Những thách thức lâm sàng của đái tháo đường típ 2 ở người trẻ

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 1 NHỮNG THÁCH THỨC LÂM SÀNG CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 Ở NGƯỜI TRẺ (CLINICAL CHALLENGES OF TYPE 2 DIABETES IN ADOLESCENTS) Lê Tuyết Hoa* ĐẶT VẤN ĐỀ Trong số các bệnh không lây, đái tháo đường típ 2 (ĐTĐ2) là gánh nặng không chỉ ở các nước đã phát triển mà nay đang tăng nhanh tại các nước có thu nhập trung bình và thấp. Trước đây ĐTĐ típ 2 chỉ xuất hiện ở người trung niên có tuổi rất hiếm thấy ở thanh thiếu niên trừ khi liên quan đến gen. Nhưng ngày nay đái tháo đường típ 2 được chẩn đoán ở người dưới 20 tuổi được ghi nhận trên phạm vi toàn thế giới. Giới chuyên môn quan ngại ĐTĐ típ 2 ở người trẻ (ĐTĐ2NT) có thể trở thành một bệnh lý quan trọng ở thế kỷ 21. Nguyên nhân có lẽ liên quan đến dinh dưỡng, vấn đề vệ sinh và những bệnh lý có liên quan đến sự phát triển kinh tế nhanh chóng. Quản lý vấn nạn này đòi hỏi phải mở rộng dịch vụ chăm sóc ĐTĐ típ 2 đến đối tượng người trẻ, huấn luyện nhân viên y tế ở chuyên khoa nhi vốn đã quen quản lý ĐTĐ típ 1 và ở chuyên khoa ĐTĐ người lớn. Nguyên nhân ĐTĐ2NT xảy ra do những khiếm khuyết không khác ở ĐTĐ2 ở người lớn, bao gồm suy tế bào β tụy, đề kháng insulin, giảm hiệu ứng incretin, tăng tiết glucagon từ tế bào α tụy, giảm thải glucose của thận và tăng ly giải mỡ(4,10). Đề kháng insulin ở người trẻ thường rất nặng và bài tiết insulin khi có glucose kích thích giảm nhanh. Chức năng tế bào β giảm rất nhanh gấp 2-4 lần ĐTĐ2 người lớn(13), giảm trung bình 20%-35% mỗi năm(2) trong khi mức độ đề kháng insulin rất ít thay đổi theo thời gian. Sụt giảm chức năng tế bào β quá nhanh giải thích được vì sao người trẻ chóng thất bại với metformin hơn người có tuổi(30). Tỉ lệ lưu hành bệnh ĐTĐ2NT cao nhất ở tuổi dậy thì, cho thấy khả năng nhạy cảm insulin đã giảm đến 25-30% ở giai đoạn này(14) và nguy cơ mắc biến chứng ĐTĐ sớm hơn người lớn(9). Những nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Bắc Mỹ giúp hiểu rõ hơn các yếu tố nguy cơ mắc ĐTĐ2 ở người trẻ. Nghiên cứu đoàn hệ TODAY có 65% là nữ, đa sắc tộc, trong đó 41% da trắng và phần đông là gia đình nghèo(7). Các nghiên cứu lớn tại Hoa Kỳ(16), và Canada(9) cũng ghi nhận những đặc điểm tương tự. Có đến 90% BN có tiền sử gia đình mắc ĐTĐ ở thế hệ F1 /F2(7). Tuy nghiên cứu về gen chỉ thực hiện ở người lớn mắc ĐTĐ2 nhưng những gen như vậy có thể chi phối người trẻ(21). Nhiều khả năng nguy cơ liên quan đến sắc tộc là biểu hiện bên ngoài của những vấn đề di truyền như khác biệt về chuyển hóa và các yếu tố văn hóa - xã hội liên quan đến đói nghèo. Gần 30% người trẻ mắc ĐTĐ típ 2 được sinh ra từ mẹ bị ĐTĐ thai kỳ(7) và tuổi mắc ĐTĐ thai kỳ rất trẻ với chức năng tế bào β kém hơn nhiều (HbA1c cao hơn)(6). Những điều này phản ảnh sự kết hợp của ảnh hưởng môi trường và gen. Những nghiên cứu dịch tễ quan sát nhận thấy những trẻ sinh nhẹ ký nhưng tăng cân nhanh thời thơ ấu có nguy cơ cao nhất mắc ĐTĐ lúc trưởng thành(3,11). Ở Hoa Kỳ, các nghiên cứu còn ghi nhận mối liên quan chặt chẽ giữa ĐTĐ2NT với hoàn cảnh kinh tế eo hẹp, một phần do béo phì đi kèm với đói nghèo (chế độ ăn không lành mạnh) hoặc có thể do stress, trầm cảm làm tăng nguy cơ ĐTĐ(15). Hiện nay ở nhiều quốc gia bệnh tâm thần đang gia tăng ở người trẻ. Ở Anh Quốc, tỉ lệ kê đơn thuốc tâm thần không điển hình (atypical antipsychotics) cho thanh thiếu niên đã tăng 60 lần từ những năm 1990 đến 2005. Tăng cân sau uống thuốc tâm thần làm giảm nhạy cảm insulin và tác động đến vùng dưới đồi(23). Nguy cơ cộng dồn mắc ĐTĐ2 ở người trẻ uống các thuốc tâm *Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: PGS.TS. Lê Tuyết Hoa ĐT: 0913156131 E-mail: letuyethoa@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 2 thần là 5,7/1000 BN nhiều lần hơn so với cộng đồng hay với người lớn có bệnh tâm thần(12). Chẩn đoán Chẩn đoán ĐTĐ2NT không nên chỉ dựa vào mẫu glucose máu ngẫu nhiên > 200mg/dl nếu không có triệu chứng tăng đường huyết. Nếu HbA1c ≥ 6,5%, ADA khuyên cần được khẳng định lại lần hai. Nếu tăng đường huyết kéo dài và có triệu chứng nên nghĩ đến ĐTĐ1. Bác sĩ nên nghĩ đến ĐTĐ2 nếu trẻ mới phát hiện có bệnh cảnh lâm sàng khác típ 1 hoặc triệu chứng giống típ 2. Triệu chứng kinh điển của ĐTĐ2NT là trẻ béo phì, có dấu đề kháng insulin (trong TODAY 86% trẻ có dấu gai đen), không có tự kháng thể, tiền sử gia đình có nhiều người bị ĐTĐ2. Triệu chứng nặng cấp tính ít gặp ở ĐTĐ2NT: chỉ 67% có triệu chứng của ĐTĐ, chỉ 6-11% BN mới phát hiện khi bị nhiễm toan ceton(8,16), và hiếm gặp tăng áp lực thẩm thấu (2%)(16). Rất khó phân biệt típ 1 hay 2 nếu người trẻ thừa cân và có triệu chứng tăng đường huyết mà không nhiễm ceton vì BN ĐTĐ1 vẫn có thừa cân/béo phì tại thời điểm chẩn đoán. Ít có ĐTĐ2 khởi phát trước tuổi dậy thì, kể cả khi có béo phì. Trẻ ĐTĐ1 cũng hay có người thân trong gia đình bị ĐTĐ2. Khi đó nên xét biến chứng của ĐTĐ cũng giúp chẩn đoán típ vì biến chứng của ĐTĐ1 rất hiếm xuất hiện tại thời điểm chẩn đoán, trong khi lại hay gặp ở ĐTĐ2 (do tăng glucose máu không triệu chứng một thời gian dài trước khi chẩn đoán). Khi người trẻ có kháng thể chuyên biệt của ĐTĐ tại thời điểm chẩn đoán gợi ý ĐTĐ típ 1 nhưng hơn 10% ĐTĐ típ 2 vẫn có tự kháng thể(7) nên không thể chẩn đoán chắc chắn. Xét nghiệm C-peptide ít có giá trị tại thời điểm chẩn đoán. Chỉ đo C-peptides nếu khó xác định típ ở người cần insulin, để có thêm dữ liệu ủng hộ phân típ ĐTĐ phù hợp và lựa chọn chăm sóc tối ưu. Ngoài ra không dễ phân biệt ĐTĐ2 với ĐTĐ thể MODY nếu BN trẻ béo phì mà không có tự kháng thể, khi đó nếu kiểu hình không rõ nên xét nghiệm gen. Biến chứng và bệnh đồng mắc Phát triển và tiến triển của các biến chứng ở ĐTĐ2NT giống ĐTĐ2 ở người lớn và ĐTĐ1 ở người trẻ. Nhưng nguy cơ biến chứng cao hơn nhiều so với người trẻ ĐTĐ1 và xuất hiện cũng sớm hơn(9). Bảng 1. Tỉ lệ biến chứng của ĐTĐ theo thời gian ở người trẻ bị đái tháo đường típ 2 Biến chứng Thời điểm chẩn đoán Sau 4-5 năm Ghi chú Albumin niệu lượng trung bình (7,9) 13-27% 16-38,6% tiếp tục tiến triển liên quan mật thiết với HbA1c Tăng huyết áp (9,24) 10-12% 36%-46% người có BMI cao hơn có nguy cơ nhiều hơn Rối loạn lipid máu (7,26) 80,5% thấp HDL-C 10,2% tăng TG4,5% tăng LDL-C LDL-C tăng đến 10,7% (sau 3 năm) LDL-C cùng tăng với tăng HbA1c bất kể có điều trị Bệnh võng mạc 13,7% (27) 42% sau 7 năm (20) Ít được biết Có thể tiến triển nhanh hơn ĐTĐ1 Bệnh thần kinh (9) Rất ít dữ liệu 7,6% sau 7 năm Nghiên cứu đoàn hệ (Canada) Khi mang thai (17) Kết cục thai kỳ rất tệ: thai chết 22%, sanh sớm 15%, dị tật bẩm sinh lớn 21% Không rõ kết cục xấu có liên quan đến béo phì và đói nghèo Trầm cảm (28) 15-22% có triệu chứng trầm cảm cao gần gấp đôi ĐTĐ1 người trẻ Nguy cơ ở giới nữ, không liên quan đến béo phì hay nghèo đói (28) . Trầm cảm làm khó kiểm soát glucose huyết và tăng tỉ lệ nhập viện (18) Bệnh tâm thần kinh (19) Một đoàn hệ 237 người trẻ ĐTĐ2 ghi nhận trầm cảm, tăng động, bất thường phát triển thần kinh, hoang tưởng và bệnh lưỡng cực là 19% trong đó 63% phải chỉ định thuốc hướng thần. Nghiên cứu dọc của Canada cho thấy biến chứng mạch máu lớn bắt đầu xảy ra 15 năm sau chẩn đoán ĐTĐ2NT(9). Công cụ đánh giá nguy cơ tim mạch cho người lớn ĐTĐ chưa được lượng giá để tính nguy cơ cho người trẻ. Bệnh thận mạn hay gặp nhất và sớm nhất, nguy cơ tiến triển cao hơn ĐTĐ1 ở trẻ em hay ĐTĐ2 người lớn(4). Chất lượng sống cũng thấp hơn ĐTĐ, BMI Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 3 cao hơn và nhiều bệnh đi kèm hơn làm chất lượng sống tệ hơn, nhưng chưa biết rõ có liên quan đến ĐTĐ hay nghèo đói (hoặc trầm cảm nếu có)(22) (Bảng 1). Tại Châu Á, nghiên cứu trên 108 ĐTĐ1 và 90 ĐTĐ2NT theo dõi 5 năm (Ấn Độ) báo cáo tỉ lệ các biến chứng tính trên /1000 BN-năm lần lượt là: bệnh võng mạc 78, bệnh thận mạn 58.8, bệnh thần kinh 13.9, bệnh tim mạch 5.4 so với của nhóm ĐTĐ1 là 77.4, 62, 7.8 và 1.2. Nhóm ĐTĐ2NT có nguy cơ phát triển bất kỳ biến chứng ĐTĐ cao hơn 2.11 lần so với ĐTĐ1 sau phân tích hồi qui Cox(1). Kiểm soát glucose huyết Điều trị tiên quyết là thay đổi lối sống tích cực kiểm soát cân nặng và chế độ ăn cân bằng lành mạnh. Hoạt động thể lực gia tăng chức năng tim mạch-hô hấp, sức khỏe xương, tăng nhạy cảm insulin và cân bằng trạng thái tâm thân xả hội. Nhưng hầu hết các em không đáp ứng được yêu cầu vận động trung bình 60 phút mỗi ngày. Nhiều nghiên cứu quan sát ghi nhận hầu hết sẽ đạt được đường huyết mục tiêu chỉ với ăn uống và tập luyện(29), nhưng không có dữ liệu so sánh ngẫu nhiên đối chứng với dùng thuốc đơn thuần. Trong TODAY thay đổi lối sống không đủ cải thiện kiểm soát đường máu(30). Không nhiều nhóm thuốc điều trị dựa vào chứng cứ dành cho người trẻ. TODAY là RCT duy nhất hiện có, đã so sánh các thuốc metformin (G1), metformin với thay đổi lối sống tích cực (G2) và metformin với rosiglitazone (G3). Tỉ lệ thất bại ở G1, G2 và G3 là 51,7%, 46,6%và 38,6%(30) Metfromin và insulin là hai thuốc duy nhất được phép dùng điều trị ĐTĐ2NT, trong đó metformin là thuốc đầu tay theo Hiệp Hội Thế Giới về ĐTĐ Nhi Khoa và Thanh thiếu niên (ISPAD), Hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA), Viện Quốc gia Y tế và lâm sàng tốt Anh Quốc (NICE), nhưng chỉ ADA và ISPAD khuyên dùng insulin là điều trị hàng thứ hai. Các nhóm thuốc còn lại không được cấp phép cho ĐTĐ2NT, dù nhóm ức chế SGLT2 và đồng vận GLP1 đã được nghiên cứu trên ĐTĐ2NT và cả ĐTĐ1 tỏ ra an toàn và dung nạp tốt. Cắt dạ dày là điều trị duy nhất có hiệu quả giảm cân và kiểm soát glucose máu huyết áp mỡ máu lâu dài. Giải pháp này được chấp nhận cho người lớn nhưng chưa được khuyến cáo cho thanh thiếu niên(25). ISPAD khuyên sàng lọc hàng năm các biến chứng ĐTĐ tại thời điểm chẩn đoán, và đánh giá cả chứng ngưng thở khi ngủ, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, trầm cảm và có thai. KẾT LUẬN ĐTĐ típ 2 ngày nay gặp cả ở thanh thiếu niên. Việc chẩn đoán có thể khó khăn nếu lâm sàng không điển hình hoặc có sự trùng lắp giữa hai thể típ 1 và 2. Sụt giảm chức năng tế bào beta là trở ngại lớn cho việc đạt được mục tiêu đường huyết ở họ. Có nhiều thách thức trong điều trị do ĐTĐ2 vốn gộp nhiều bất thường có liên quan đến nhiều yếu tố kích khởi thuộc về gen, môi trường, chuyển hóa. Giáo dục và hỗ trợ rất cần thiết để kiểm soát đường huyết thành công. Hiện vẫn có ít dữ liệu theo dõi dọc về đáp ứng điều trị, biến chứng và tử vong. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Amutha A, Anjana RM, Vnkatesan U (2017). “Incidence of complication in young-onset diabetes: Comparing type 2 with type 1 (the young diab study)”. Diabetes Research and Clinical Practice, pp:1-8. 2. Arslanian S, Pyle L, Payan M (2013). “Effects of metformin, metformin plus rosiglitazone, and metformin and lifestyle on insulin sensitivity and beta cell function in TODAY”. Diabetes Care, 36:1749-1757. 3. Bhargawa SK, Schudler HS, Fall CH (2009). “Relationship of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood”. N Engl J Med, 350:865- 875. 4. Bjornstad P, Cheney DZ, Maahs DM (2016). “Diabetic kidney disease in adolescents with type 2 diabetes: new insights and potential therapy”. Curr Diab Rep, 16:11. 5. Bjornstad P, Cheney DZ, Maahs DM (2016). “Diabetic kidney disease in adolescents with type 2 diabetes: new insights and potential therapy”. Curr Diab Rep, 16:11. 6. Chemausek SD, Arslanian S, Caprio S (2016). “Relationship between parental diabetes and presentation of metabolic and glycemic function in youth with type 2 diabetes: baseline findings from the TODAY trial”. Diabetes Care, 39:110-117. 7. Copeland KC, Zeiler P, Geffiner M (2011). “Characteristics of adolescents and youth with recent onset of type 2 diabetes: The TODAY cohort at baseline”. J Clin Endocrinol Metab, 96:159-167. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 4 8. Dabelea D, Rewers A, Stafford JM (2014). “Trend prevalence of ketoacidosis at diabetes diagnosis: The SEARCH for diabetes in youth study”. Pediatrics, 133:e938-e945. 9. Dart AB, Martens PJ, Rigato C (2014). “Earlier onset of complications in youth with type 2 diabetes”. Diabetes Care, 37:436-443. 10. DeFronzo RA (2009). “From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus in children and youth: a new epidemic”. Diabetes, 58:773-795. 11. Eriksson JG, Kajantie E, Lampl M (2015). “Trajectories of body- mass index among children who develop type 2 diabetes as adults”. J Intern Med, 278:219-226. 12. Galling B, Roldan A, Nielsen RE (2016). “Type 2 diabetes in youth exposed to: a systematic review and meta-analysis”. JAMA Psychiatry, 73:247-259. 13. Hannon TS, Arslanian SA (2015). “The changing face of diabetes in youth: lesson learned from studies of type 2 diabetes”. Am NY Acad Sci, 1353:113- 137. 14. Hannon TS, Janosly J, Arslanian SA (2006). “Longitudial study of physiologic insulin resistance and metabolic change of puberty”. Pediatr Res, 60:759- 763. 15. Hannon TS, Rofey DL, Lee S (2013). “Depressive symptoms and metabolic markers of risk for type 2 diabetes in obese adolescents”. Pediatr Diabetes, 14:497-503. 16. Klingensmith GJ, Comnor CG, Ruedy KJ (2016). “Presentation of youth with type 2 diabetes in the Pediatric Diabetes Cnsortium”. Pediatr Diabetes, 17:266-273. 17. Klingensmith GJ, Pyle L, Nadaeu KJ (2016). “Pregnancy outcomes in youth with type 2 diabetes: the TODAY study experience”. Diabetes Care, 19:122-129. 18. Lawrence JM, Standiford DA, Loots B (2006). “Prevalence and correlates of depressed mood among youth with diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth study”. Pediatrics, 117:1348- 1358. 19. Levitt Katz LE, wicklow S, Abraham M (2005). “Neuropsychiatric disorders at the presentation of type 2 diabetes”. PediatrDiabetes, 6:84-89. 20. Mayer-Davis EJ, Davis C, Saadine J (2012). “Diabetic retinopathy in the SEARCH for diabetes in Youth cohort: pilot study”. Diabet Med, 29:1148-1152. 21. Morgan AR (2012). “Determing genetic risk factors for pediatric type 2 diabetes”. Curr Diab Rep, 12:88-92. 22. Nadeau K, Kolotkin RL, Boex R (2011). “Health –related quality of life in adolescents with comorbidities related to obesity”. J Adolesc Health, 49:90-92. 23. Pramyothin P, Khaodhiar L (2015). “Type 2 diabetes in children and adolescents on atypical antipsychotics”. Curr Diab Rep, 15:53. 24. Rodriguez B.L, Dabelea D, Liese A.D (2010). “SEARCH Study Group. Prevalence and correlates of elevated blood pressure in youth with diabetes mellitus: the SEARCH for Diabetes in Youth Study”. J Pediatr, 157:245-251. 25. Rubino F, Nathan DM, Eckel RH (2016). “Metabolic surgery in the treatment algorithm for type 2 diabetes: a joint statement by international diabetes organization”. Diabetes Care, 39:861-877. 26. TODAY Study Group (2013). “Lipid and inflammatory in youth with type 2 diabetes: the TODAY clinical trial”. Diabetes Care, 36:1758-1764. 27. TODAY Study Group (2013). “Retinopathy in youth with type 2 diabetes participating in the TODAY clinical trial”. Diabetes Care, 36:1772-1774. 28. Tryggestad JB, Willi SM (2015). “Complications and comorbidities of type 2 diabetes in adolescents: findings from the TODAY clinical trial”. J Diabetes Complications, 29:307-312. 29. Wittmeier KD, Wicklow BA, Sellers EA (2012). “Success with lifestyle monotherapy in youth with new-onset type 2 diabetes”. Pediatr Child Health, 17:129-132. 30. Zeiler P, Hirst K, Pyle L (2012). “A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes”. N Eng J Med, 366:2247-2256. Ngày nhận bài báo: 14/01/2019 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2019