Nhiễm virut BK ở trẻ em ghép thận tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 90 NHIỄM VIRUT BK Ở TRẺ EM GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Hoàng Thị Diễm Thúy1 TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát tình trạng nhiễm virut BK ở trẻ em ghép thận tại Bệnh viện Nhi đồng 2. Phương pháp: mô tả hàng loạt ca. Kết quả: từ năm 1994 - 2014, chúng tôi thực hiện ghép trên 15 bệnh nhân nhi. 4 bệnh nhân bị nhiễm virut BK thông qua kết quả PCR máu và nước tiểu. 2 trường hợp có tổn thương trên mô sinh thiết thận, nhưng không có trường hợp nào dương tính với SV 40. Điều trị bao gồm thay đổi chế độ thuốc ức chế miễn dịch và phối hợp truyền tĩnh mạch immunoglobuline. Sau 1 năm, tải lượng virut giảm đáng kể và chức năng thận có hồi phục. Kết luận: cần tầm soát chặt chẽ virut BK sau ghép thận để kịp thời có biện pháp can thiệp sớm. Việc giảm các thuốc ức chế miễn dịch thường mang lại kết quả khả quan gần, tuy nhiên cần theo dõi thải ghép. Các nhà lâm sàng thận học nhi cần có thêm nhiều kinh nghiệm thực tế và nghiên cứu để đưa ra phác đồ điều trị thích hợp thích hợp trong bối cảnh nước ta. * Từ khóa: Ghép thận; Virut BK; Trẻ em. BK Virus Infection in Kidney Transplanted Chidren at Children Hospital 2 Summary Objectives: To study BK virus infection in kidney transplanted children at Children Hospital 2. Methods: Cases series study. Results: From 1994 to 2014, we transplanted 15 childrens. There were 4 children who were diagnosed BK virus infection by PCR assay in plasma and urine. We had found the lesions on the transplant biopsy in 2 cases, but none of them presented SV 40 by immunofluorescence method. The treatment composed of the reduction immunosuppressors and intravenous immunoglobuline. After one year, the viral load decreased and the renal function improved. Conclusion: The screening for BK virus posttransplant is important to have an early intervention. The reduction of immunosuppressors usually gave a good result in short- term providing that a strict survey for rejection. The pediatric nephrologists need more experiences to be able to choose an appropriate strategy with BK virus in Vietnam. * Keywords: Kidney transplantation; BK virus; Children. ĐẶT VẤN ĐỀ Virut BK thuộc họ Polyoma virut, được nhận biết là một tác nhân gây nhiễm trùng cơ hội quan trọng và có tần suất cao ở thận ghép. Sau khi sơ nhiễm, virut BK tồn tại trong tế bào biểu mô hệ niệu (95%) và tế bào ống thận (5%). Kháng thể kháng virut BK được tìm thấy ở 50% trẻ 3 tuổi, 60 - 90% ở trẻ 10 tuổi và 80 - 90% lứa tuổi 20 [9]. 1. Bệnh viện Nhi đồng 2 Người phản hồi (Corresponding): Hoàng Thị Diễm Thúy (thuydiemhoanglp@gmail.com) Ngày nhận bài: 21/08/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 28/09/2018 Ngày bài báo được đăng: 03/10/2018 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 91 Ở bệnh nhi (BN) ghép thận, 20 - 40% BN có huyết thanh chẩn đoán âm tính tại thời điểm ghép, so với dân số người cho vốn có tần suất virut BK dương tính rất cao. Theo thống kê từ NAPRTS, tỷ lệ bệnh thận do virut BK sau ghép thận ở trẻ em là 3,8%, 24% bị mất thận ghép [7]. Cho đến nay, vấn đề nhiễm virut BK trên BN ghép thận vẫn còn ít được đánh giá và thống nhất trong xử trí [9]. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu nhằm: Khảo sát tình trạng nhiễm virut BK sau ghép thận trên tất cả BN được ghép thận từ năm 1994 - 2014 tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 nhằm có cái nhìn rõ hơn về phát hiện và điều trị virut BK trên trẻ em. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tƣợng nghiên cứu. 15 bệnh nhân nhi ghép thận tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ 1994 - 2014. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Phương pháp tầm soát virut BK của nghiên cứu này được thực hiện thay đổi theo từng giai đoạn: - Trước năm 2000: dựa vào tầm soát tế bào bẫy (decoy cell) trong nước tiểu mỗi 3 tháng trong năm đầu, sau đó mỗi năm 1 lần hoặc khi có tăng creatinin máu trên mức nền 30%. - Từ năm 2000: các BN đã ghép cũ được xét nghiệm PCR virut BK máu và nước tiểu khi có tăng creatinin máu trên mức nền 30%. BN ghép mới được tầm soát virut BK máu và/hoặc nước tiểu vào các thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng, sau đó khi có tăng creatinin máu trên mức nền 30%. - Miễn dịch huỳnh quang với SV 40 mới được triển khai cho sinh thiết thận ghép từ năm 2015, từ đó sinh thiết thận được xem là xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán xác định cho bệnh thận do BK. Trước năm 2015 chưa làm được kỹ thuật này, nhưng với trường hợp tăng creatinin máu không do nguyên nhân niệu khoa, chúng tôi cũng tiến hành sinh thiết thận ghép để xác định thải ghép. - Xét nghiệm PCR virut BK thực hiện tại Phòng Xét nghiệm CERBA (Pháp). Độ phát hiện virut trong máu khi ≥ 44 eq-gen/ml. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ năm 1994 - 2014, chúng tôi đã thực hiện ghép cho 15 BN. Chế độ thuốc ức chế miễn dịch cơ bản cho tất cả BN bao gồm: baxilisimab, steroids, mycophenolate mofetil, ức chế calcineurine với cyclosporine A ở 3 BN ghép trước năm 1997 và prograf ở 12 BN còn lại. 4 bệnh nhân bị nhiễm virut BK thông qua kết quả PCR máu và nước tiểu. - Về giải phẫu bệnh: 3 mẫu mô thận ghép đều cho thấy hình ảnh viêm mô kẽ và teo ống thận với mức độ từ nhẹ đến nặng. 1 trường hợp sang thương tối thiểu [4]. 1 trường hợp có thoái hóa nhân không điển hình tế bào biểu mô [1]. Không có trường hợp nào dương tính với SV 40. Tuy nhiên, trên lâm sàng với tình trạng cretinin máu tăng không lý giải được do nguyên nhân khác, kết hợp với virut BK có trong máu và nước tiểu, chúng tôi thay đổi chế độ điều hòa miễn dịch. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 92 Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nhiễm virut BK. Tuổi, giới nhóm cho Tuổi, giới nhóm nhận Thời điểm phát hiện Creatinin lúc phát hiện (mg/l) % tăng creatinin lúc phát hiện Decoy cell Thải ghép trƣớc đó PCR virut BK máu/niệu lúc phát hiện (eq-gen/ml) Nồng độ đáy prograf lúc phát hiện (ng/ml) Đồng nhiễm Nữ 27 Nam 09 4 năm 19 50 - + 20.125/25.950 10 Virut cytomegalo (CMV) Nữ 40 Nam 12 18 tháng 23 35 - + 19.743 10 - Nam 50 Nam 11 12 tháng 13 < 5 - + 20.792 10 - Nữ 41 Nam 14 6 tháng 15 25 - + Gần điểm cắt BK niệu 12.950 10 CMV Parvovirus Bảng 2: Diễn tiến sau phát hiện - điều trị. PCR BK virut máu/lúc phát hiện (eq-gen/ml) PCR BK virut máu 3 tháng PCR BK virut máu 1 năm PCR BK virut máu 2 năm Điều trị Creatinin trƣớc - sau (mg/l) 20.125 53.025 5.600 0 IVIg Giảm prograf 19 - 16 19.473 nd 0 Giảm prograf, MMF 23 - 20 20.792 20.461 0 Giảm prograf, MMF 13 - 13 Ngưỡng 0 Chuyển neoral, certican, IVIg 19 - 15 BÀN LUẬN Số trường hơp nhiễm virut BK trong lô nghiên cứu là 4/15 BN (26,6%). Tuy nhiên, do mẫu quá nhỏ nên tần suất này không có giá trị thống kê. Theo NAPRTS, tần suất nhiễm virut BK ở trẻ em ghép thận tại Hoa Kỳ là 3,8% so với tần suất chung 1 - 10% [5]. Biểu hiện tăng creatinin khi phát hiện nhiễm virut BK gặp ở 3/4 trẻ. Trường hợp không tăng creatinin là tầm soát thường quy lúc 12 tháng. Mức độ tăng creatinin trong 3 trường hợp còn lại từ 25 - 50% nền. Ngoài tầm soát virut BK, tất cả BN đều thấy các nguyên nhân gây tăng creatinin sau ghép khác như nhiễm trùng nước tiểu, hẹp động mạch thận, thải ghép.... 2 trẻ có đồng nhiễm CMV, 1 trẻ đồng nhiễm virut Parvo ở khoảng thời gian phát hiện virut BK. Cả 4 trẻ đều có thải ghép trước đó 3 tháng. Sinh bệnh học của nhiễm virut BK là sự tương tác giữa ký chủ, thuốc ức chế miễn dịch và thay đổi nội môi dẫn đến tăng receptor của virut trên tế bào nhu mô thận [9]. Với cơ chế này, có thể lý giải tình trạng đồng nhiễm các virut cơ hội khác và tần suất cao sau đợt thải ghép. Trước năm 2000, chúng tôi chọn tìm tế bào bẫy trong nước tiểu để tầm soát. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 93 Xét nghiệm này có độ đặc hiệu 84%, nhưng giá trị tiên đoán dương chỉ có 30% [5]. Về xét nghiệm tầm soát virut BK, 3/4 trẻ có virut máu cao hơn rất nhiều so với ngưỡng phát hiện, 1 trẻ có virut máu ở ngang ngưỡng. Virut niệu không thực hiện thường quy cho mọi trẻ mà phải cân nhắc giữa chi phí và hiệu quả. Theo Hirsch [5], virut niệu có độ đặc hiệu thấp (78%), giá trị tiên đoán dương 67% trong dự báo bệnh lý thận do virut BK. Nghiên cứu của Ginenvri [4] trên 100 trẻ trong 5 năm tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về độ lọc cầu thận giữa hai nhóm BK niệu dương kèm BK máu âm với nhóm BK niệu dương kèm BK máu dương. Tuy nhiên, Ginenvri cũng cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về độ lọc cầu thận giữa BK niệu âm và BK niệu dương khi không có virut máu. Ngược lại, virut máu có độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán dương cao lần lượt là 88% và 85% nhưng lại là “quá muộn” [4, 5]. Ginenvri cho rằng BK hiện diện trong máu là giai đoạn muộn, việc giảm thuốc ức chế miễn dịch còn làm tăng thêm nguy cơ thải ghép. Câu hỏi đặt ra cho chúng tôi trước kết luận của tác giả này là nên tầm soát BK niệu, BK máu hay cả hai? Trong khi đó, hầu hết các trung tâm đều không can thiệp khi chỉ có virut niệu. KDIGO (2009) khuyến cáo việc tầm soát PCR virut trong huyết thanh mỗi 3 - 6 tháng trong năm đầu, sau đó tầm soát khi có tăng creatinin mà không giải thích được hoặc sau một đợt điều trị thải ghép [9]. Sự tương quan giải phẫu bệnh trong lô nghiên cứu với tải lượng virut máu cũng phù hợp y văn: 3 trẻ có virut máu cao đều có viêm ống thận mô kẽ mức độ nhẹ đến nặng. BN thứ tư có virut máu thấp ngang ngưỡng phát hiện và nhanh chóng âm hóa sau 3 tháng, tuy nhiên có sang thương tối thiểu. Theo Randhawa, sang thương trong bệnh thận do virut BK có thể mang tính khu trú, mặc dù SV 40 âm tính nhưng chúng tôi không loại trừ sang thương viêm ống thận mô kẽ này là tổn thương thận do virut BK. Theo y văn, yếu tố nguy cơ nhiễm virut BK hay thay đổi. Nghiên cứu của UNOS trên 48.000 người nhận thận cho thấy các yếu tố nguy cơ của nhiễm virut BK bao gồm: sử dụng ATG, tacrolimus so với cyclosporine, steroids, MMF so với azathioprine, tiền căn thải ghép trước đó [9]. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy trong các thuốc ức chế miễn dịch bao gồm MMF, sirolimus, chỉ có tacrolimus gây ức chế tế bào T kháng virut BK. Trái với kết quả này, Ginenvri cho rằng yếu tố nguy cơ là sử dụng MMF. Các yếu tố lý hóa khác cũng liên quan đến bệnh thận do virut BK bao gồm: thời gian thiếu máu lạnh kéo dài, đặt stent hệ niệu như đặt sonde JJ... Trong khi đó, nghiên cứu của Jodi trên 542 BN không tìm thấy mối liên quan giữa nhiễm virut BK với thời gian thiếu máu lạnh, hoại tử ống thận cấp [7]. Lý giải cho sự không thống nhất trên là do các nghiên cứu không đồng nhất về đặc điểm dân số, chế độ thuốc ức chế miễn dịch không giống nhau, thời gian nghiên cứu khác nhau. Trong lô nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận cả 4 BN đều có thải ghép trước đó và nồng độ đáy prograf > 10 ng/ml lúc phát hiện đồng nghĩa với tình trạng quá nhiều ức chế miễn dịch. Chúng tôi không cho BN nào sử dụng ATG vì ATG là yếu tố nguy cơ của nhiễm virut BK. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 94 Về điều trị, bước đầu chúng tôi giảm thuốc ức chế miễn dịch. Prograf là thuốc được giảm đầu tiên. Trường hợp 4 chuyển hoàn toàn sang cyclosporine A và everolimus vì đồng nhiễm CMV và Parvovirus. Trường hợp 1 và 4 có sử dụng kèm immunoglobuline truyền tĩnh mạch vì có đồng nhiễm virut cơ hội khác. Chúng tôi ghi nhận creatinin giảm dần, chứng tỏ không có thải ghép do thiếu ức chế miễn dịch. Thời gian theo dõi lâu nhất 4 năm. Theo Vikas [9], chiến lược điều trị một virut gây nhiễm cơ hội thường phải bao gồm 3 giai đoạn: - Phòng ngừa: vắc xin, immunogobuline đặc hiệu, thuốc chống tăng sinh virut. - Điều trị đón đầu: trước khi phát triển thành bệnh. - Điều trị khi bệnh bùng phát. Chiến lược này thật sự chưa hoàn chỉnh trong nhiễm virut BK, nhất là ở giai đoạn phòng ngừa. Ngay cả ở giai đoạn điều trị cũng có nhiều ý kiến và kết quả khác nhau. KDIGO (2009) khuyến cáo giảm thuốc ức chế miễn dịch là chọn lựa đầu tiên, tuy nhiên mức độ chứng cứ của khuyến cáo này thấp. Loại thuốc ức chế miễn dịch nào nên dừng thay đổi tùy theo tác giả và cho kết quả khác nhau (bảng 3). Nhìn chung, các nhà thận học nhi có khuynh hướng giảm 30% CNI, 50% MMF, steroids < 10 mg [8]. Gần đây các nhà nghiên cứu đã công bố kết quả hứa hẹn trong điều trị nhiễm virut BK bằng liệu pháp tiêm tế bào lympho T đặc hiệu vào cơ thể bệnh nhân [4]. Xác suất đạt được BK máu âm tính sau giảm ức chế miễn dịch là 5 - 29%. Thận ghép sống còn khá cao sau phát hiện: 98% sau 1 năm, 93% sau 3 năm. Độ lọc cầu thận trung bình 3 năm sau phát hiện là 60 ml/phút/1,73 m2. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau 1 năm, tất cả trẻ đều âm hóa virut trong máu. Sau 2 năm, chúng tôi ghi nhận có giảm creatinin máu 3 mg/l trên mỗi BN. Bảng 3: Các nghiên cứu điều trị virut BK trên trẻ em. Tác giả (năm) Tần suất mắc Xử trí Kết quả Brenman (2005) [3] 23/200 (11,5%) Giảm MMF BK máu (-) sau 1 năm Không BKVN* Hymes (2006) [6] 20/122 (16%) MMF giảm 50% FK 3 - 5 ng/ml sirolimus Không BKVN Almeras (2008) [1] 13/123 (10,5%) MMF giảm 50% CNI giảm 25% BKVN: 2/13 có sẵn, 1 mới Bennet (2010) [2] 22/144 (15,2%) Ngưng MMF Không BKVN (* BKVN: Bệnh lý thận do BK) TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 95 KẾT LUẬN Tầm soát chặt chẽ virut BK là việc làm cần thiết, nhất là trên trẻ em vì thời gian sống còn lâu dài hơn người lớn. Việc giảm các thuốc ức chế miễn dịch thường mang lại kết quả gần khả quan, tuy nhiên cần theo dõi thải ghép. Các nhà lâm sàng thận học nhi cần có thêm kinh nghiệm thực tế và nghiên cứu để có phương án xử trí thích hợp trong bối cảnh nước ta. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Almeras C, Foulongne V, Garrigue V, Szwarc I, Vetromile F, Segondy M, Mourad G. Does reduction in immunosuppression in viremic patients prevent BK virus nephropathy in denovo renal transplant recipients?. A prospective study. Transplantation. 2008, 85, pp.1099-1104 2. Bennett W.M, Meyer L, Ridenour J, Batiuk T.D. Surveillance and modification of immunosuppression minimizes BK virus nephropathy. Am J Nephrol. 2010, 32, pp.10-12. 3. Brennan D.C, Agha I, Bohl D.L, Schnitzler M.A, Hardinger K.L, Lockwood M, Torrence S, Schuessler R, Roby T, Gaudreault-Keener M Storch G.A. Incidence of BK with tacrolimus versus cyclosporine and impact of preemptive immunosuppression reduction. Am J Transplant. 2005, 5, pp.582-594. 4. Ginevria et al. Prospective monitoring of polyomavirus BK replication and impact of pre-emptive intervention in pediatric kidney recipients. American Journal of Transplantation. 2007, 7, pp.2727-2735. 5. Hans H. Hirsch et al. Polyomavirus- associated nephropathy in renal transplantation: Interdisciplinary analyses and recommendations. Transplantation. 2005, 79 (10), May 27. 6. Hymes L.C, Warshaw B.L. Polyomavirus in pediatric renal transplants: Evaluation of viremic patients with and without BK associated nephritis. Pediatr Transplant. 2006, 10, pp.920-922. 7. Jodi M. Smith et al. BK virus nephropathy in pediatric renal transplant recipients: An analysis of the north American pediatric renal trials and collaborative studies (NAPRTCS) Registry. Clin J Am Soc Nephrol. 2007, 2. pp.1037-1042. 8. Philip D. Acott, Hans H. Hirsch. BK virus infection, replication, and diseases in pediatric kidney transplantation. Pediatr Nephrol. 2007, 22, pp.1243-1250. 9. Vikas R. Dharnidharka, Husam A. Abdulnour, Carlos E. Araya. The BK virus in renal transplant recipients. Review of pathogenesis, diagnosis and treatment Pediatr Nephrol. 2011, 26, 1763-1774 DOI 10.1007/s00467-010-1716-6.