Quan điểm hiện nay về vị trí của thuốc chẹn trong điều trị tăng huyết áp - Hồ Huỳnh Quang Trí

Quan điểm hiện nay về vị trí của thuớc chẹn  trong điều trị tăng huyết áp TS Hờ Huỳnh Quang Trí Viện Tim TP HCM ESH / ESC CHEP NICE / BHS ASH / ISH JNC 8 Khác biệt giữa các hướng dẫn điều trị tăng HA Xem chẹn  là thuớc có thể lựa chọn hàng đầu  ESH/ESC 2013  CHEP  VSH/VNHA 2014  NICE  ASH/ISH 2014  JNC 8 Loại chẹn  khỏi danh sách thuớc lựa chọn hàng đầu Lý do: Thuớc chẹn bêta (atenolol) có hiệu quả ngừa đợt quị kém hơn các nhóm thuớc điều trị tăng huyết áp khác 4.4% 5.1% 0% 2% 4% 6% 8% 5.0% 6.7% 0% 2% 4% 6% 8% 4.3% 4.1% 0% 2% 4% 6% 8% P=0.206 P=0.491 Chết nguyên nhân tim mạch Nhời máu cơ tim P=0.001 Đợt quị Adjusted HR 0.89 Adjusted HR 1.07 Adjusted HR 0.75 Losartan Atenolol Losartan Atenolol Losartan Atenolol Dahlưf B et al. Lancet 2002;359:995-1003 Nghiên cứu LIFE 9193 bệnh nhân tăng HA, tuởi 55-80, có PĐTT trên ECG LIFE: Thay đởi huyết áp và tần sớ tim Losartan (n=4,605) Atenolol (n=4,588) SBP last visit (mmHg) 144.1 145.4 Change in SBP* -30.2 -29.1 DBP last visit (mmHg) 81.3 80.9 Change in DBP -16.6 -16.8 MAP last visit (mmHg) 102.2 102.4 BP <140/<90 (%) 48 45 SBP <140 mmHg (%) 49 46 DBP < 90 mmHg (%) 87 89 Change in HR (bpm)† -1.8 -7.7 *P=0.017 †P<0.0001 Dahlưf B et al. Lancet 2002;359:995-1003. J Am Coll Cardiol 2008;51:516-517 Most of the evidence concern studies of atenolol. ..less favorable clinical outcomes seen with atenolol versus other therapies might be due to an absence of 24-h efficacy when it is used once daily at a dose of 50 mg. In fact, the INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) demonstrated no difference in outcomes between a beta-blocker– and calcium antagonist–based regimen Notably, in this trial atenolol was dosed twice daily. Similarly, data from the UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) also showed atenolol to have efficacy similar to an ACE inhibitor regimen in preventing macrovascular complications in hypertensive diabetic patients Beta-Blocker Therapy in Hypertension: A Need to Pause and Reflect Thomas D. Giles, MD*, George L. Bakris and Michael A.Weber Hiệu quả của thuớc chẹn  Bệnh nhân cao tuởi # Bệnh nhân trẻ - trung niên  Tuởi bệnh nhân tham gia LIFE: 55-80 (trung bình 67)  Cơ chế bệnh sinh tăng huyết áp ở người cao tuởi: Sự tăng hoạt tính hệ giao cảm đóng vai trò thứ yếu.  So với bệnh nhân trẻ - trung niên, bệnh nhân tăng huyết áp cao tuởi đáp ứng kém với liệu pháp chẹn  hơn. Hiệu quả ngừa biến cớ (chết, NMCT, đợt quị) Thuớc chẹn  so với các thuớc điều trị tăng HA khác Bệnh nhân trẻ - trung niên Khan N, McAlister FA. CMAJ 2006;174:37-42. Hiệu quả ngừa biến cớ (chết, NMCT, đợt quị) Thuớc chẹn  so với các thuớc điều trị tăng HA khác Bệnh nhân cao tuởi Khan N, McAlister FA. CMAJ 2006;174:37-42. Recommendations for individuals with diastolic and/or systolic hypertension Canadian guidelines recommend beta-blockers as an initial antihypertensive therapy1 1. Daskalopoulou SS, Rabi DM, Zarnke KB et al. The 2015 Canadian Hypertension Education Program recommendations for blood pressure measurement, diagnosis, assessment of risk, prevention, and treatment of hypertension. Can J Cardiol. 2015;31(5):549–68. Initial therapy should be monotherapy with: • a thiazide/thiazide-like diuretic (Grade A) • a beta-blocker (in patients <60 years of age, Grade B) • an ACE inhibitor (in non-black patients, Grade B) • a long-acting calcium channel blocker (CCB) (Grade B) or • an angiotensin receptor blocker (ARB) (Grade B). 10 HA > 140/90 mmHg ở BN > 18 tuởi (BN > 80 tuởi: HA > 150/90 mmHg; ĐTĐ, bệnh thận mạn: HA > 140/90 mmHg) Thay đởi lới sớng * - THA đợ I khơng cĩ nhiều YTNC đi kèm cĩ thể chậm dùng thuớc sau mợt vài tháng thay đởi lới sớng - > 60 tuởi: ưu tiên lợi tiểu, CKCa và khơng ưu tiên BB - < 60 tuởi: ưu tiên ƯCMC, CTTA **- Khi 1 thuớc nhưng khơng đạt mục tiêu sau 1 tháng - ưu tiên phới hợp: ƯCMC/CTTA + CKCa hoặc lợi tiểu Tăng HA độ I Tăng HA độ II, III Tăng HA cĩ chỉ định điều trị bắt buộc  Bệnh thận mạn: ƯCMC/CTTA  ĐTĐ: ƯCMC/CTTA  Bệnh mạch vành: BB + ƯCMC/ CTTA, CKCa  Suy tim: ƯCMC/CTTA + BB, Lợi tiểu , kháng aldosterone  Đợt quị: ƯCMC/CTTA, lợi tiểu Lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, BB * Phới hợp 2 thuớc khi HATThu > 20 mmHg hoặc HATTr > 10 mmHg trên mức mục tiêu ** Phới hợp 3 thuớc Ưu tiên ƯCMC/CTTA + lợi tiểu + CKCa Phới hợp 4 thuớc, xem xét thêm chẹn beta, kháng aldosterone hay nhĩm khác Tham khảo chuyên gia về THA, điều trị can thiệp Khuyến cáo VSH/VNHA 2014 ƯCMC: ức chế men chuyển - CTTA: chẹn thụ thể angiotensin II - CKCa: chẹn kênh canxi - BB: chẹn beta ; YTNC: yếu tố nguy cơ; HATT: Huyết áp tâm thu - HATTr: Huyết áp tâm trương – ĐTĐ: đái tháo đường Điều trị thuốc Mợt sớ đới tượng tăng HA có cường giao cảm Bệnh nhân tăng HA kèm ĐTĐ týp 2 Bệnh nhân thường xuyên bị stress Bệnh nhân nghiện thuớc lá Tương quan giữa hoạt tính giao cảm và chỉ sớ khới lượng thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp NC: normal control subjects Burns J et al. Circulation 2007;115:1999-2005. Tiên lượng bệnh nhân tăng HA tùy theo nờng đợ norepinephrine/huyết tương Peng YX et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006;33:227-231. 601 bệnh nhân tăng HA tuởi trung bình 50, được theo dõi 7 năm Ảnh hưởng của các nhóm thuớc điều trị tăng HA trên hoạt tính giao cảm Drug class Effects on peripheral SNS Effects on cardiac SNS Central sympatholytics Marked reduction Reduction Alpha-blockers Marked reduction No change Thiazide diuretics Marked increase No change Anti-aldosterone agents Reduction No change Beta-blockers Reduction Marked reduction Short-acting CA Marked increase Marked increase Long-acting CA Reduction or no change No change or increase ACE inhibitors Reduction or no change No change Angiotensin II receptor blockers* Reduction or no change No change *Although laboratory studies suggest that angiotensin II receptor blockers may inhibit the SNS, they have been shown to increase sympathetic activity in young hypertensive patients2 1. Grassi G. Sympathetic overdrive in hypertension: clinical and therapeutic relevance. J Cardiol Pract. 2015;13(24):24 November 2015. 2. Heusser K, Vitkovsky J, Raasch W et al. Elevation of sympathetic activity by eprosartan in young male subjects. Am J Hypertens. 2003;16(8):658–64. Angiotensin-converting enzyme (ACE) CA: Calcium antagonists(CA) Sympathetic nervous system(SNS) Br Med J 2009;338:1665-83 doi:10.1136/bmj.b1665 Phân tích gộp số liệu của 147 TNLS phân nhĩm ngẫu nhiên trên > 464 000 bệnh nhân. Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả ngừa biến cố tim mạch của các nhĩm thuốc điều trị tăng huyết áp. 5 nhóm thuớc làm giảm các biến cớ bệnh mạch vành và đợt quị tương đương nhau There was no significant heterogeneity for CHD events across trials of the 5 drug classes, but reduction in strokes was smaller with BBs (-17%) compared with the other 4 drug classes combined (-29%; p=0.03). (Only 4 ARB trials lacking sufficient statistical power) Br Med J 2009;338:1665-83 doi:10.1136/bmj.b1665 Hiệu quả bảo vệ đặc biệt của thuớc chẹn bêta trong ngăn ngừa các biến cớ mạch vành ở người có tiền sử bệnh mạch vành BBs had a special effect over and above that due to BP reduction in preventing recurrent CHD events in patients with a history of CHD. P<0.001 Br Med J 2009;338:1665-83 doi:10.1136/bmj.b1665 Nhóm chẹn  có phải là mợt nhĩm đờng nhất? Pharmacokinetics of selected β-blockers Criteria Bisoprolol Atenolol Metoprolol Carvedilol Nebivolol* Plasma elimination half-life (h) 10–12 6–9 3–4 6–7 8/27 Absorption (%) > 90 40-60 > 90 85 >95 First-pass effect (%) < 10 – 25-50 60–75 88/4 Bioavailability (%) 90 50 50-75 25 12/96 Protein binding (%) 35 3 12 98 98 Active metabolites – – (+) +++ Balanced clearance + – – – – -20 -15 -10 -5 0 -20 -15 -10 -5 0 • -16.3 T h a y đ ở i tr u n g b ìn h c ủ a T S T (l ầ n /p h ú t) • -13.4 • -3.7 • -12.7 • -5.7 • -13.8 p <0.01 p =0.001 p =0.13 HATThu HATTrương TST Bisoprolol (n =23) Atenolol (n = 30) X ± SEM . Neutel JM et al. Am J Cardiol 1993; 72: 41-46 .4 - 3.7 . - . -1 . So sánh hiệu quả kiểm sốt huyết áp của bisoprolol và atenolol 53 bệnh nhân tăng HA, tuởi ≥ 60 Neutel JM et al. Am J Med 1993;94:181–187 Bisoprolol so với atenolol trong kiểm sốt HA 24 giờ TNLS phân nhóm ngẫu nhiên trên 203 bệnh nhân tăng HA 10 am 4 pm 10 pm 4 am 10 am Time of Day M ea n C h an g e in S y st o li c B lo o d P re ss u re ( m m H g ) Dose Intake -5 -10 0 -15 -20 SBP Bisoprolol (n=107) Atenolol (n=96) Night 10 am 4 pm 10 pm 4 am 10 am Time of Day M ea n C h an g e in D ia st o li c B lo o d P re ss u re ( m m H g ) Dose Intake -5 -10 0 -15 -20 Bisoprolol (n=107) Atenolol (n=96) Night DBP Bisoprolol so với atenolol trong kiểm sốt HA 24 giờ TNLS phân nhóm ngẫu nhiên trên 203 bệnh nhân tăng HA Neutel JM et al. Am J Med 1993;94:181–187 Hiệu quả của bisoprolol trong điều trị tăng HA Deary AJ et al. J Hypertens 2002;20:771-777 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đơi kiểu bắt chéo (1 tháng/đợt, vs placebo) 34 bệnh nhân tăng huyết áp, tuởi 28-55. Bisoprolol so với các thuớc điều trị tăng HA khác Nghiên cứu GENRES (n = 208) Prospective, randomized double-blind, cross-over, placebo-controlled study in 208 moderately hypertensive men (aged 35 to 60 years): amlodipine 5 mg, bisoprolol 5 mg, HCTZ 25 mg, losartan 50 mg  Bisoprolol showed the best antihypertensive effect Hiltunen TP et al. Am J Hypertens 2007;20:311-318 Bisoprolol: Hiệu quả chớng phì đại thất trái  TNLS phân nhóm ngẫu nhiên trên 56 bệnh nhân tăng HA có PĐTT.  Can thiệp: Bisoprolol 10 mg/ngày hoặc enalapril 20 mg/ngày.  TCĐG chính: Thay đởi chỉ sớ KLTT đo bằng siêu âm tim sau 6 tháng. Gosse P et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):145–150. Bisoprolol Enalapril L e ft v e n tr ic u la r m a s s i n d e x ( g /m 2 ) 60 30 150 120 90 0 Baseline Day 60 Day 180 141 143 128 137 125 133  In an in vitro study, bisoprolol had the highest selectivity for β1-receptor with a 19-fold higher affinity for β1-receptor than β2-receptor 1 Bisoprolol: Tính chọn lọc β1 cao nhất Figure © 1999 Springer Smith C, Teitler M. Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-6. 19.6 7.5 6.0 5.7 0.6 0.3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 β 2 /β 1 s el ec ti v it y r at io Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Betaxolol Atenolol Propranolol Ảnh hưởng của các thuớc chẹn  trên HDL ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** * +10 0 -10 -20 -30 -40 6 12 18 24 30 36 months * p < 0.05 ** p < 0.01 vs. baseline } % HDL- cholesterol Bisoprolol Propranolol Atenolol Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 (Suppl 5):S76–80. HDL-cholesterol Total cholesterol 5 years 4 years 3 years 2 years 1 year start m m o l/ L 0 1 2 3 4 5 6 7 8 LDL-cholesterol Triglycerides Frithz G. Cardiovasc Drugs Ther 1993;7(suppl 2):424 (abstract 149). Ảnh hưởng của bisoprolol trên các chỉ sớ lipid máu 170 160 150 140 130 120 110 100 10 9 8 7 6 A B C A A: initial value B: after 2 weeks of bisoprolol C: after 2 weeks of placebo B C (PC B >0.05) Glucose (m g /d L ) HbA1c (% ) N = 20 X±SEM Janka HU et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl. 11):96–99. Ảnh hưởng của bisoprolol trên chuyển hóa glucose ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (PC B >0.05) Có phải thuớc chẹn  nào cũng như nhau? Atenolol  Hiệu quả kiểm sốt HA khơng mạnh, khơng kéo dài suốt 24 giờ nếu dùng 1 lần/ngày.  Tính chọn lọc 1 vừa phải. Bisoprolol  Hiệu quả kiểm sốt HA mạnh, kéo dài suốt 24 giờ với cách dùng 1 lần/ngày.  Tính chọn lọc 1 cao nhất.  Hiệu quả chống PĐTT (++). Khơng thể ngoại suy kết quả của LIFE cho tất cả các thuớc chẹn  (như nhóm biên soạn JNC 8 đã làm). Tương tác thuớc chẹn  - hút thuớc ở người trẻ-trung niên xét về mức giảm nguy cơ NMCT Ox: Oxprenolol; Pr: Propranolol; Me: Metoprolol; P: Placebo; D: Diuretic Cruickshank JM. J Diab Res Ther 2016;2(4) Hút thuớc lá  phóng thích epinephrine Thụ thể 1 Thụ thể 2 Thụ thể  co bóp cơ tim,  tần sớ tim dãn mạch co mạch Cruickshank JM. J Diab Res Ther 2016;2(4) Ảnh hưởng của thuớc chẹn  chọn lọc và khơng chọn lọc ở người trẻ/trung niên nghiện thuớc lá Hút thuớc lá  phóng thích epinephrine Thụ thể 1 Thụ thể 2 Thụ thể  co bóp cơ tim,  tần sớ tim dãn mạch co mạch Cruickshank JM. J Diab Res Ther 2016;2(4) : tác đợng của thuớc chẹn  khơng chọn lọc : tác đợng của thuớc chẹn 1 chọn lọc Ảnh hưởng của thuớc chẹn  chọn lọc và khơng chọn lọc ở người trẻ/trung niên nghiện thuớc lá Bisoprolol kiểm sốt HA tớt hơn atenolol, đặc biệt ở người hút thuớc lá 1. Cruickshank JM. The Modern Role of Beta-blockers in Cardiovascular Medicine. Shelton, CT: People's Medical Publishing House-USA;2011, Fig. 3-32a 2. Bühler FR, Berglund G, Anderson OK et al. Double-blind comparison of the cardioselective β-blockers bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Study (BIMS). J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8:S122–7. 64% 58% 80% 52% 0% 20% 40% 60% 80% 100% D ia s to li c b lo o d p re s s u re ≤ 9 5 m m H g Non-smokers (n=69) Smokers (n=25) Bisoprolol 10-20 mg Atenolol 50-100 mg p<0.05 Success rates after 8 weeks of individually-titrated treatment Dùng thuớc chẹn  điều trị tăng huyết áp Thuốc chẹn  là thuốc được ưu tiên lựa chọn: - Bệnh nhân cĩ tiền sử NMCT - Bệnh nhân cĩ suy tim/RLCN tâm thu thất trái (bisoprolol, metoprolol CR/XL, carvedilol, nebivolol) Thuốc chẹn  là thuốc thích hợp: - Bệnh nhân mạch vành cĩ đau thắt ngực - Bệnh nhân trẻ cĩ tăng trương lực giao cảm - Bệnh nhân nữ đang cĩ thai hoặc ở độ tuởi sinh đẻ Thuốc chẹn  khơng phải là thuốc được lựa chọn hàng đầu: - Bệnh nhân cao tuởi (> 60) khơng cĩ chỉ định bắt buộc - Tăng đường huyết đĩi, rối loạn dung nạp glucose, h/c chuyển hĩa (Nếu dùng: chọn bisoprolol; Khơng phối hợp với lợi tiểu thiazide) Lựa chọn thuớc chẹn  như thế nào? Dược đợng học:  Thuốc cĩ thời gian bán loại thải ≥ 6 giờ: cĩ thể dùng 1 lần/ngày.  Bệnh nhân cĩ RLCN gan: tránh dùng thuốc chuyển hĩa ở gan (metoprolol), dùng thuốc thải ở thận (atenolol) hoặc thuốc cĩ chuyển hĩa/đào thải cân bằng (bisoprolol).  Bệnh nhân cĩ RLCN thận: tránh dùng thuốc thải ở thận (atenolol), dùng thuốc chuyển hĩa ở gan (metoprolol) hoặc thuốc cĩ chuyển hĩa/đào thải cân bằng (bisoprolol).  Thuốc chuyển hĩa bởi hệ CYP P450 ở gan chịu ảnh hưởng của tính đa dạng về kiểu gen. Ở người chuyển hĩa kém (8-10% dân số người da trắng, 30% dân số người Tàu), nờng độ huyết thanh của metoprolol và nebivolol  3-5 lần mất đi tính chọn lọc 1. Cruickshank JM. J Diab Res Ther 2016;2(4) Lựa chọn thuớc chẹn  như thế nào? Dược lực học:  Tính chọn lọc 1: Để tránh tương tác bất lợi ở người nghiện thuốc lá, tránh tác dụng bất lợi trên chuyển hĩa (glucose, lipid) và tác dụng bất lợi trên đường thở (bệnh nhân COPD), ưu tiên dùng thuốc chẹn 1 chọn lọc (bisoprolol ++).  Hoạt tính giống giao cảm nội tại (intrinsic sympathomimetic activity – ISA): Thuốc chẹn  cĩ ISA (+) khơng giảm tử vong sau NMCT và kém hiệu quả trong điều trị suy tim. Cruickshank JM. J Diab Res Ther 2016;2(4) Lựa chọn thuớc chẹn  như thế nào? Tác dụng ngoại ý:  Thuốc chẹn  tan trong mỡ (propranolol, metoprolol) dễ đi qua hàng rào máu-não, cĩ thể gây rối loạn giấc ngủ, ác mộng.  Thuốc chẹn  cĩ tính chẹn kết hợp (labetalol, carvedilol) cĩ thể gây tụt huyết áp tư thế.  Mệt mỏi cĩ thể gặp ở bệnh nhân dùng thuốc chẹn , đặc biệt là khi dùng liều cao hoặc bệnh nhân thuộc dạng chuyển hĩa kém metoprolol. Ở người cần vận động thể lực nhiều, tránh dùng thuốc chẹn  khơng chọn lọc.  Rối loạn tình dục: thuốc chẹn  khơng chọn lọc > thuốc chẹn 1 chọn lọc. Cruickshank JM. J Diab Res Ther 2016;2(4) Bisoprolol hầu như khơng có ảnh hưởng trên chức năng tình dục ở nam giới 1. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH et al. Self reported sexual dysfunction in men and women treated with bisoprolol, hydrochlorothiazide, enalapril, amlodipine), placebo or bisoprolol/hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens. 1999;1:22-26. 2. Broekman CPM , Haensel SM, van de Ven LLM et al. Bisoprolol and hypertension: Effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther. 1992;18(4):325-31. 3. Erdmann E. Safety and tolerability of beta-blockers: prejudices and reality. Eur Heart J Suppls. 2009;11(Suppl A):A21-A25. 2.1% 2.9% 3.9% 1.8% 0.0% 1.0% 2.0% 3.0% 4.0% 5.0% Placebo Enalapril 5-40 mg/day Amlodipine 2.5-10 mg/day Bisoprolol 5 mg/day P re v a le n c e o f o v e ra ll s e x u a l d y s fu n c ti o n ( % ) Tóm tắt: Vị trí của thuớc chẹn  trong điều trị tăng HA  Vị trí được cơng nhận trong các hướng dẫn điều trị: - ESH/ESC 2013 - CHEP 2014 - Phân Hội Tăng HA / Hội Tim mạch học Việt Nam (2014)  Hiệu quả đặc biệt cao đối với BN trẻ cĩ  trương lực giao cảm. Bisoprolol: Thuốc chẹn  cĩ hiệu quả kiểm sốt HA mạnh và kéo dài suốt 24 giờ với cách dùng 1 lần/ngày, cĩ tính chọn lọc cao nhất trên thụ thể 1 và chuyển hĩa/đào thải cân bằng. Thích hợp (++) cho điều trị tăng huyết áp.