Nồng độ HBsAg ở các giai đoạn diễn tiến của nhiễm HBV mạn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 131 NỒNG ĐỘ HBsAg Ở CÁC GIAI ĐOẠN DIỄN TIẾN CỦA NHIỄM HBV MẠN Nguyễn Thị Cẩm Hường*, Trần Bảo Như**, Nguyễn Quang Trung*, Phạm Thị Lệ Hoa* TĨM TẮT Cơ sở khoa học: HBsAg được xem như là dấu ấn phản ánh hiệu quả của phản ứng thải trừ miễn dịch với HBV. Nồng độ HBsAg giảm dần trong quá trình nhiễm HBV và cĩ thể phản ánh hoạt tính của siêu vi ở người nhiễm HBV mạn theo các nghiên cứu trên thế giới, nhưng chưa cĩ ở dữ liệu ở người Việt Nam. Mục tiêu: Mơ tả phân bố nồng độ HBsAg và liên quan giữa HBsAg với HBVDNA trong các giai đoạn diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn. Phương pháp: Mơ tả cắt ngang 315 bệnh nhân nhiễm HBV mạn thuộc 4 giai đoạn diễn biến nhiễm HBV thực hiện tại BV. Đại học Y Dược TP.HCM từ 6/2013 đến 6/2017. HBsAg định lượng thực hiện bằng kỹ thuật ECLIA, sử dụng bộ kit Elecsys HBsAgII (Roche). Kết quả: Khơng cĩ khác biệt ý nghĩa về nồng độ HBsAg ở genotype B và C. Nồng độ HBsAg ở nhĩm HBeAg dương cao hơn nhĩm HBeAg âm. Nhĩm nhiễm HBV HBeAg dương với viêm gan hoạt tính cĩ HBsAg thấp hơn nhĩm nhiễm HBV khơng cĩ viêm gan hoạt tính. Nồng độ HBsAg giảm dần và cĩ khác nhau ý nghĩa theo trình tự các giai đoạn của diễn biến nhiễm HBV, cao nhất ở nhĩm HBIe+ (4,5 ± 0,4 log IU/mL), thấp hơn và phân tán rộng hơn ở giai đoạn CHBe+ (3,8 ± 0,6 log IU/mL) và CHBe- (3,1 ± 0,6 log IU/ml). Nồng độ HBsAg thấp và phân tán nhiều nhất ở giai đoạn HBIe- (2,4 ± 1,2 log IU/mL). Cĩ tương quan về phân bố với mức độ khác nhau giữa HBsAg và HBVDNA ở các giai đoạn của nhiễm HBV. Kết luận: HBsAg cĩ tương quan với HBVDNA ở tất cả các giai đoạn của nhiễm HBV mạn. Nên sử dụng kết hợp HBsAg với HBVDNA trong quản lý bệnh nhân viêm gan B mạn, nhất là ở bệnh nhân cĩ HBeAg âm để cĩ chỉ định điều trị và theo dõi thích hợp. Từ khố: Mật độ HBsAg, giai đoạn diễn tiến tự nhiên nhiễm HBV mạn. HBIe+, HBIe-, CHBe+, CHBe-. ABSTRACT QUANTITATIVE HBSAG IN DIFFERENT STAGES OF CHRONIC HBV INFECTION Nguyen Thi Cam Huong, Tran Bao Nhu, Nguyen Quang Trung, Pham Thi Le Hoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 2- 2018: 131 - 137 Background: Quantitative serum HBsAg has been considered as a marker that reflects the effect of immune clearance on HBV in chronic hepatitis B patients (CHB). Serum HBsAg level varies in different phases of infection. Aims: We aimed to investigate serum HBsAg levels and its correlations with HBVDNA in different phases of CHB. Methods: The cross-sectional study was done in University medical center at Ho Chi Minh city, from 6/2013 to 6/2017. The serum HBsAg was measured by ECLIA, using Elecsys HBsAgII kit (Roche). Results: 315 CHB treatment nạve patients (148 genotype B and 58 genotype C) were recruited in this study. Patients were categorized into 4 groups: Chronic HBV infection HBeAg positive (HBIe+, n=48), Chronic *Bộ mơn Nhiễm Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh **Bộ mơn Nhiễm- Khoa Y Đại học Quốc Gia TP. Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: ThS.BS. Nguyễn Thị Cẩm Hường ĐT: 0983773915 Email: camhuong37@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 132 hepatitis B HBeAg positive (CHBe+, n=66), Chronic HBV infection HBeAg negative (HBIe-, n=98), Chronic hepatitis B HBeAg negative (CHBe-, n=103). There was no difference of HBsAg levels between genotype B and C. The median HBsAg titers were different between phases of CHB (p<0.001) and significantly higher in HBeAg (+) than that in HBeAg (-) patients. The highest HBsAg level with the narrowest distribution was found in HBIe+ (4.5 log10 IU/mL). HBsAg was lower in CHBe+ (3.8 log10 IU/mL), in HBIe- (2.4 log10 IU/mL) and in CHBe- (3.1 log10 IU/mL). The HBIe- group had a lowest and widest distribution of HBsAg values. There were relations between HBsAg and HBVDNA in each stage group of HBV infection. Conclusion: Our study demonstrated that serum HBsAg levels were significantly different in natural phases of chronic HBV infection and was a helpful marker for immune activation; HBsAg quantification levels should be used in combination with HBVDNA for precisely staging and managing for CHB patients. Key words: Quantitative HBsAg, natural phases of CHB, HBIe+, HBIe-, CHBe+, CHBe-. ĐẶT VẤN ĐỀ Nồng độ HBsAg được xem như là dấu ấn phản ánh hiệu quả của phản ứng thải trừ miễn dịch trên tế bào nhiễm HBV, tương quan với nồng độ cccDNA trong gan ở bệnh nhân điều trị thuốc diệt virus (Nucleos(t)ide Analogues - NAs). Giảm HBsAg sớm sau 24 tuần là dấu ấn sớm dự báo đáp ứng với trị liệu miễn dịch(2). Ở người nhiễm HBV mạn, nghiên cứu quan sát cho thấy HBsAg cĩ nồng độ giảm dần trong quá trình diễn biến tự nhiên(5,8). Mơ tả trên chưa từng thực hiện trên người nhiễm HBV mạn ở Việt Nam, thuộc vùng lưu hành của HBV genotype B và C. Mục tiêu nghiên cứu Mơ tả phân bố nồng độ HBsAg và phân tích liên quan giữa HBsAg với HBVDNA trong các giai đoạn của diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế Nghiên cứu mơ tả cắt ngang thực hiện tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh từ 6/2013-6/2017. Dân số chọn mẫu Bệnh nhân nhiễm HBV mạn >16 tuổi, chưa điều trị thuốc ức chế virus nhĩm tương tự nucleos(t)ide. Cỡ mẫu Ca bệnh được chọn mẫu thuận tiện cho đến khi đủ số lượng mẫu cần thiết cho các nhĩm nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân thuộc 1 trong 4 nhĩm giai đoạn diễn biến tự nhiên nhiễm HBV mạn: nhiễm HBV mạn HBeAg dương (HBIe+), viêm gan B mạn HBeAg dương (CHBe+), nhiễm HBV mạn HBeAg âm (HBIe-), viêm gan B mạn HBeAg âm (CHBe-) (EASL 2017). Khơng cĩ rối loạn miễn dịch hay dùng thuốc ức chế miễn dịch, khơng đồng nhiễm HIV hay HCV. Biến số khảo sát và kỹ thuật đo lường Các giai đoạn của diễn biến nhiễm HBV được xác định qua theo dõi tiền và hồi cứu theo hồ sơ bệnh án điện tử dựa trên tính chất của HBeAg, HBVDNA và ALT trong vịng 6- 12 tháng trước khi vào nghiên cứu tại phịng khám viêm gan Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Các biến số phân tích chính gồm HBV genotype, HBVDNA định lượng, HBsAg định lượng. HBV genotype được thực hiện bằng kỹ thuật Nested PCR, HBVDNA định lượng thực hiện bằng kỹ thuật PCR với test kit in-house, ngưỡng phát hiện 300 copies/ml. HBsAg định lượng bằng kỹ thuật ECLIA, sử dụng bộ kit Elecsys HBsAgII (Roche) với khoảng phân bố từ 0,05-50.000IU/ml. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 133 Phân tích số liệu Số liệu được nhập và phân tích bằng phần mềm SPSS 20.0. Tỷ lệ phần trăm, biểu đồ hộp được dùng để thể hiện giá trị của biến định tính hay định lượng. Giá trị của biến định lượng của nhĩm được biểu diễn bằng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn. Biểu đồ phân tán được dùng để biểu diễn tương quan giữa 2 biến số HBVDNA và HBsAg. KẾT QUẢ Cĩ 315 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu, chia thành 4 nhĩm dân số thuộc các giai đoạn diễn biến tự nhiên (bảng 1). 206/315 bệnh nhân xác định được genotype, gồm 148 (71,8%) genotype B và 58 (28,2%) genotype C hoặc B+C. Genotype C chiếm tỷ lệ cao hơn ý nghĩa ở giai đoạn CHBe+ (42,2%) (bảng 1). Bảng 1: Phân bố số ca theo giai đoạn diễn biến tự nhiên (n=315) Giai đoạn diễn biến tự nhiên Ký hiệu Số ca (n=315) Số ca xác định được genotype (n=206) Genotype B Genotype C Nhiễm HBV mạn HBeAg(+) HBIe+ 48 40 (83,3) 8 (16,7) Viêm gan B mạn HBeAg (+) CHBe+ 66 37 (57,8) 27 (42,2) Nhiễm HBV mạn HBeAg(-) HBIe- 98 12 (75%) 4 (25%) Viêm gan B mạn HBeAg (-) CHBe- 103 59 (75,6) 19 (24,4) Hình 1: Phân bố HBsAg ở các giai đoạn nhiễm HBV mạn A Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 134 Hình 2: Phân bố HBVDNA ở các giai đoạn nhiễm HBV mạn Khơng cĩ khác biệt ý nghĩa về nồng độ HBsAg theo genotype ở tồn dân số và ở các nhĩm giai đoạn diễn biến của nhiễm HBV (HBIe+, CHBe+ và HBIe-, CHBe-), ngoại trừ nhĩm CHBe- cĩ HBsAg ở genotype C hay B+C cao hơn cĩ ý nghĩa (3,4 ± 0,6 log IU/ml) so với nhĩm genotype B (3 ± 0,5 log IU/ml). Cĩ khác biệt ý nghĩa về nồng độ HBsAg ở các giai đoạn diễn tiến tự nhiên với HBsAg giảm dần theo trình tự giai đoạn diễn biến tự nhiên, cao nhất ở nhĩm HBIe+ (trung bình 4,5 ± 0,4 log IU/mL), kế đến ở nhĩm CHBe+ (trung bình 3,8 ± 0,6 log IU/mL), và thấp nhất ở giai đoạn HBIe- (trung bình 2,4 ± 1,2 log IU/ml), (trước đây là giai đoạn sao chép thấp – Low replicative) (bảng 2). Ở nhĩm CHBe-, HBsAg tăng trở lại (3,1 ± 0,6 log IU/ml) nhưng vẫn cịn thấp hơn CHBe+ (hình 1). Bảng 2: Nồng độ HBsAg ở các nhĩm diễn biến tự nhiên (n=315) Giai đoạn nhiễm HBV Số ca Trung bình ± ĐLC (logIU/ml) p (so với nhĩm HBIe+) HBIe+ 48 4,5 ± 0,4 CHBe+ 66 3,8 ± 0,.6 <0,001 HBIe- 98 2,4 ± 1,2 <0,001 CHBe- 103 3,1 ± 0,6 <0,001 Phân bố HBsAg theo giai đoạn diễn biến cũng tương tự như phân bố của HBVDNA (hình 2) ngoại trừ ở giai đoạn HBIe- nồng độ HBsAg khơng giảm nhiều như HBVDNA nhưng lại phân tán rộng hơn so với phân bố thấp và tập trung của HBV-DNA. Về tương quan giữa qHBsAg với HBVDNA, biểu đồ phân tán 2 biểu thị cùng lúc 2 nhĩm HBeAg dương (Hình 3A) và HBeAg âm (Hình B Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 135 2B) cho phép quan sát rõ hơn tương quan giữa biến số HBsAg và biến số HBVDNA. Nhĩm nhiễm HBV mạn HBeAg dương (HBIe+) cĩ phân bố HBVDNA và HBsAg cùng tập trung ở mức cao (vịng trịn xanh dương ở gĩc trên phải, HBVDNA từ 7-8 log cps/ml, HBsAg 4- 6logIU/ml). Nhĩm viêm gan B mạn HBeAg dương (CHBe+) cĩ HBVDNA thấp hơn và phân tán hơn (từ 5-9 log cps/ml, hình tam giác xanh lá) thì HBsAg cũng phân bố phân tán nhiều và ở khu vực cĩ nồng độ thấp hơn giai đoạn HBIe+ (từ 2,5-4,5 logIU/ml). Ở 2 nhĩm HBeAg âm, nhĩm HBIe- cũng cĩ HBVDNA ở khu vực nồng độ thấp (3 đến <4log cps/ml, vịng trịn màu đỏ) nhưng giá trị của HBsAg phân bố rộng hơn (1 đến 4 log IU/mL). Ngược lại, nhĩm CHBe- cĩ phân bố HBVDNA cao hơn và phân tán rộng (từ 4-8 log IU/mL, vịng trịn màu xanh lá) trong khi HBsAg phân bố ở khu vực cĩ mật độ cao (gĩc trên phải, HBVDNA 4-8log cps/ml, HBsAg 2,5 đến 4 log IU/ml) nhưng phân tán hơn (Hình 3A và B). A B Biểu đồ 2 A và B: Phân bố HBsAg và HBVDNA ở các nhĩm HBeAg dương và âm. BÀN LUẬN Các tác giả trước đây cũng nhận xét HBsAg là dấu ấn cĩ thể sử dụng để dự đốn giai đoạn diễn biến của nhiễm HBV(2). HBsAg giảm dần khi cĩ đáp ứng miễn dịch và cĩ khác biệt ý nghĩa ở các giai đoạn của diễn biến nhiễm HBV mạn. Phản ứng miễn dịch thải trừ ở bệnh nhân nhiễm HBV thể hiện bằng HBsAg lại liên quan với tích lũy xơ hĩa ở bệnh nhân nhiễm HBV(7). Hình 1 và bảng 2 cho thấy HBsAg khác biệt ý nghĩa giữa các giai đoạn và thấp nhất ở giai đoạn HBIe-. HBsAg cao nhất ở giai đoạn chưa cĩ phản ứng miễn dịch (HBIe+) và giảm rõ khi cĩ viêm gan hoạt tính (CHBe+ và CHBe-). Thật vậy, HBsAg cao (>25.000IU/ml) thường gặp trong nhiễm HBV chưa cĩ viêm gan hoạt tính, vì vậy HBsAg cao cĩ giá trị dự báo âm cho xơ hĩa gan(9). Ngược lại, theo Martinot và cs, ở người HBeAg dương, HBsAg thấp tỷ lệ nghịch với mức độ xơ hĩa gan, nhưng đồng thời phản ánh phản ứng kiểm sốt miễn dịch cĩ hiệu quả một phần; HBsAg thấp nhất khi cĩ kiểm sốt miễn dịch hiệu quả (nhĩm HBIe-)(6). Ở vùng lưu hành cao, ngồi diễn biến tuần tự thường thấy, bệnh nhân viêm B mạn HBeAg dương (CHBe+) cĩ thể chuyển trực tiếp thành viêm gan B mạn HBeAg âm (CHBe-) mà khơng qua giai đoạn HBIe-. Bệnh nhân cĩ thể tự kiểm A B Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 136 sốt HBV (HBIe-) sẽ thải trừ dần HBsAg và tiến đến khỏi bệnh (mất HBsAg). Dấu ấn HBsAg thấp và giảm dần theo thời gian phản ánh tình trạng kiểm sốt miễn dịch hiệu quả và trạng thái HBV ngưng hoạt tính, là yếu tố dự báo tốt cho mất HBsAg. Vì vậy nhiều tác giả đồng thuận sử dụng HBsAg trong theo dõi bệnh nhân nhiễm HBV do giá trị này ít biến động so với HBVDNA và cĩ thời gian trả kết quả nhanh hơn. Theo Brunetto, tốc độ giảm HBsAg khơng đáng kể ở BN HBeAg dương nhưng diễn ra nhiều nhất ở bệnh nhân nhiễm HBV khơng hoạt tính (HBIe-) (từ 0,012 0,076 log IU/ml/năm)(1). Nhiều nghiên cứu chứng minh nhiễm HBV khơng hoạt tính thường cĩ HBsAg thấp(5,6,8,10). Liên quan giữa HBsAg và HBVDNA cũng đã được nhiều nghiên cứu chứng minh. Brunetto (2010) chứng minh HBVDNA <2000 IU/ml và HBsAg <1000 IU/ml cĩ giá trị chẩn đốn dương và âm cho tình trạng kiểm sốt miễn dịch hiệu quả (HBIe-) ở BN genotype D lần lượt là 87,9% và 96,7%(1). Qua biểu đồ phân tán hình 2A và B, cĩ thể thấy HBsAg và HBVDBNA cĩ tương quan tốt với nhau, ngoại trừ nhĩm HBIe- (HBsAg phân bố rộng từ 1,5 đến 4 log IU/ml dù HBVDNA phân bố tập trung từ 3-<4 log IU/ml). Theo Chan và cs (2010), ở nhĩm cĩ HBeAg dương trong nghiên cứu của Chan chỉ cĩ 57% cĩ HBsAg >4 log IU/ml và cĩ 84% HBsAg >3 log UI/ml(3). Trong biểu đồ phân tán của nghiên cứu này (hình 2A), các giá trị HBsAg của nhĩm HBIe+ đều >4 log IU/ml), trong khi giá trị HBsAg ở nhĩm CHBe+ trong giới hạn từ 3-4 log IU/ml; giá trị trung bình của HBsAg ở nhĩm CHBe- cũng thấp hơn ý nghĩa so với nhĩm HBIe+. Trong nghiên cứu dọc của Chan theo dõi diễn biến HBsAg ở các nhĩm HBeAg dương (HBIe+ và CHBe+), Chan và cs cũng nhận xét rằng nhĩm cĩ phản ứng miễn dịch thành cơng (chuyển huyết thanh HBeAg) thì HBsAg củng giảm mức độ đáng kể (>1 log IU/ml). Kết quả của nghiên cứu này vả của Chan cùng cho phép kết luận HBsAg giảm đi ý nghĩa khi cĩ phản ứng thải trừ miễn dịch và phản ánh hiệu quả của thải trừ miễn dịch (thải trừ thành cơng kháng nguyên HBeAg)(3). Ở nhĩm HBeAg âm, hình 2B cho thấy khơng cĩ tương quan tốt giữa HBsAg và HBVDNA. Trong biểu đồ này cĩ thể quan sát thấy giá trị HBsAg ở giai đoạn này cĩ khi vẫn cịn cao (>3log IU/ml) (hình 2B) tuy HBVDNA vẫn thấp hay âm tính (các điểm giá trị HBVDNA âm khơng thể hiện trong biều đồ). Ganji và cs (2011) cũng nhận xét ở BN HBeAg âm thì giá trị HBsAg đơn độc khơng đủ phản ánh hoạt tính của HBV(4). Cĩ thể quan sát thấy HBsAg trong hình 2B cĩ giá trị thấp hơn nhĩm HBeAg dương (hình 2A) nhưng cách phân bố HBsAg ở nhĩm HBIe- và CHBe- khác nhau hồn tồn. Ở nhĩm CHBe-, giá trị HBVDNA và HBsAg cĩ phân bố cao hơn và phân tán hơn nhĩm HBIe- cĩ lẽ do khác nhau về hiệu quả của phản ứng miễn dịch thải trừ chủng HBV tái hoạt (HBeAg âm hay đột biến PC/BCP). Đáng chú ý nhất là ở nhĩm HBIe- thì HBsAg lại cĩ phân bố phân tán nhiều nhất trong khi phân bố HBVDNA thấp và ít thay đổi. Kết quả nghiên cứu này cũng tương đồng với các nhận định của các nhĩm nghiên cứu khác rằng để đánh giá hoạt tính ở một thời điểm ở dân số cĩ HBeAg âm, cần kết hợp HBsAg với HBVDNA để tăng độ chính xác và cĩ quyết định đúng về quyết định điều trị và theo dõi(1,2,5). Về đặc điểm nguồn gốc của HBsAg, ngồi nguồn gốc từ cccDNA liên quan với các tiểu phần cĩ lõi và tiểu phần chỉ cĩ vỏ và khơng chứa lõi HBVDNA, HBVDNA cũng cịn cĩ nguồn gốc khơng liên quan với cccDNA do đuợc sản xuất từ các đoạn gen tích hợp với bộ gen của ký chủ ở tế bào gan. Quá trình nhiễm HBV càng dài thì khả năng cĩ tích hợp với bộ gen của ký chủ càng lớn. Nồng độ của HBsAg cĩ nguồn gốc từ cccDNA thường cĩ tương quan tốt với HBVDNA. Mặt khác, HBsAg từ nguồn khác như từ đoạn gen tích hợp thường khơng tương quan với hoạt động sao chép HBVDNA. Kết quả phân tán của HBsAg này trong khi HBVDNA vẫn ở Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 137 mức thấp hay âm tính cho phép suy đốn cĩ lẽ cĩ sự khơng đồng nhất về nguồn gốc HBsAg ở nhĩm HBIe-. Điều này cần được quan sát trong quần thể lớn hơn, thực hiện trên cả bộ gen của HBV và bộ gen của ký chủ tức bộ gen của bản thân người nhiễm HBV để cĩ thể kết luận về vai trị và tính khơng đồng nhất về nguồn gốc của HBsAg, về khả năng và mức độ quan trọng của phản ứng tích hợp DNA trên ký chủ cũng như tình trạng mất ổn định của bộ gen và các tác hại của sự tích hợp các gen đột biến trên sự tân sinh các tế bào gan. KẾT LUẬN Nồng độ HBsAg ở các giai đoạn diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV cĩ khác nhau ý nghĩa. Mật độ HBsAg ở nhĩm HBeAg dương cao hơn nhĩm HBeAg âm. Nhĩm HBeAg dương cĩ phản ứng miễn dịch biểu hiện thành đợt viêm gan hoạt tính HBeAg dương (CHBe+) cĩ HBsAg thấp hơn nhĩm nhiễm HBV khơng cĩ viêm gan hoạt tính (HBIe+), ngược lại nhĩm cĩ viêm gan hoạt tính HBeAg âm lại cĩ HBsAg cao hơn (thể hiện phản ứng tái hoạt virus) so với nhĩm khơng viêm gan hoạt tính (HBIe-). HBsAg cĩ tương quan với HBVDNA và cĩ thể phản ánh hoạt tính sao chép ở tất cả các giai đoạn của nhiễm HBV mạn và cần được kết hợp với HBVDNA, nhất là ở bệnh nhân HBeAg âm để theo dõi diễn biến viêm gan ở người nhiễm HBV mạn. Bệnh nhân HBeAg âm cĩ HBVDNA thấp và HBsAg cao cần được chú ý theo dõi diễn biến và khảo sát thêm nguyên nhân và kết cục ở nhĩm cĩ phân ly của các dấu ấn này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Brunetto M R, Oliveri F, Colombatto P, Moriconi F, Ciccorossi P, et al (2010). “Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers”. Gastroenterology, 139 (2): 483-90. 2. Chan H L, Thompson A, Martinot-Peignoux M, Piratvisuth T, Cornberg M, et al (2011). “Hepatitis B surface antigen quantification: why and how to use it in 2011 - a core group report”. J Hepatol, 55 (5): 1121-31. 3. Chan H L, Wong V W, Wong G L, Tse C H, Chan H Y, et al (2010). “A longitudinal study on the natural history of serum hepatitis B surface antigen changes in chronic hepatitis B”. Hepatology, 52 (4): 1232-41. 4. Ganji A, Esmaeilzadeh A, Ghafarzadegan K, Helalat H, Rafatpanah H, et al (2011). “Correlation between HBsAg quantitative assay results and HBV DNA levels in chronic HBV”. Hepat Mon, 11 (5): 342-5. 5. Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, Deterding K, Schlue J, et al (2010). “Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective”. J Hepatol, 52 (4): 514-22. 6. Martinot-Peignoux M, Carvalho-Filho R, Lapalus M, Netto- Cardoso A C, Lada O, et al (2013), “Hepatitis B surface antigen serum level is associated with fibrosis severity in treatment- naive, e antigen-positive patients”. J Hepatol, 58 (6): 1089-95. 7. Martinot-Peignoux M, Lada O, Cardoso A C, et al (2010). “Quantitative HBsAg: a new specific marker for the diagnosis of HBsAg inactive carriage”. Hepatology, 52: 992 A. 8. Nguyen T, Thompson A J, Bowden S, Croagh C, Bell S, et al (2010). “Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B: a perspective on Asia”. J Hepatol, 52 (4): 508-13. 9. Seto W K, Wong D K, Fung J, Ip P P, Yuen J C, et al (2012). “High hepatitis B surface antigen levels predict insignificant fibrosis in hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B”. PLoS One, 7 (8): e43087. 10. Yakut M, Bektas M, Seven G, et al (2011). “Characterization of the inactive HBsAg carrier state with 3 year follow-up”. J Hepatol, 54 (S159), Abstract 398. Ngày nhận bài báo: 04/12/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 05/12/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018