A, độ mờ da gáy bất thường trong quí 1 thai kỳ và tỷ lệ các ca có nồng độ hCG, uE3, AFP bất thường ở quí 2 đồng thời so sánh tỷ lệ nguy cơ cao giữa quí 1 và quí 2 trong các điều kiện so sánh về nguy cơ hóa sinh, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 245 nguy cơ tích hợp thông số hóa sinh và tuổi mẹ, nguy cơ tích hợp cả 3 thông số: hóa sinh, tuổi mẹ và độ mờ da gáy. Mục đích của nghiên cứu nhằm xác định các thông số sàng lọc ảnh hưởng đến các ca có tỷ lệ nguy cơ cao phát hiện ở quí 1 và quí 2. Từ đó cho thấy việc tư vấn và sàng lọc trước sinh hội chứng Down ở tam cá nguyệt nào tối ưu hơn, bỏ sót ít hơn. Cho biết thông số hóa sinh nào bất thường nhiều nhất trong những thông số hóa sinh được thực hiện trong xét nghiệm sàng lọc trước sinh hội chứng Down. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Gồm 2932 phụ nữ mang thai từ 11 đến 21 tuần đến khám thai tại Bệnh viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh - Cơ sở 2 phối hợp cùng Bộ Môn Xét Nghiệm thuộc Khoa Điều Dưỡng Kỹ thuật Y Học thực hiện từ tháng 2/2014 đến tháng 12/2015, trong đó: 1637 phụ nữ mang thai từ 11 đến 13 tuần 6 ngày và 1295 phụ nữ mang thai từ 15 tuần đến 21 tuần 6 ngày. Tiêu chuẩn chọn Thai phụ là người Việt Nam, không mang đa thai, không hút thuốc, không tiểu đường, không thụ tinh trong ống nghiệm và thai không có bệnh lý. Phương pháp nghiên cứu Thực hiện nghiên cứu mô tả, cắt ngang, phân tích so sánh chúng tôi tiến hành tính toán cỡ mẫu cần cho quí 1 thai kỳ là 129 người và quí 2 là 64 người. Số mẫu chúng tôi thu thập được đã nhiều hơn so với cỡ mẫu cần có. Các thai phụ hội đủ tiêu chuẩn chọn lựa sẽ được các bác sĩ sản khoa tiến hành khám thai định kỳ, ghi thông tin thai phụ theo mẫu khai thông tin: tên, ngày sinh, cân nặng, ngày lấy mẫu, ngày siêu âm, các thông tin hiệu chỉnh. Thai phụ cũng được siêu âm xác định các thông số; chiều dài đầu mông (CRL), đường kính lưỡng đỉnh (BPD), độ mờ da gáy (NT), tuần thai. Các xét nghiệm hóa sinh thực hiện trên các mẫu huyết thanh của thai phụ bao gồm các xét nghiệm xác định nồng độ f- βhCG, AFP, hCG, PAPP-A theo kỹ thuật miễn dịch sandwich, UE3 theo phương pháp miễn dịch cạnh tranh. Xây dựng đường chuẩn cho các xét nghiệm và hiệu chỉnh trên nguyên tắc:“Adjustment” tương tự như “2 point calibration”. Hai mẫu chuẩn (adjustor) chạy lặp lại bốn lần để xác lập mối tương quan giữa máy phân tích của khách hàng và “đường cong chuẩn” (master curve) cung cấp. Mối tương quan chỉ được chấp nhận khi có “slope” đạt từ 0,8 đến 1,2. Thực hiện nội kiểm sử dụng huyết thanh kiểm tra của các hãng: BIO- RAD; RANDOX, SIEMENS. Mức CV chấp nhận là <4%. Phân tích và xử lý số liệu Xử lý số liệu, nhập liệu và tính nguy cơ trên phần mềm PRISCA. So sánh, thống kê tỷ lệ nguy cơ trên phần mềm Excel. KẾT QUẢ Nhóm thai phụ mang thai quí 1 có tuổi mẹ trung bình là 29,44 tuổi, quí 2 là 27,8 tuổi. Quí 1 xét nghiệm sàng lọc nguy cơ hội chứng Down được chỉ định trong tuần thứ 11 và 12 nhiều nhất. Quí 2 tập trung ở tuần thai thứ 15,16,17. Tuổi mẹ trung bình <35, chưa phải là độ tuổi có nguy cơ cao mang thai hội chứng Down do yếu tố tuổi mẹ. Tỷ lệ những ca tuổi mẹ từ 35 trở lên ở quí 1 là: 12,8 %, quí 2 là: 12,74% tương đương ở hai quí của thai kỳ. Bảng 1 cho thấy tỷ lệ phân bố tuổi thai phụ ở hai quí của thai kỳ. Bảng 1. Phân bố tuổi thai phụ Tuần thai Tuổi mẹ Số lượng Tỷ lệ 11-13(6) n=1637 >= 35 211 12,8 % < 35 1426 87,2 % 15-21(6) n=1295 >= 35 165 12,74 % < 35 1130 87,26 % Tỷ lệ các trường hợp có kết quả xét nghiệm hóa sinh bất thường xét trên từng quí của thai kỳ được thể hiện trên Bảng 2 và Bảng 3: Tỷ lệ những ca nồng độ f-βhCG có MOM >2,5 trong toàn bộ quí 1 là 20,83%, chủ yếu rơi vào tuần 12 và 13. Các ca có nồng độ PAPP-A có MOM < 0,4 chỉ chiếm tỷ lệ là 3,85% và được chia đều ở tất cả các tuần thai. Trong quí 2 tỷ lệ bất thường hCG là 4,55% (MOM >2,5); AFP là 0,39% (MOM <0,4) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 246 trên tổng số ca sàng lọc quí 2. Tỷ lệ bất thường uE3 trên toàn quí là 4,02% (MOM <0,5) trong đó cao nhất ở tuần 15: có 21 trường hợp chiếm tỷ lệ 7,29% (Bảng 2, 3 và Hình 1, 2). Bảng 2. Tỷ lệ f-βhCG và PAPP-A bất thường trong 3 tháng đầu thai kỳ Stt Tuần thai Số ca f-βhCG MOM > 2,5 PAPP-A MOM < 0,4 f-βhcG MOM > 2,5 và PAPP-A MOM < 0,4 1 11-11(6) 737 18,05 % (133) 3,12 % (23) 0,54 % (4) 2 12-12(6) 756 22,62 % (171) 4,37 % (33) 0,53 % (4) 3 13-13(6) 144 25,69 % (37) 4,86% (7) 0,69 % (1) 4 11-13(6) 1637 20,83 % (341) 3,85 % (63) 0,54 % (9) P(1-2) P < 0,05 P(1-3) P < 0,05 P(3-4) P < 0,01 Bảng 3. Tỷ lệ bất thườg hCG, UE3, AFP trong 3 tháng giữa thai kỳ Stt Tuần thai SSố ca hCG MOM > 2,5 AFP MOM < 0,4 UE3 MOM < 0,5 F-βhCG MOM > 2,5 AFP MOM < 0,4, UE3 < 0,5 I II III 1 15-15(6) 288 6,25 % (18) 1,04 % (3) 7,29 % (21) 0,69 % (2) 2 16-16(6) 415 3,37 % (14) 0 % 2,86 % (12) 0,24 % (1) 3 17-17(6) 303 4,62 % (14) 0,33 % (1) 2,31 % (7) 0 % 4 18-18(6) 43 5,59 % 17) 0,69 % (1) 4,19 % (13) 0 % 5 19-19(6) 100 2 % (2) 0 % 0,142 % (2) 0 % 6 20-21(6) 46 6,52 % (3) 0 % 0% 0 % 7 15-21 1295 4,55 % (68) 0,39 % (5) 4,02 % (55) 0,23 % (3) P (1-2) P < 0,01 P (1-3) P < 0,01 P (1-5) P < 0,01 P (1-7) P < 0,05 Hình 1. Tỷ lệ bất thường các thông số hóa sinh trong 3 tháng đầu thai kỳ Hình 2. Tỷ lệ bất thường thông số hóa sinh trong ba tháng giữa thai kỳ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 247 Về bất thường độ mờ da gáy có MOM NT >2 chỉ thấy có 9 trường hợp chiếm tỷ lệ 0,55% trong toàn bộ quí 1 (Bảng 4). Bảng 4. Tỷ lệ nguy cơ độ mờ da gáy cao Tuần thai 11-11(6) n = 737 12-12(6) n = 756 13-13(6) n = 144 11-13 (6) n= 1637 MOM NT >2 0,67 % (5) 0,53% (4) 0% 0,55% (9) Bảng 5. So sánh tỷ lệ nguy cơ cao 3 tháng đầu và 3 tháng giữa thai kỳ Stt Quí n Tỷ lệ nguy cơ kết hợp sinh hóa- tuổi > 1/250 Nguy cơ kết hợp 1 1 1637 17,89% (293) 7,57% (124) 2 2 1295 5,33% (69) 5,33% (69) p(1-2) P< 0,01 P<0,05 Kết quả phân tích số liệu trên phần mềm PRISCA về tỷ lệ các ca nguy cơ cao trong hai quí của thai kỳ được trình bày trên các Bảng 5, 6, 7 với ngưỡng cắt là 1/250. Quí 1 khi tích hợp cả ba thông số: tuổi mẹ, hóa sinh và độ mờ da gáy thì tỷ lệ nguy cơ kết hợp cao ở quí 1 là 7,57%, tỷ lệ nguy cơ cao ở tất cả các tuần thai tương đương nhau. Quí 2 tỷ lệ các ca có nguy cơ kết hợp cao so với toàn bộ các ca trong thai kỳ là 5,33%, các ca nguy cơ cao tương đối đồng đều ở các tuần thai (Hình 3). Hình 3. So sánh tỷ lệ nguy cơ cao 3 tháng đầu và 3 tháng giữa thai kỳ Bảng 6. Tỷ lệ các ca nguy cơ cao ba tháng đầu thai kỳ Stt Tuần thai n Nguy cơ kết hợp > 1/250 n = 124 Nguy cơ kết hợp < 1/250 n = 1511 Nguy cơ tuổi >1/250 Nguy cơ hóa sinh >1/250 Nguy cơ tuổi >1/250 Nguy cơ hóa sinh >1/250 MOM NT >2 Nguy cơ kết hợp > 1/250 Nguy cơ tuổi >1/250 Nguy cơ tuổi >1/250 Nguy cơ hóa sinh kết hợp tuổi <1/250 Nguy cơ tuổi <1/250 Nguy cơ hóa sinh kết hợp tuổi > 1/250 Nguy cơ hóa sinh kết hợp tuổi <1/250 Nguy cơ hóa sinh kết hợp tuổi >1/250 1 11-11(6) 737 7,87 % (58) 41,38 % (24) 1,72 % (1) 43,10% (25) 17,24 % (10) 10,31 % (70/679) 3,12 % (23) 0,27 % (2) 2 12-12(6) 756 7,28 % (55) 47,27 % (26) 1,81 % (1) 43,64 % (24) 10,91 % (6) 14,28% (100/700) 3,31 % (25) 0 % 3 13-13(6) 144 7,64 % (11) 27,27 % (3) 0 % 72,72 % (8) 0% 10,53 % (14/133) 2,08 % (3) 0 % 4 11-13(6) 1637 7,57 % (124) 42,74% (53) 1,62 % (2) 45,97 % (57) 12,9 % (16) 12,17 % (184/1511) 3,11 % (51) 0,12 % (2) Bảng 7: Tỷ lệ nguy cơ cao ba tháng giữa thai kỳ Stt Tuần thai n Nguy cơ kết hợp >1/250, n= 69 Nguy cơ kết hợp <1/250, n= 1223 Nguy cơ kết hợp > 1/250 Nguy cơ tuổi >1/250 Nguy cơ tuổi 1/250 1 15-15(6) 288 8,33% (24) 62,5% (15) 37,5% (9) 6,51% (17/261) 2 16-16(6) 415 4,38% (18) 83,33% (15) 16,66% (3) 6,29% (25/397) 3 17-17(6) 303 5,28% (16) 75% (12) 25% (4) 7,31% (21/287) 4 18-18(6) 43 4,89% (7) 42,86% (3) 57,14% (4) 4,41% (6/136) 5 19-19(6) 100 2 % (2) 50% (1) 50% (1) 7,14% (7/98) 6 20-21 46 4,35 % (2) 50% (1) 50% (1) 11,36% (5/44) 7 15-21 1295 5,33 % (69) 68,12% (47) 31,88% (22) 6,22% (81/1223) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 248 BÀN LUẬN hCG tăng cao từ tuần thứ 8 đến tuần thứ 10 thai kỳ rồi giảm dần đến tuần 30 hằng định, nồng độ PAAP-A tăng nhanh trong 3 tháng đầu thai kỳ(4,5,8). Tỷ lệ những ca nồng độ f-β hCG có MOM >2,5 trong toàn bộ quí 1 là 20,83%. Tỷ lệ bất thường cao rơi vào tuần thai 12 và 13. Các ca có nồng độ PAPP-A MOM < 0,4 chỉ chiếm tỷ lệ là 3,85% và được chia đều ở tất cả các tuần. Theo nghiên cứu của Lê Thị Mai Dung(8) thì trung vị f- βhCG giảm dần theo tuần thai từ 11 đến 13 tuần :58,2; 53,84; 40,07 (IU/L), trung vị của PAPP-A tăng dần từ tuần thứ 11 đến 13: 3634,5; 4997,0; 6644,5 (mIU/L). Đặc biệt là tuần 12 so với 13 trung vị chênh lệch khá lớn, tuần 13 cũng là tuần chuyển tiếp sang quí 2. Do đó việc siêu âm chỉ số CRL xác định chính xác tuần thai sẽ ảnh hưởng rất lớn đến giá trị MOM f-βhCG và MOM PAPPA. Việc xác định sai tuần thai ở hai tuần thai này sẽ làm tăng khả năng sai số trong việc tính toán nguy cơ. Nhận thấy tỷ lệ bất thường về hóa sinh ở quí 1 chủ yếu do bất thường về nồng độ f-βhCG tức (các ca có MOM >2,5). Tăng nồng độ f-βhCG hoặc giảm PAPP-A được xác định là yếu tố làm tăng nguy cơ mang thai hội chứng Down(13). Trong trường hợp các mẫu không được bảo quản tốt như: không làm ngay, không tách huyết thanh, không trữ đông sẽ làm tăng nồng độ f-βhCG lên tới 17,5 % trong 24 giờ(13). Nồng độ PAPP-A ít bị thay đổi hơn(13). Do đó để hạn chế sai số cần bảo quản mẫu thử đúng qui trình kỹ thuật đối với xét nghiệm. Có 9 ca bất thường về cả hai thông số trên chiếm tỷ lệ thấp chỉ 0,54% trên toàn bộ số ca quí 1 và tương đương giữa các tuần thai. Các ca này đều có độ mờ da gáy (NT) bình thường, chỉ có hai trường hợp tuổi mẹ >35, tất cả đều có nguy cơ kết hợp cao. Điều này cho thấy nếu chỉ sàng lọc qua siêu âm độ mờ da gáy, hay tuổi mẹ thì có rất nhiều trường hợp nguy cơ cao bị bỏ sót. Trong quí 2 thai kỳ các dấu ấn hóa sinh bao gồm: hCG, AFP, uE3.Tăng nồng độ hCG hay giảm nồng độ uE3, AFP sẽ làm tăng nguy cơ mang thai hội chứng Down. AFP có nồng độ tăng dần từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 32, nồng độ uE3 tăng dần theo tuổi thai. Trong nghiên cứu này tỷ lệ bất thường hCG là 4,55% (MOM >2,5); AFP là 0,39% (MOM <0,4) trên tổng số ca sàng lọc quí 2. Tỷ lệ các ca bất thường về hCG và AFP giữa các tuần thai là tương đương nhau. Tỷ lệ bất thường uE3 trên toàn quí là 4,02% (MOM <0,5) trong đó cao nhất ở tuần 15: có 21 trường hợp chiếm tỷ lệ 7,29%. Tuần 15 cũng là tuần đầu của quí 2. Việc sai số do siêu âm BPD xác định tuần thai cũng hay gặp ở tuần thai này. Tỷ lệ bất thường hóa sinh trong quí 2 về hCG và uE3 gần bằng nhau. Tỷ lệ bất thường cả 3 thông số hóa sinh chiếm 0,23%, các ca bất thường này đều có tuổi mẹ <35. Nếu chỉ xét đến tuổi mẹ thì những ca này có nguy cơ thấp. Khi tích hợp cả ba thông số: tuổi mẹ, hóa sinh và độ mờ da gáy thì tỷ lệ nguy cơ kết hợp cao ở toàn quí 1 là 7,57%, tỷ lệ nguy cơ cao ở tất cả các tuần thai tương đương nhau. Với ngưỡng cắt là 1/250 thì số ca có nguy cơ kết hợp cao là 124 ca trong đó có 53 ca có tỷ lệ nguy cơ tuổi mẹ cao chiếm 42,74%, số ca có nguy cơ tuổi mẹ thấp 1/250 là 45,97%. Có thể thấy tỷ lệ nguy cơ cao do tuổi mẹ tương đương với tỷ lệ nguy cơ do bất thường nồng độ hóa sinh. Mà theo như bảng 2 thì các ca bất thường chủ yếu do tăng f-βhCG. Như vậy nếu chúng ta chỉ xét đến một thông số tuổi mẹ thì đã bỏ sót tới 45,97% các ca có nguy cơ sinh hóa cao. Chỉ có 1,62 % những ca có nguy cơ tuổi mẹ cao khi kết hợp với thông số hóa sinh cho nguy cơ thấp. Có 16 trường hợp thai phụ có nguy cơ hóa sinh kết hợp tuổi thấp nhưng khi tích hợp với nguy cơ độ mờ da gáy cho nguy cơ cao (12,9%). Nếu xét trên toàn bộ các ca làm sàng lọc quí 1 thì các ca có nguy cơ sinh hóa kết hợp tuổi <1/250 nhưng khi tích hợp với NT cho nguy cơ kết hợp cao có tỷ lệ là 0,97%, còn các ca có nguy cơ sinh hóa kết hợp tuổi >1/250 khi tích hợp với NT cho nguy cơ kết hợp thấp là 11.24%. Như vậy khi kết hợp với độ mờ da gáy thấp thường làm giảm tỷ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 249 lệ số ca nguy cơ cao xuống khá nhiều, tương tự như nghiên cứu(5). Tỷ lệ các ca có nguy cơ tuổi, nguy cơ hóa sinh và nguy cơ kết hợp đều cao (>1/250) là 3,11%; các ca có cả 3 thông số tuổi mẹ, hóa sinh và độ mờ da gáy cao là 0,12% so với toàn bộ các ca sàng lọc quí 1. Trường hợp bất thường cả 3 thông số hiếm gặp. Độ mờ da gáy (NT) là thông số được tích hợp để tính nguy cơ hội chứng Down trong quí 1. Khi độ mờ da gáy càng cao (MOM NT >2) thì nguy cơ kết hợp càng cao. Xét các trường hợp MOM NT >2 chỉ thấy có 9 trường hợp chiếm tỷ lệ 0,55 % trong toàn bộ quí 1 và tỷ lệ ở tuần 11 và 12 như nhau, tuần 13 không có trường hợp nào. Trong 9 trường hợp này có 3 ca nguy cơ kết hợp cao (>1/250), 5 ca có MOM F-βhCG >2,5; 1 ca có MOM PAPP-A <0,4 và không có ca nào có cả hai thông số F-βhCG và PAPP-A bất thường. Như vậy tỷ lệ bất thường về độ mờ da gáy rất ít, chiếm tỷ lệ không nhiều trong các trường hợp nguy cơ cao quí 1. Nếu chỉ dùng thông số độ mờ da gáy thì chỉ có 9 ca trong số 1637 ca có nguy cao. Có 12,9% các ca có nguy cơ kết hợp hóa sinh và tuổi mẹ thấp nhưng khi kết hợp với độ mờ da gáy lại cho nguy cơ cao. Nhận thấy tích hợp độ mờ da gáy để tính nguy cơ sẽ làm giảm tỷ lệ các ca nguy cơ cao do sinh hóa và tuổi mẹ khi thai có NT thấp nhưng lại tăng tỷ lệ phát hiện số ca nguy cơ kết hợp cao lên khi NT lớn. Quí 2 tỷ lệ các ca có nguy cơ kết hợp cao so với toàn bộ các ca trong quí là 5,33%, các ca nguy cơ cao tương đối đồng đều ở các tuần thai. Trong số các ca nguy cơ cao này thì các ca có nguy cơ tuổi cao (>1/250) là 68,12%, các ca có nguy cơ tuổi thấp nhưng nguy cơ hóa sinh cao (>1/250) là 31,88%. Tỷ lệ các ca có nguy cơ hóa sinh >1/250 thấp hơn so với quí 1 (45,96%), do quí 2 tích hợp 3 thông số hóa sinh trong khi quí 1 chỉ tích hợp 2 thông số. Trong 1223 trường hợp có nguy cơ kết hợp thấp thì có 81 ca có nguy cơ tuổi cao chiếm tỷ lệ 6,22% cho thấy nếu chỉ sàng lọc theo tuổi mẹ thì tỷ lệ số ca nguy cơ cao sẽ tăng lên, nhiều thai phụ phải can thiệp thủ thuật xâm lấn để chẩn đoán hơn. So sánh giữa quí 1 và quí 2 Xét về nguy cơ hóa sinh và tuổi Tỷ lệ số ca có nguy cơ >1/250 ở quí 1 là 17,89%, quí 2 là 5,33%. Thông số hóa sinh quí 1 được tính xác suất trên hai thông số là f-βhCG và PAPP-A trong khi quí 2 là ba thông số AFP, uE3 và hCG. Khi tỷ lệ nguy cơ cao về tuổi mẹ ở quí 1 và quí 2 như nhau thì nguy cơ hóa sinh sẽ quyết định tỷ lệ số ca nguy cơ cao. Do đó nếu chỉ xét đến hai thông số tuổi mẹ và hóa sinh thì quí 1 tỷ lệ các ca nguy cơ cao với ngưỡng cắt 1/250 sẽ cao hơn rất nhiều so với quí 2. Xét về nguy cơ kết hợp Quí 1 ngoài nguy cơ hóa sinh, nguy cơ tuổi ra còn tích hợp thêm nguy cơ độ mờ da gáy. Khi tích hợp cả 3 thông số này lại sẽ làm giảm tỷ lệ các ca nguy cơ cao xuống còn 7,57 %. Quí 2 chỉ tích hợp nguy cơ tuổi mẹ và hóa sinh, tỷ lệ các ca nguy cơ cao là 5,33%. So sánh với nghiên cứu(4,5) có tỷ lệ các trường hợp nguy cơ cao quí 1 với ngưỡng cắt 1/250 là 9,2%, quí 2 là 7,6% thì tỷ lệ thai phụ có nguy cơ cao trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn. Tuy nhiên khi so sánh quí 1 và quí 2 thì cả hai nghiên cứu đều cho kết quả tương ứng là tỷ lệ nguy cơ cao quí 1 cao hơn quí 2 với cách biệt khoảng 2% đồng thời nghiên cứu(4,5) có tỷ lệ thai phụ trên 35 tuổi cao hơn. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy khi tích hợp thông số độ mờ da gáy (NT) sẽ làm giảm tỷ lệ nguy cơ cao quí 1 từ 17.89% xuống còn 7,57% nhưng vẫn cao hơn quí 2 (5,33%). Độ nhạy của quí 1 theo nhiều nghiên cứu cao hơn quí 2(4,5), tỷ lệ số ca âm tính giả thấp hơn quí 2(10). Do đó tỷ lệ phát hiện nguy cơ cao ở quí 1 cũng cao hơn(6,7,10). KẾT LUẬN Khảo sát tỷ lệ nguy cơ mang thai hội chứng Down trên 2932 thai phụ với các xét nghiệm hóa sinh miễn dịch trên hệ thống máy Immulite, tính tỷ lệ nguy cơ bằng phần mềm PRISCA với ngưỡng cắt 1/250 chúng tôi rút ra kết luận như sau: Tỷ lệ các ca nguy cơ cao hội chứng Down Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 250 trong ba tháng đầu thai kỳ là 7,57% cao hơn ba tháng giữa thai kỳ (5,33%). Thông số hóa sinh bất thường cao nhất ở quí 1 là f-βhCG chiếm tỷ lệ 20,83%, quí 2 thông số hóa sinh bất thường cao nhất là hCG (4,5%), ảnh hưởng của hCG đến nguy cơ là cao nhất. Quí 1 khi tích hợp thêm thông số siêu âm độ mờ da gáy sẽ làm giảm tỷ lệ số ca nguy cơ cao xuống so với khi sử dụng hai thông số hóa sinh và tuổi mẹ nhưng làm tăng tỷ lệ phát hiện khi xác định nguy cơ kết hợp trong các trường hợp NT có giá trị lớn. Sàng lọc hội chứng Down ở ba tháng đầu thai kỳ có độ nhạy cao hơn và tỷ lệ bỏ sót ít hơn so với 3 tháng giữa thai kỳ. Đồng thời việc sàng lọc ở quí 1 cũng làm giảm số ca dương tính giả khi có thêm thông số độ mờ da gáy. Việc phát hiện dị tật thai sớm cũng giúp hướng xử lý tốt hơn cho thai phụ. Nghiên cứu cũng còn một số hạn chế: do nghiên cứu cắt ngang, không theo dõi được kết quả làm sàng lọc ở quí 2 khi nguy cơ quí 1 cao. Tuy nhiên việc theo dõi này hiện nay rất khó vì các ca có nguy cơ ở quí 1 đều đã được tư vấn làm xét nghiệm chẩn đoán ngay khi có tỷ lệ nguy cơ cao. Nghiên cứu cũng chưa theo dõi được các trường hợp nguy cơ cao đến ngày sinh vì vậy chưa xác định được tỷ lệ dương giả, độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm giữa hai quí. Chưa đạt tiêu chuẩn 100% mẫu được tách huyết thanh ngay nên có thể ảnh hưởng đến nồng độ f- βhCG và hCG. Do đó cần đảm bảo chất lượng mẫu trong giai đoạn lấy và bảo quản để tránh làm tăng tỷ lệ nguy cơ do thông số hóa sinh bất thường. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. ACOG Committee on practice Bulletins, ACOG practice Bullectin (2007). Screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol, 109:217-227. 2. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) (2005). Your Pregnancy and Birth, 4th Edition. ACOG, Washington, DC. 3. Canini S1, Prefumo F, Famularo L, Venturini PL, Palazzese V, De Biasio P (2002). Comparison of first trimester, second trimester and integrated Down's syndrome screening results in unaffected pregnancies. Clin Chem Lab Med, 40(6):600-3 4. Đỗ Thị Thanh Thủy, Phạm Viết Xuân, Phùng Như Toàn, Phạm Viết Thanh, Trương Đình Kiệt, Trần Thị Trung Chiến (2009). Tầm soát trước sinh hội chứng Down ba tháng giữa thai kỳ bằng hệ thống máy tự động IMMULITE 2000 và phần mềm Prisca. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13(1):198-203. 5. Đỗ Thị Thanh Thủy, Bùi Thị Hồng Nga, Hà Tố Nguyên, Phùng Như Tòan, Trương Đình Kiệt (2009). Nghiên cứu ứng dụng test phối hợp (combined test) trong tầm sóat trước sinh ba tháng đầu thai kỳ. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13(1):190-197. 6. Lam YH1, Lee CP, Sin SY, Tang R, Wong HS, Wong SF, Fong DY, Tang MH, Woo HH (2002). Comparison and integration of first trimester fetal nuchal translucency and second trimester maternal serum screening for fetal Down syndrome. Author information Prenat Diagn, 22(8):730-5. 7. Lam YH, et al (2002). Comparision and integration of fist trimester fetal nuchal traslucency and second trimester maternal serum screening for fetal Down syndrome. Prenat Diagn, 22(8):730-735. 8. Lê Thị Mai Dung, Phạm Thị Mai, Lê Thị Mỹ Ngọc (2012). Khảo sát nồng độ PAPP-A, free-βhCG ở phụ nữ có thai từ 11 đến 13 tuần 6 ngày - ứng dụng sàng lọc trước sinh hội chứng Down. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 16(4): 9. Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al (2005). First-trimester or second –trimester screening, or both for Down syndrome. N Engl Med, 353:2001 -2011. 10. Pwu M, Villier L, McBride AD Cameron. (2012). Ultrasound in Obstetric Gynecology, 40(1):171-310 11. Ryynanen M, et al (2009). False negative results combined first trimester Down screening. 5th Asia Pacific Congress in Maternal fetal medicine Congress Programme Abstract Book (P63):51. 12. Tager-Flusberg H, et al (1999). Nadel, L Down syndrome in cognitive neuroscience perspective. Neurodevelopmental disorders: Contributions to a new framework from the cognitive neurosciences, , pp.197-222. MIT Press, Cambridge, MA. 13. Văn Hy Triết (2014). Nghiên cứu ảnh hưởng thời gian và nhiệt độ bảo quản huyết thanh trên xét nghiệm định lượng PAPP-A và free-βhCG huyết thanh trong sàng lọc trước sinh hội chứng Down. Luận văn Thạc sĩ. Ngày nhận bài báo: 30/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 10/10/2019