Nhận xét qua 5 trường hợp nhiễm parvovirus b19 sau ghép thận tại Bệnh viện Bạch Mai

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 83 NHẬN XÉT QUA 5 TRƢỜNG HỢP NHIỄM PARVOVIRUS B19 SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Đặng Thị Việt Hà1,2; Đỗ Gia Tuyển1,2; Mai Thị Hiền2; Trần Bích Ngọc2 Nguyễn Thị An Thủy1,2; Nguyễn Văn Thanh1,2; Nghiêm Trung Dũng2 Lê Danh Vinh2; Nguyễn Đăng Khôi2 TÓM TẮT Đặt vấn đề: nhiễm Parvovirus B19 sau ghép thận có thể dẫn tới thiếu máu nặng, kháng với điều trị erythropoietin, xơ hóa cầu thận và thải ghép. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu mô tả chùm ca bệnh trên 5 bệnh nhân nhiễm Parvovirus B19 sau ghép thận tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả: thời gian trung bình nhiễm Parvovirus B19 sau ghép thận 3,33 tháng. Nồng độ Parvovirus B19 cao > 10 7 . 2 bệnh nhân tăng creatinin máu. Bệnh nhân được điều trị bằng immunoglobuline IV 0,4 mg/kg/ngày x 3 ngày và thay đổi thuốc ức chế miễn dịch. Sau điều trị, thiếu máu được cải thiện và creatinin trong giới hạn bình thường. Kết luận: điều trị sớm và tích cực nhiễm Parvovirus B19 có thể giảm các nguy cơ biến chứng có thể xảy ra trên thận ghép. * Từ khóa: Ghép thận; Nhiễm Parvovirus B19. Parvovirus B19 Infection after Kidney Transplantation at Bachmai Hospital: Five Cases Reports Summary Background: B19 parvovirus following renal transplantation can lead to severe anemia, resistance to erythropoietin therapy, glomerular sclerosis and rejection. Subjectcs and methods: A case study of 5 patients with B19 parvovirus after renal transplant at Bachmai Hospital. Results: The mean duration of B19 parvovirus infection after renal transplant was 3.33 months. B19 parvovirus was higher than 10 7 . 2 patients had elevated blood creatinine. Patients were treated with immunoglobuline IV 0.4 mg/kg/day x 3 days and modified immunosuppressive drugs. After treatment, the anemia was improved and the creatinine of the patients remained within normal limits. Conclusion: Early and appropriate treatment of B19 parvovirus can prevent complications, which can occur on transplanted kidneys. * Keywords: Kidney transplant; B19 parvovirus infection. ĐẶT VẤN ĐỀ Parvovirus B19 (PV B19) là một ADN virut không có vỏ, một tác nhân gây bệnh ở người phổ biến, chủ yếu lây qua hô hấp. Nhiễm trùng có thể có triệu chứng hoặc không có triệu chứng tùy vào từng người và tình trạng miễn dịch. Ở bệnh nhân (BN) sau ghép tạng có thể nhiễm PV B19 gây nên thiếu máu nặng, cũng có thể gây giảm tiểu cầu, viêm gan, viêm cơ tim, 1. Trường Đại học Y Hà Nội 2. Bệnh viện Bạch Mai Người phản hồi (Corresponding): Đặng Thị Việt Hà (dangvietha1968@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/08/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/09/2018 Ngày bài báo được đăng: 03/10/2018 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 84 bệnh lý thần kinh và một số rối loạn chức năng khác, đặc biệt có thể gây viêm xơ hóa cầu thận trên thận ghép và gây giảm, mất chức năng thận ghép [2, 3, 4, 5]. Bệnh có thể lây truyền từ người hiến có nhiễm virut, vì nó có thể tồn tại trong huyết thanh nhiều năm [6]. Tình trạng thiếu máu sau ghép thận thường gặp với tỷ lệ 39%, trong đó thiếu máu khoảng 9% [4]. Thiếu máu nặng do nhiễm PV B19 có thể gây biểu hiện qua dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm. BN không đáp ứng với điều trị erythropoietin, tuy nhiên chưa rõ có tương xứng giữa mức độ nhiễm PV B19 với biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng hay không. Tình trạng thiếu máu nặng đòi hỏi truyền máu nhiều lần sẽ ảnh hưởng tới chất lượng và chức năng thận ghép sau này. Một số nghiên cứu cho thấy sử dụng immunoglobin truyền tĩnh mạch kết hợp, thay đổi điều trị thuốc ức chế miễn dịch cho hiệu quả giảm thiểu và hết virut PV B19 [6]. Việc phát hiện sớm và điều trị đúng hướng sẽ cải thiện rõ rệt về lâm sàng và xét nghiệm, tránh các biến chứng xảy ra trên thận ghép. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu mô tả chùm ca bệnh. Chúng tôi ghi nhận 5 BN nhiễm PV B19 sau ghép thận được theo dõi ngoại trú tại Khoa Thận Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai. Thuốc ức chế miễn dịch (ỨCMD) dẫn nhập gồm basixilimab và solumedrol, thuốc ỨCMD duy trì gồm tarcrolimus, mycophenolate mophetil (MMF) và medrol. Xét nghiệm được tiến hành tại Khoa Hóa sinh, Khoa Huyết học và Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai. Định lượng PV B19 bằng phương pháp realtime PCR. BN được làm các xét nghiệm và thăm dò chức năng loại trừ nguyên nhân mất máu và các virut đồng nhiễm CMV, EBV, Toxoplasma, BK, HBV, HCV, HIV... KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 1: Đặc điểm 5 BN nhiễm PV B19. BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 Tuổi 46 34 18 27 18 Giới Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nguyên nhân suy thận mạn Viêm cầu thận mạn Viêm thận lupus Viêm cầu thận mạn Viêm cầu thận mạn Viêm cầu thận mạn Thận hiến Sống Sống Sống Sống Sống Hòa hợp HLA 2/6 2/6 3/6 3/6 5/6 Thuốc dẫn nhập Basixilimab + solumedrol Thuốc ỨCMD Tarcrolimus, MMF, medrol Thải ghép Thải ghép tế bào sau ghép 2 tuần, điều trị bolus solumedrol Không Không Không Không Các BN nhiễm PV đa số là trẻ tuổi, nguyên nhân gây suy thận mạn chủ yếu do viêm cầu thận mạn. Hòa hợp HLA từ 2/6 đến 5/6 cặp. 1 BN có thải ghép tế bào sau ghép thận 2 tuần được điều trị bolus corticoid. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 85 Bảng 2: Dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng BN nhiễm PV B19. BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 Thời gian nhiễm PV B19 sau ghép thận 4 tháng 6 tháng 2 tháng 6 tháng 2 tháng Triệu chứng cơ năng Chóng mặt, khó thở gắng sức, đau mỏi các khớp Không có triệu chứng thiếu máu rõ rệt và các triệu chứng khác Mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt Chóng mặt, khó thở gắng sức, tim nhịp nhanh Không có triệu chứng thiếu máu rõ rệt và các triệu chứng khác Hồng cầu (T/l) 1,9 2,7 2,3 2,5 2,6 Hb (g/l) 56 83 71 75 78 Hct (l/l) 18,6 23 21,2 22,3 22,8 Hồng cầu lưới 0,24% 0,26% 0,3% 0,29% 0,3% Tủy đồ, sinh thiết tủy xương Tủy giảm sinh dòng hồng cầu, dòng bạch cầu, tiểu cầu bình thường Sắt, ferritin, transferin, vitamin B12, axít folic Trong giới hạn bình thường Trong giới hạn bình thường Trong giới hạn bình thường Trong giới hạn bình thường Trong giới hạn bình thường Protein niệu Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính Creatinin (µmol/l) 148 97 137 126 93 Nồng độ PV B19 (IU/ml) 5 x 10 7 1,72 x 10 9 1,6 x 10 9 3,2 x 10 8 > 10 8 Đỗng nhiễm virut BK niệu (+) BK niệu (+) Không Không Không Soi dạ dày Viêm niêm mạc dạ dày Viêm niêm mạc dạ dày dạ dày Bình thường Bình thường Bình thường Soi đại tràng Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Có 2/5 BN không có dấu hiệu thiếu máu trên lâm sàng mặc dù số lượng hồng cầu, Hb và Hct đều giảm nặng. Hb thấp nhất 56 g/l. 3 BN có tăng creatinin máu. Số lượng PV B19 của BN đều cao > 107. 2 BN có đồng nhiễm virut BK. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 86 Bảng 3: Diễn biến điều trị PV B19 ở BN ghép thận. BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 Truyền khối hồng cầu trước xét nghiệm PV B19 12 đơn vị Không 4 đơn vị 4 đơn vị Không Liều EPO trước phát hiện PV B19 24.000 đơn vị/tuần 18.000 đơn vị/tuần 24.000 đơn vị/tuần 16.000 đơn vị/tuần 18.000 đơn vị/tuần Điều trị PV B19 IVIg: 0,4 mg/kg/ngày x 3 ngày Chuyển đổi thuốc ỨCMD Tarcrolimus + everolimus + medrol Hb sau điều trị 8 tuần 123 110 132 143 116 PV B19 sau điều trị 8 tuần (IU/ml) 3 x 10 2 Dưới ngưỡng phát hiện 4 x 10 3 3 x 10 2 29 PV B19 sau điều trị 12 tuần 780 Dưới ngưỡng phát hiện 10 2 1,2 x 10 2 Dưới ngưỡng phát hiện (Hb: hemoglobin; XN: xét nghiệm; IVIg: immunoglobuline) Trước khi phát hiện PV B19, BN được điều trị với liều cao EPO (nhiều nhất 24.000 đơn vị/tuần) và truyền khối hồng cầu, nhiều nhất 12 đơn vị. Sau điều trị, số lượng PV B19 giảm rõ rệt, hồng cầu, Hb cải thiện rõ rệt và trở về mức bình thường. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Ngày 0 Ngày 7 Ngày 14 Sau 1 tháng Sau 2 tháng Sau 3 tháng BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 Nhiễm PV B19 Biểu đồ 1: Nồng độ creatinin ở BN nhiễm PV B19 trước và sau điều trị. Sau điều trị, nồng độ creatinin của 5 BN ổn định trong giới hạn bình thường. Creatinin (µmol/l) (Mmol/l) TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 87 BÀN LUẬN Thiếu máu mạn tính là biến chứng được ghi nhận ở khoảng 39% BN sau ghép thận, trong đó kháng erythropoietin khoảng 9% [4] do PV B19 có khả năng nhắm vào tế bào tiền hồng cầu trong tủy xương. Ở người bình thường sẽ sản xuất kháng thể kháng lại PV B19, tuy nhiên ở BN ghép thận khả năng miễn dịch giảm nên không có khả năng đáp ứng miễn dịch dịch thể và/hoặc miễn dịch tế bào nào hiệu quả. Do vậy, sẽ có hiện tượng bất sản hồng cầu đơn thuần mạn tính với tế bào bạch cầu bình thường và số lượng tiểu cầu. Nghiên cứu của Egbuna O và CS cho thấy 23% BN ghép thận có thiếu máu dai dẳng kèm theo PCR dương tính với PV B19 [4]. Kết quả của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu trên thế giới, 5 BN khi làm huyết tủy đồ và sinh thiết tủy xương đều thấy số lượng bạch cầu và tiểu cầu bình thường, sinh tủy dòng hồng cầu giảm (bảng 2). Biểu hiện lâm sàng của BN nhiễm PV B19 không giống nhau. Nghiên cứu của M.Waldman trên BN nhiễm PV B19 không thấy biểu hiện triệu chứng lâm sàng rõ [5], nhưng trong nghiên cứu của Antonio. C, BN biểu hiện lâm sàng thiếu máu nặng, đau cơ, đau khớp, đau bụng và sốt lại rõ [8]. 2/5 BN của chúng tôi không có biểu hiện thiếu máu rõ rệt trên lâm sàng, 1 BN đau khớp và 3 BN thiếu máu trên lâm sàng, tuy nhiên xét nghiệm huyết học đều thấy thiếu máu đẳng sắc, giảm hồng cầu lưới (bảng 1). Egbuna. O và CS nghiên cứu 212 BN ghép thận gặp 8 BN có thiếu máu nặng chưa xác định nguyên nhân (hematocirt < 30%) và kháng erythropoietin gặp 3 BN có dương tính với PV B19 bằng PCR [3]. Tương tự, Bertoni E và CS báo cáo 4/9 BN (44%) ghép thận nhiễm PV B19 có thiếu máu nặng (hemoglobin < 7 g/dl) [9]. BN của chúng tôi đều có thiếu máu nặng trước khi xét nghiệm phát hiện PV B19 và được điều trị với erythropoietin liều cao nhưng không đáp ứng nên phải truyền khối hồng cầu (nhiều nhất 12 đơn vị) (bảng 3). Thiếu máu là triệu chứng thường gặp trên BN ghép thận do liên quan với nhiều yếu tố nội và ngoại khoa sau ghép. Mặt khác, xét nghiệm PV B19 bằng PCR là xét nghiệm tương đối mới tại Bệnh viện Bạch Mai và không phải là xét nghiệm thường quy trên lâm sàng ở BN sau ghép thận, cả 5 BN của chúng tôi đều làm tất cả các xét nghiệm và thăm dò khác nhau để loại trừ nguyên nhân thiếu máu khác có thể gặp, đây là cần phải tiến hành trước khi chẩn đoán thiếu máu do PV B19. BN sau ghép thận có nguy cơ nhiễm trùng, nhiễm virut cao như nhiễm PV B19 do sử dụng thuốc ỨCMD nhằm chống thải ghép cấp và mạn tính. Tần suất nhiễm PV B19 trên BN ghép tạng chưa xác định chắc chắn. Theo Carvalo R, khoảng 0 - 6,3% BN sau ghép thận có nhiễm PV B19 [10]. Eid A.J nhận định thời gian trung bình xuất hiện nhiễm PV B19 sau khi ghép khoảng 1,75 tháng, đa số các trường hợp xảy ra trong vòng 3 tháng sau ghép [3]. 5 BN của chúng tôi nhiễm PV B19 sau ghép thận sớm nhất sau 2 tháng và muộn nhất 6 tháng, thời gian trung bình nhiễm PV B19 là 3,33 tháng, kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đó. Một số nghiên cứu đã chứng minh việc sử dụng ATG có TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 88 nguy cơ nhiễm trùng cao hơn basixilimab, đặc biệt với BN có thải ghép cần phải sử dụng thuốc chống thải ghép mạnh [11]. BN của chúng tôi được sử dụng thuốc dẫn nhập basixilimab và corticoid, thuốc ỨCMD duy trì TAC, MMF và medrol. Ở BN 1 có biểu hiện thải ghép cấp sau ghép thận 2 tuần và điều trị tấn công bằng solumedrol liều cao càng tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm virut. Nghiên cứu của Barol L nhận thấy đồng nhiễm các virut khác như CMV và herpes ở BN nhiễm PV B19 [12]. 2/5 BN của chúng tôi đồng nhiễm cả PV B19 và BK trong nước tiểu (bảng 1). BN sau ghép có thể bị lây nhiễm PV B19 từ người hiến [1]. BN trong nghiên cứu của chúng tôi là những người trẻ tuổi, không nằm trong nhóm nguy cơ cao và nhận thận từ người hiến sống, tuy nhiên người hiến không được tầm soát PV B19 nên hiện chưa có cơ sở để đánh giá về vấn đề này. Mặc dù gây thiếu máu nặng nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy BN đáp ứng tốt với immunoglobuline truyền tĩnh mạch chậm và giảm liều thuốc ỨCMD, tình trạng thiếu máu cải thiện rõ rệt, số lượng virut giảm và hết. Liefeldt L [7] và CS sử dụng immunoglobuline truyền tĩnh mạch chậm liều 0,25 g/kg/ngày x 3 ngày với hai đợt điều trị cho BN nhiễm PV B19 sau ghép thận có hemoglobin 6 g/dl đã đạt kết quả hemoglobin > 10 g/dl và hết virut. Trong nghiên cứu của Antonio Carraturo, BN thứ nhất có số lượng virut là 1 x 105 được điều trị immunoglobuline truyền tĩnh mạch. BN thứ 2 có số lượng virut 1 x 104 được điều trị giảm liều thuốc ỨCMD, cả 2 BN đều cải thiện thiếu máu rõ rệt, số lượng virut dưới ngưỡng phát hiện [3]. Nghiên cứu của Hoàng Khắc Chuẩn tại Bệnh viện Chợ Rẫy gặp 2 BN với nồng độ virut là 1,9 x 108 và 5,2 x 1010 [1]. Cả 2 BN đều không có đồng nhiễm virut khác, nồng độ hemoglobin là 40,7 g/l và 53 g/l, được điều trị bằng immunoglobulin truyền tĩnh mạch liều 0,4 g/kg/ngày x 3 - 5 ngày, điều trị hai đợt phối hợp với chuyển đổi tarcrolimus sang cyclosporin và everolimus. Kết quả sau điều trị 1 tháng, hemoglobin máu tăng lên 90 g/l và 132 g/l, chức năng thận ghép ổn định. BN của chúng tôi được điều trị immunoglobulin liều 0,4 g/kg/ngày x 3 ngày và giảm liều tarcrolimus, duy trì với nồng độ 8 ng/ml, dừng MMF và chuyển sang dùng everolimus. Hiệu quả của everolimus trong chống tăng sinh virut CMV và BK đã có nhiều nghiên cứu chứng minh, nhưng cơ chế tác dụng trên PV B19 còn chưa rõ, tuy nhiên việc điều trị immunoglobuline và thay đổi liều, cách sử dụng thuốc ỨCMD, BN đã cải thiện rõ rệt tình trạng thiếu máu và chức năng thận ghép ổn định sau điều trị (biểu đồ 1). Tuy nhiên, cần phải có thời gian theo dõi kéo dài để xác định mức độ tái hoạt của virut, ảnh hưởng tới tình trạng thiếu máu và chức năng thận sau này. KẾT LUẬN Nhiễm PV B19 là nguyên nhân gây thiếu máu quan trọng cần phải điều trị ở BN sau ghép thận, đặc biệt những người sử dụng thuốc ỨCMD liều cao. Việc chẩn đoán sớm và điều trị tích cực nhiễm PV B19 sẽ giảm các nguy cơ biến chứng ở BN sau ghép thận. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2018 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Hoàng Khắc Chuẩn, Nguyễn Trọng Hiền, Quách Đô La và CS. Nhân 2 trường hợp nhiễm Parvovirus sau ghép thận. Tạp chí Y Dược học. Trường Đại học Y Dược Huế. Số đặc biệt, tháng 8 - 2017, tr.584-588. 2. Waldman M, Kopp J.B. Parvovirus- B19-associated complications in renal transplant recipients. Nat Clin Pract Nephrol. 2007, Oct, 3 (10), pp.540-550. 3. Eid A.J1, Brown R.A, Patel R et al. Parvovirus B19 infection after transplantation: A review of 98 cases. Clin Infect Dis. 2006, Jul 1, 43 (1), pp 40-48. 4. Egbuna O, Zand M.S, Arbini A et al. A cluster of Parvovirus B19 infections in renal transplant recipients: A prospective case series and review of the literature. Am J Transplant. 2006, Jan, 6 (1), pp.225-231. 5. Tetsuya Nakazawa, Naohisa Tomosugi, Kazuhide Sakamoto. Acute glomerulonephritis after human Parvovirus B19 infection. American Journal of Kidney diseases. June 2000, 35 (6), pp.e31.1-e31.8 6. Waldman M, Kopp J. B. Parvovirus B19 and the kidney. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2007, 2 (1), pp.S47-S56. 7. Liefeldt L, Buhl M, Schweickert B et al. Eradication of Parvovirus B19 infection after renal transplantation requires reduction of immunosuppression and high-dose immuno- globuline therapy. Nephrol Dial Transplant. 2002, 17 (10), pp.1840-1842. 8. Antonio Carraturo, Valentina Catalani, Donatella Ottaviani. Parvovirus B19 infection and severe anemia in renal transplant recipients. The Scientific World Journal. 2012. Article ID 102829, p.3. 9. Bertoni E, Rosati A, Zanazzi M et al. Aplastic anemia due to B19 Parvovirus infection in cadaveric renal transplant recipients: An underestimated infectious disease in the immunocompromised host. J Nephrol. 1997, May-Jun, 10 (3), pp.152-156. 10. Carvalo R, Merlino C Re D et al. B19 virus infection on renal transplantaton recipients. Journal of Clinical Virology. 2003, 36 (3), pp.361-368. 11. Kim J.M, Jang H.R, Kwon C.H et al. Rabbit antithymocyte globulin compared with basiliximab in kidney transplantation: a single- center study. Transplant Proc. 2012, 44 (1), pp.167-170. 12. Barzon L, Murer L, PacentiM et al. Investigation of intrarenal viral infections in kidney transplant recipients unveils an association between Parvovirus B19 and chronic allograft injury. J Infect Dis. 2009, 199 (3), pp.372-380. 13. Lui S.L, Luk W.K, Cheung C.Y et al. Nosocomlal outbreak of Parvovirus B19 infection in a renal transplant unit. Transplantation. 2001, 71, pp 59-64.