Nhận xét về sử dụng thuốc chống thải ghép ở ca ghép hai phổi từ ngừời cho sống đầu tiên tại Bệnh viện Quân y 103

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 118 NHẬN XÉT VỀ SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG THẢI GHÉP Ở CA GHÉP HAI PHỔI TỪ NGƢỜI CHO SỐNG ĐẦU TIÊN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 Đỗ Quyết1; Bùi Văn Mạnh2; Trần Viết Tiến2 Nguyễn Trường Giang1; Tô Vũ Khương2 TÓM TẮT Đặt vấn đề: ức chế miễn dịch sau ghép phổi là vấn đề cơ bản trong ghép phổi. Tháng 2 - 2017, ca ghép phổi đầu tiên từ 2 người cho sống đã thành công tại Việt Nam. Mục tiêu: nhận xét kết quả áp dụng phác đồ điều trị ức chế miễn dịch cho bệnh nhân ghép phổi từ người cho sống đầu tiên thành công. Đối tượng và phương pháp: mô tả ca bệnh; bệnh nhân nam 7 tuổi nhận phổi từ 2 người cho sống cùng huyết thống, được điều trị chống thải ghép bằng basiliximab dẫn nhập và 3 thuốc ức chế miễn dịch duy trì. Thu thập diễn biến lâm sàng, chức năng phổi và nhận xét kết quả. Kết quả: điều trị chống thải ghép với dẫn nhập bằng basiliximab và 3 thuốc ức chế miễn dịch duy trì cyclosporine, cellcept và corticoid có hiệu quả và an toàn. Tình trạng toàn thân và chức năng phổi hồi phục tốt, không có đợt thải ghép cấp. Kết luận: phác đồ điều trị ức chế miễn dịch với dẫn nhập bằng basiliximab và 3 thuốc ức chế miễn dịch duy trì cyclosporine, cellcept và corticoid phù hợp cho bệnh nhân sau ghép phổi từ người cho sống. * Từ khóa: Ghép phổi; Ức chế miễn dịch. Remark on the Results of Immunosuppressive Protocol for the First Case of Living Lung Transplantation at 103 Military Hospital Summary Introduction: Immunosuppression after lung transplant is a main issue in lung transplantation. The first lung transplantation from 2 living donors was successful in Vietnam in Febuary 2017. Objectives: To remark on the results of immunosuppressive protocol of the first case of living lung transplantation. Subjects and method: A case study; a man 7 years old received the lung from 2 living related donors. Basiliximab for induction and cyclosporine, cellcept and corticoid for maintaining were given. The clinical and lung function charateristics were collected. Results: The above anti-rejection protocol showed effective and safe. The patient’s condition and lung function were smoothly recovered without episodes of acute rejection. Conclusions: Basiliximab for induction and cyclosporine, cellcept and corticoid for maintaining are proper immunosuppressive protocol for living donor lung transplant patient. * Keywords: Lung transplantation; Immunosuppressive drugs. 1. Học viện Quân y 2. Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Bùi Văn Mạnh (drmanhbui@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/08/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 26/09/2018 Ngày bài báo được đăng: 04/10/2018 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 119 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép phổi hiện nay là biện pháp được ưu tiên lựa chọn và là hy vọng duy nhất cho rất nhiều bệnh nhân (BN) bị bệnh phổi giai đoạn cuối, trong vài thập niên qua ghép phổi ngày càng phát triển và được chấp nhận rộng rãi hơn. Kết quả ghép phổi hiện nay đã có cải thiện rõ rệt nhờ tiến bộ về kỹ thuật ngoại khoa, vi sinh cũng như hiểu biết về miễn dịch trong ghép phổi. Thời gian sống thêm của phổi ghép hiện nay được kéo dài đáng kể. Mặc dù đã có cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm ngắn hạn và trung hạn, nhưng kết quả ghép dài hạn vẫn còn nhiều hạn chế do vấn đề thải ghép mạn tính còn được gọi là hội chứng bít tắc tiểu phế quản tận (Bronchiolitis Obliterans Syndrome - BOS) [1, 4]. Vì vậy, việc dùng thuốc chống thải ghép ở BN ghép phổi đến nay còn nhiều khó khăn và chưa đồng thuận cao. Ngày 21 - 02 - 2017, tại Bệnh viện Quân y 103 đã thực hiện thành công ca ghép phổi từ người cho sống đầu tiên tại Việt Nam. Đến nay, sau hơn một năm theo dõi, BN vẫn khỏe mạnh với chức năng hai phổi bình thường. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu: Nhận xét sử dụng thuốc chống thải ghép ở ca ghép hai thùy phổi từ hai người cho sống cùng huyết thống đầu tiên tại Bệnh viện Quân y 103. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tƣợng nghiên cứu. - BN nam, 7 tuổi, chẩn đoán giãn phế quản lan tỏa bẩm sinh, biến chứng suy hô hấp, tâm phế mạn, suy dinh dưỡng độ III; được ghép 2 thùy phổi từ 2 người cho sống cùng huyết thống ngày 21 - 02 - 2017 tại Bệnh viện Quân y 103. - Người hiến: bố đẻ 28 tuổi và bác ruột 30 tuổi. - Người nhận được khám lâm sàng, xét nghiệm đánh giá chức năng các cơ quan; điều trị và kiểm soát nhiễm trùng (hô hấp); điều chỉnh dinh dưỡng (đường tiêu hóa, tĩnh mạch); hướng dẫn và tập hô hấp liệu pháp (3 tuần). - Phương pháp ghép: lấy thùy dưới phổi trái của bố, thùy dưới phổi phải của bác; cắt 2 phổi của BN; ghép 2 thùy phổi của 2 người cho vào 2 bên. Bác Người nhận Bố Hình 1: Mô hình ghép 2 thùy phổi từ 2 người cho sống. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Quy trình điều trị ức chế miễn dịch trước và sau ghép [4]: - Dẫn nhập: basiliximab (simulec) ngày mổ và ngày 4 sau mổ (10 mg). - Thuốc ức chế miễn dịch duy trì gồm 3 thuốc: + Ngày mổ và ngày 1 sau mổ: prograf truyền tĩnh mạch 0,05 - 0,1 mg/kg, sau đó chuyển uống, nồng độ mục tiêu 10 - 13 ng/ml. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 120 Do dùng prograf không thuận tiện cho BN nên đã chuyển sang dùng cyclosporine từ ngày thứ 2 sau ghép: . Neoral liều khởi đầu 40 mg/ngày 2 lần (6 mg/kg/ngày), nồng độ mục tiêu C0 200 - 250 ng/ml trong 2 tuần đầu, sau đó giảm dần 150 - 200 rồi 100 - 150 ng/ml sau 3 tháng. . Cellcept: 20 - 25 mg/kg/ngày, chia 2 lần cách 12 giờ. . Corticoid: ngày 1, 2, 3: solumedrol 15 mg x 2 lần/ngày (2,5 mg/kg/ngày); ngày 4 - 7: 12 mg x 2 lần/ngày (uống); ngày 8 - 13: 8 mg x 2 lần/ngày (uống); ngày thứ 14: prednisolone 7 mg, ngày 2 lần. Từ ngày thứ 15 sau mổ, giảm dần liều corticoid, mỗi ngày 0,5 mg, cụ thể như sau: ngày 15 sau ghép: prednisolone 6,5 mg, ngày 2 lần; ngày 16 sau ghép: prednisolone 6 mg, ngày 2 lần; ngày 17 sau ghép: prednisolone 5,5 mg, ngày 2 lần; ngày 18 sau ghép: prednisolone 5 mg, ngày 2 lần; ngày 19 sau ghép: prednisolone 4,5 mg, ngày 2 lần; ngày 20 sau ghép: prednisolone 4 mg, ngày 2 lần. Sau đó duy trì 4 mg/ngày đến hết tháng thứ 6 sau ghép. Sau 6 tháng, tiếp tục giảm 0,5 mg/ngày đến khi còn 1,5 mg/ngày dùng duy trì kéo dài. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Hình 1: Hình 2: Hình 3: X quang phổi ghép 1 ngày sau mổ. X quang phổi ghép 3 tháng sau mổ. X quang phổi ghép 6 tháng sau mổ. Ngay sau phẫu thuật, phổi ghép tái tưới máu và hoạt động tốt. Trên X quang 2 thùy phổi đã nở tối đa theo kích thước lồng ngực của BN. Hình ảnh X quang chụp sau 3, 6 tháng (hình 2, 3) cho thấy kích thước và nhu mô phổi ghép hoàn toàn bình thường. Bảng 1: Diễn biến lâm sàng sau mổ. Thông số Triệu chứng lâm sàng Sốt Tăng tiết đờm Mức độ vận động Ran phổi Thở oxy hỗ trợ Cân nặng (kg) Ngày 1 sau mổ Có Nhiều Ngồi Rải rác Thở máy 11,5 1 tuần sau mổ Không Ít Đi lại tại chỗ Không Ngắt quãng 12,0 1 tháng sau mổ Không Không Bình thường Không Không 12,5 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 121 3 tháng sau mổ Không Không Bình thường Không Không 14,0 6 tháng sau mổ Không Không Bình thường Không Không 15,0 Triệu chứng thải ghép cấp Không Không Không Không Không Không Khả năng hồi phục của phổi ghép tốt và thuận lợi. Hai phổi ghép chỉ tăng tiết không đáng kể trong vài ngày đầu và BN hầu như không cần thở oxy hỗ trợ sau 1 tuần phẫu thuật (ngắt quãng, lưu lượng thấp). Chức năng phổi ghép tốt, nên sức khỏe BN phục hồi rất nhanh, khả năng tự vận động phục hồi sớm, cân nặng tăng khá nhanh. Sau ghép, chúng tôi chưa ghi nhận các dấu hiệu của đợt thải ghép phổi cấp. Bảng 2: Diễn biến khí máu động mạch và điện giải sau ghép. Xét nghiệm Trƣớc mổ Ngày 1 Ngày 3 Ngày 7 Khí máu động mạch pH 7,46 7,37 7,40 7,38 PaO2 77 80 132 129 PaCO2 46 37,2 36,5 33,5 HCO3 26,7 21,9 22 20 SaO2 95 95 98 - 100 99 - 100 Điện giải Na + 136 142 136 131 Cl + 102 104 101 95 K + 4,4 4,0 4,2 4,5 Sau ghép phổi, ngay ở ngày thứ nhất sau mổ, các thành phần khí máu động mạch (pH, PaO2, PaCO2, HCO3) thay đổi rất nhanh về gần như bình thường, sau 1 tuần đã hoàn toàn bình thường. BÀN LUẬN Người nhận là bệnh nhi nam, 7 tuổi, có dị tật bẩm sinh (cả tay và chân đều có 6 ngón). Từ khi mới 2 tháng tuổi, BN đã bị những đợt ho, khạc đờm nhiều và liên tục phải điều trị tại bệnh viện, bệnh có giai đoạn tạm ổn định nhưng ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe. BN nhập Bệnh viện Quân y 103 trong tình trạng gày, suy dinh dưỡng nặng (7 tuổi nhưng chỉ nặng 11 kg, cao 0,95 m, BMI 12,2), khó thở mức độ nặng (mMRC 4 điểm), tần số thở 28 chu kỳ/phút, tím môi và niêm mạc, đang có đợt nhiễm trùng đường hô hấp dưới tiến triển (sốt nhẹ, ho khạc đờm đục, ran nổ rải rác 2 phổi), nhịp tim nhanh thường xuyên (110 lần/phút). Kết quả xét nghiệm khí máu trước ghép cho thấy có giảm PaO2 (77 mmHg), tăng nhẹ PaCO2 (46 mmHg). Tuy nhiên, sau phẫu thuật, BN phục hồi rất nhanh. Ngay sau phẫu thuật, phổi ghép được tái tưới máu và hoạt động tốt. Trên hình ảnh X quang (hình 1) cho thấy TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 122 2 thùy phổi mới được ghép vào 2 bên đã nở gần hoàn toàn theo kích thước lồng ngực của BN. Những ngày đầu, 2 thùy phổi ghép dường như hơi lớn hơn so với kích thước khoang lồng ngực của người nhận, tuy nhiên không ghi nhận biểu hiện xẹp hay viêm phổi ở cả 2 bên. Đến ngày thứ 7 và 14, hai thùy phổi ghép đã nở hoàn toàn theo kích thước lồng ngực của BN. Các hình ảnh X quang chụp sau 3, 6 tháng (hình 2, 3) cho thấy kích thước và nhu mô phổi cả 2 bên hoàn toàn bình thường. Về việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch: đây là ca ghép phổi đầu tiên tại Việt Nam nên chưa có phác đồ chuẩn như các trung tâm ghép trong cả nước. Chúng tôi áp dụng phác đồ ức chế miễn dịch dựa trên khuyến cáo của Hội ghép Tim - Phổi Quốc tế [1]. Phác đồ ức chế miễn dịch cho BN bao gồm: điều trị dẫn nhập với basiliximab (10 mg/ngày: ngày 0 và 4 sau mổ); cyclosporine (neoral) với nồng độ mục tiêu C0 200 - 250 ng/ml trong 2 tuần đầu, sau đó giảm dần 150 - 200 rồi 100 - 150 ng/ml sau 3 tháng; cellcept 20 - 25 mg/kg/ngày và solumedrol 2,5 mg/kg/ngày, sau đó giảm dần liều. Phác đồ ức chế miễn dịch gồm dẫn nhập và ức chế miễn dịch duy trì với CNI, mycophenolate mofetil và corticoid là phác đồ phổ biến được áp dụng rộng nhất hiện nay [1, 4]. Phác đồ điều trị dẫn nhập với các kháng thể kháng IL-2 (basiliximab, daclizumab) hiện nay sử dụng rộng rãi nhất và an toàn trong ghép tim phổi [1, 4], trong đó basiliximab sử dụng nhiều hơn [4]. Với CNI, có thể dùng cyclosporine hoặc tacrolimus. Liều lượng cyclosporine và nồng độ mục tiêu cần đạt cần dựa vào đặc điểm của mỗi BN cụ thể, thời gian sau ghép và tiền sử nhiễm trùng..., có thể có sự khác nhau giữa các trung tâm ghép, nhưng nhìn chung nồng độ C0 thường 100 - 450 ng/ml và C2 từ 800 - 1.400 ng/ml [4, 5]. Phác đồ của chúng tôi áp dụng cũng tương đồng với những nghiên cứu đã công bố. Theo dữ liệu của Hội Ghép tim phổi Quốc tế, hiện nay corticoid vẫn là thuốc được sử dụng rộng rãi ở hầu hết các trung tâm ghép tim - phổi, nhất là trong 5 năm đầu sau ghép [6]. Liều corticoid ban đầu có thể từ 500 - 1.000 mg, tiêm tĩnh mạch, sau đó giảm dần liều xuống còn 5 - 10 mg/ngày sau nhiều tuần [4, 6]. Như vậy, việc sử dụng corticoid của chúng tôi tương tự như các nghiên cứu trên. Kết quả theo dõi trong hơn 1 năm đầu sau ghép cho thấy BN có tiến triển rất tốt: chức năng phổi nhanh chóng trở về bình thường và không xảy ra đợt thải ghép cấp. Theo nhiều nghiên cứu, sau ghép phổi, mỗi BN thường gặp phải ít nhất 1 đợt thải ghép cấp [2, 3]. Tuy nhiên, ở BN này, sau hơn 1 năm theo dõi chúng tôi chưa ghi nhận có đợt thải ghép cấp. Kết quả này có thể do BN nhận phổi cho từ người 2 cho sống cùng huyết thống và trẻ tuổi (< 30 tuổi), được chuẩn bị chu đáo trước mổ, dự phòng và kiểm soát nhiễm trùng nghiêm ngặt, chăm sóc, điều trị hậu phẫu và điều trị ức chế miễn dịch tích cực. KẾT LUẬN Ca ghép 2 thùy phổi từ hai người hiến sống cùng huyết thống đầu tiên tại Bệnh viện Quân y 103 đã thành công. Bước đầu chúng tôi nhận thấy phác đồ ức chế miễn dịch bao gồm điều trị dẫn nhập bằng basiliximab và ức chế miễn dịch duy trì TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 123 CNI (cyclosporine), cellcept và corticoid với liều lượng và nồng độ mục tiêu đã áp dụng là phù hợp, hiệu quả và an toàn. Sau hơn một năm theo dõi, đến nay BN phục hồi sức khỏe tốt, chức năng 2 phổi ghép bình thường và không xảy ra các đợt thải ghép cấp. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Christie J.D, Edwards L.B, Kucheryavaya A.Y et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 29 th adult lung and heart-lung transplant report 2012. International Society of Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012, 31, pp.1073-1086. 2. Hopkins P.M, Aboyoun C.L, Chhajed P.N et al. Prospective analysis of 1,235 transbronchial lung biopsies in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2002, 21, pp.1062-1067. 3. Husain A.N, Siddiqui M.T, Holmes E.W et al. Analysis of risk factors for the development of bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1999, 159, pp.829-833. 4. Jenna L. Scheffert1, Kashif Raza. Immunosuppression in lung transplantation. Journal of Thoracic Disease. 2014, 6 (8), August. 5. Morton J.M, Aboyoun C.L, Malouf M.A et al. Enhanced clinical utility of de novo cyclosporine C2 monitoring after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2004, 23, pp.1035-1039. 6. Shitrit D, Bendayan D, Sulkes J et al. Successful steroid withdrawal in lung transplant recipients: Result of a pilot study. Respir Med. 2005, 99, pp.596-601.