Nhân hai trường hợp Plasma Cell Leukemia tự ghép tế bào gốc ở Bệnh viện truyền máu huyết học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 133 NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP PLASMA CELL LEUKEMIA TỰ GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Trịnh Thuỳ Dương*, Trần Quốc Tuấn** TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và kết quả điều trị ở 2 bệnh nhân (BN) plasma cell leukemia nguyên phát (pPCL) có tự ghép tế bào gốc (ASCT). Đối tượng và phương pháp: Báo cáo 2 trường hợp bệnh. Kết quả: 2 BN đều đạt được đáp ứng sau điều trị với phác đồ có Bortezomib và tự ghép, đặc biệt là ghép tandem. Tuy nhiên, ca lâm sàng 1 tái phát sau 9 tháng duy trì. Ca lâm sàng 2 vẫn đạt đáp ứng kéo dài đến thời điểm khảo sát. Kết luận: PCL là nhóm bệnh tiên lượng xấu, nên điều trị sớm ngay khi chẩn đoán và tự ghép khi đạt đáp ứng cải thiện OS và PFS. Từ khoá: tự ghép tế bào gốc ABSTRACT PLASMA CELL LEUKEMIA WITH AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANT IN BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY: TWO CASES Trinh Thuy Duong, Tran Quoc Tuan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 133 - 138 Objective: Describe clinical and biological characteristics and the result of treatment in two cases primary plasma cell leukemia with ASCT. Methods: Case report. Results: Both patients achieved a respond following treatment with Bortezomib-containing regimens and ASCT, especially tandem transplant. However, the first patient recurred after 9 months of maintenance, and the second patient still get prolonged response to the time of the survey. Conclusion: PCL is a poor prognostic disease, patients should be treated as soon as diagnosis and ASCT can improve OS and PFS. Key words: autologous stem cell transplantation MỤC TIÊU Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và kết quả đáp ứng của 2 bệnh nhân (BN) plasma cell leukemia nguyên phát (Ppcl): 01 trường hợp tự ghép 01 trường hợp ghép tandem (tự ghép 2 lần). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mô tả 2 trường hợp bệnh pPCL. KẾT QUẢ Dựa trên 2 trường hợp BN PCL điều trị đặc hiệu và tự ghép, chúng ta ghi nhận được các đặc điểm sau. Ca lâm sàng 1 BN nữ, 46 tuổi, nhập viện vì đau nhức xương sườn phải kèm mệt nhiều khoảng 1 tháng. Khám lâm sàng, BN xanh xao nhiều, đau xương sườn phải và cột sống thắt lưng dẫn đến *Bệnh viện Truyền máu Huyết học **Trường Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS. Trịnh Thuỳ Dương ĐT: 0908507814 Email: bacsithuyduong@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 134 BN hạn chế đi lại. Triệu chứng sinh học bao gồm công thức máu: Hb 4,1g/dl, TC 80 k/ul, BC 7,4 k/ul, Neu 2,8 k/ul, plasmocyte 27%; sinh hoá máu: Cre 172,2 umol/L(tăng), calcium 1,65 mmol/L (tăng), acid uric 496 umol/L(tăng), LDH 221 U/L (tăng), protid 69,4 g/l, albumin 41,6 g/l; β2microglobulin 12,5 mg/L (tăng). Kết quả điện di protein và điện di miễn dịch cố định chưa ghi nhận hình ảnh tăng chuỗi nặng, định lượng chuỗi nặng trong giá trị bình thường. BN chỉ tiết chuỗi nhẹ Kappa (Kappa máu >1500 mg/L (tăng), Lambda máu: 3,1 mg/L) với đạm niệu 24 giờ tăng cao 4,3g. Kết quả tuỷ đồ và sinh thiết tuỷ đều chỉ ra hình ảnh tăng plasma cell 90% (Hình 1A). Trên dấu ấn miễn dịch, ghi nhận 1 quần thể plasmocyte ác tính 77,5% tuỷ, kiểu hình CD38+, CD138±, CD19-, CD56+, cyIgk+, cyIgʎ-, CD117-, CD27±, CD28±, CD81- (Hình 1B). Kết quả điện di protein và điện di miễn dịch cố định chưa ghi nhận hình ảnh tăng chuỗi nặng. Các xét nghiệm về di truyền tế bào và sinh học phân tử được thể hiện trong Hình 1C và 1D. BN được chẩn đoán plasma cell leukemia IIIB (DS), III (ISS) thể tiết Kappa, được điều trị với phác đồ PAD (velcade, chemodox, dexamethasone) 4 chu kì, đạt đáp ứng một phần (PR). Sau tự ghép, BN đạt đáp ứng một phần rất tốt (VGPR), tiếp tục điều trị củng cố VRD (velcade, lenalidomide, dexamethasone) 2 chu kì trước khi vào điều trị duy trì, kết quả đáp ứng được trình bày trong (Bảng 1). Bảng 1. Kết quả đánh giá sau 6 đợt điều trị và ASCT Lúc chẩn đoán Sau 2 đợt PAD Sau 6 đợt + ASCT Lâm sàng Đau xương sườn phải, Karnofsky 70% Giảm đau xương, Karnofsky 90% hết đau nhức xương, Karnofsky 90% Huyết đồ Hb: 4,1g/dL TC: 80 k/ul BC: 7,4 k/ul Neu:2,8 k/ul Plasmocyte 27% Hb: 9,4 g/dL TC: 231 k/ul BC: 4,6 k/ul Neu: 3,1 k/ul Plasmocyte 4% Hb:9,0 g/dL TC: 161 k/ul BC:3,5 k/ul Neu: 1,2 k/ul Plasmocyte 0% Creatinin 172,2 umol/L 47 umol/L 58,75 umol/L Kappa/Lambda máu k > 1500 mg/L ʎ 3,1 mg/L (tỉ lệ k/ʎ > 100) Máu: 880 mg/L (k/ʎ giảm > 50%) Máu 36 mg/L (k/ʎ giảm > 90%) Tuỷ đồ plasma cell 90% plasma cell 2% plasma cell 2% XQ khung xương thoái hoá gai cột sống cổ, huỷ gãy cung bên x. sườn 4,5 phải. Xẹp T8, L1. Gai nhỏ các thân sống ngực lưng. Vài ổ huỷ xương các thân sống thắt lưng hủy xương dạng ổ tròn nhỏ rải rác hộp sọ, khung chậu, xương đùi, xương cánh tay, và đầu xương quay 2 bên. Hủy xương rải rác + xẹp các thân đốt sống ngực thắt lưng. Hủy rải rác xương lồng ngực. tổn thương hủy xương dạng ổ tròn nhỏ khắp hộp sọ, khung chậu, xương đùi, xương cánh tay và đầu trên xương quay hai bên, 1/3 trên xương chày phải. Nghi gãy cũ ngành ngồi xương mu trái. Loãng xương. β2 microglobulin 12,54 mg/L 2,67 mg/L 2,39 mg/L BN vẫn giữ được đáp ứng VGPR sau hoàn tất điều trị tấn công, ASCT và củng cố. Tuy nhiên, khi đang điều trị duy trì với Thalidomide (9 tháng) bệnh tái phát trong bệnh cảnh giảm nặng 3 dòng tế bào máu, β2 microglobulin tăng cao 7,5 mg/L, plasma cell trong máu ngoại vi tăng 35%. Ca lâm sàng 2 BN nữ, 29 tuổi, nhập viện vì sốt sau sanh ngày 40 (bé sanh thường, 37 tuần, khoẻ mạnh). Khám lâm sàng, BN xanh xao, mệt mỏi. Triệu chứng sinh học bao gồm công thức máu: Hb 7,5 g/dl, TC 116 k/ul, BC 35,4 k/ul, Neu 7 k/ul, plasmocyte 12% (# 4,2k/ul); sinh hoá máu: Cre 85 umol/L, calcium 1,05 mmol/L, acid uric 511 umol/L(tăng), LDH 185 U/L, protid 96 g/l (tăng), albumin 35 g/l; β2microglobulin 6,1 mg/L (tăng). Kết quả điện di protein và điện di miễn dịch cố định ghi nhận IgG Lambda trước điều trị và sau điều trị (Hình 2A, 2B) với đạm niệu 24 giờ không tăng. Kết quả tuỷ đồ chỉ ra hình ảnh tăng plasma Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 135 cell 40%. Trên dấu ấn miễn dịch, ghi nhận 1 quần thể plasmocyte ác tính 46% tuỷ, kiểu hình CD38+, CD138+, CD19-, CD20-, CD56-, cyIgk-, cyIgʎ+, CD117-, CD27±, CD28-, CD81- (Hình 2C); chưa ghi nhận có đột biến bất thường trước điều trị. BN được chẩn đoán plasma cell leukemia IIIA(DS), III(ISS) thể IgG Kappa, được điều trị với phác đồ PAD (bortezomib, chemodox, dexamethasone) 4 chu kì kết hợp ghép và điều trị củng cố VTD (bortezomib , thalidomide, dexamethasone) 2 chu kì. BN đạt đáp ứng một phần rất tốt (VGPR) từ sau 2 đợt PAD và sau hoàn tất điều trị trước khi và duy trì, kết quả đáp ứng được trình bày trong (Bảng 2). Hiện tại, BN vẫn đang điều trị duy trì với lenalidomide (11 đợt) cho đến thời điểm khảo sát. Hình 1. (A) Sinh thiết tuỷ; (B) Dấu ấn miễn dịch; (C) Kết quả FISH của BN: 3 tín hiệu nhiễm sắc thể (NST) 4p16 và 3 tín hiệu NST 14q32; (D) Kết quả NST đồ: 65 71, XX, +1, +2, +3, +4, , +mar1, +mar2[17]/46, XX[3] Bảng 2. Kết quả đánh giá sau 6 đợt điều trị và ghép tandem Lúc chẩn đoán Sau 2 đợt PAD Sau 6 đợt + ghép tandem Lâm sàng Sốt, Karnofsky 90% ổn, Karnofsky 90% ổn, Karnofsky 90% Huyết đồ Hb: 7,5g/dL TC: 116k/ul BC: 35,4k/ul Neu: 7 k/ul Plasmocyte 12% (4k/ul) Hb: 12g/dL TC: 179 k/ul BC: 6,6 k/ul Neu: 2,7 k/ul Plasmocyte 0% Hb:11,8 g/dL TC: 182 k/ul BC: 5,1 k/ul Neu: 3,6 k/ul Plasmocyte 0% Creatinin 85 umol/L 59 umol/L 60 umol/L Định lượng IgG 47,74 g/L 11,73 g/L 8,8 g/L Lambda Máu: 390 mg/L NT: 12,6 mg/L Máu:0.6 mg/L NT: 0,2 mg/L Máu:10,5 mg/L NT: 1,4 mg/L Tuỷ đồ plasma cell 40% plasma cell 1% plasma cell 2% XQ khung xương hủy xương dạng mọt gặm xương cánh tay hai bên hủy xương dạng ổ tròn nhỏ xương cánh tay hai bên và đầu trên 2 xương cẳng tay chưa ghi nhận hình ảnh huỷ xương β2 microglobulin 6,1 mg/L 1,2 mg/L 1,5 mg/L Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 136 Hình 2. (A) Điện di protein trước và sau điều trị; (B) Điện di miễn dịch cố định trước và sau điều trị; (C) Kết quả dấu ấn miễn dịch BÀN LUẬN pPCL là nhóm bệnh tiến triển nhất trong rối loạn phát triển tương bào (plasma cells). Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định: số lượng tương bào trong máu ngoại vi >2x109/L hay >20% số lượng tương bào trên tổng số bạch cầu và không có bằng chứng đa u tuỷ trước đó(3). Bệnh này có tiên lượng xấu với OS trung bình là 7 tháng dù BN được điều trị với hóa trị liệu chuẩn(7). 2 ca lâm sàng trong mô tả đều gặp ở độ tuổi trẻ, bệnh ở giai đoạn tiến triển tương tự trong báo cáo của van de Donk NW và cộng sự đã ghi nhận pPCL thường gặp ở độ tuổi trẻ hơn so với đa tuỷ (52-64 tuổi), bệnh cảnh lâm sàng thời điểm chẩn đoán nặng hơn và thường ở giai đoạn bệnh tiến triển, 80-96% ở giai đoạn III theo Durie-Salmon, 63-80% giai đoạn III theo ISS(7). Các đặc điểm sinh học sẽ phản ánh tình trạng khối u khác nhau, dẫn đến tiên lượng khác nhau ở từng cá thể. Cả 2 BN đều nhập viện với tình trạng thiếu máu và giảm tiểu cầu, tăng β2 microglobulin >6mg/L, tương tự trong báo cáo tổng hợp các nghiên cứu về pPCL mới chẩn đoán với tình trạng thiếu máu nặng (7,4- 9,4g/dL), số lượng tiểu cầu dao động từ 62- 123k/ul. Ngược lại ở BN đa u tuỷ, BN thường thiếu máu nhẹ, số lượng tiểu cầu bình thường, β2 microglobulin trung bình 3,6-3,9mg/L. Tỉ lệ BN thể bệnh tiết chuỗi nhẹ trong pPCL từ 19- 50% cao hơn trong đa u tuỷ (10-20%)(7). Kết quả dấu ấn miễn dịch thường gặp trong pPCL: ít dương tính với CD56, CD71, CD117 và HLA- DR, nhưng lại mang biểu hiện CD20, CD45, CD19, CD27 và CD2, giống với kết quả phân tích được ở 2 ca lâm sàng trên. pPCL được xem là rối loạn tương bào có nguy cơ cao và có nhiều yếu tố nguy cơ có ý nghĩa tiên lượng: albumin, tăng β2 microglobulin, tăng canxi máu, tăng LDH, tuổi, và tình trạng bệnh. Việc bổ sung xét nghiệm tế bào học vào phhan tầng nguy cơ giúp dự đoán kết cuộc chính xác hơn, bên cạnh đó, đáp ứng điều trị cũng có giá trị tiên lượng. Sự thất bại trong việc giảm 50% số lượng tương bào trong máu trong 10 ngày hoặc không còn tương bào trong máu trong vòng 4 tuần được xem như một tiêu chí xác định bệnh nhân không đáp ứng điều trị(7). Khi xét các đăc điểm sinh học ở trường hợp lâm sàng đầu tiên, chúng ta ghi nhận BN thiếu máu rất nặng kèm giảm TC, suy thận, tăng LDH, β2 microglobulin tăng cao, tăng canxi máu, tổng trạng kém (karnofsky 70%), hiện diện bộ nhiễm sắc thể phức tạp, đa bội, trên di truyền tế bào, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 137 phát hiện có chuyển vị 4p16 và 14q32, những đặc điểm này kết hợp với giảm tỉ lệ sống còn (OS) của BN(7). Hơn nữa, sau điều trị tấn công 2 đợt, số lượng tương bào trong máu vẫn còn 2% cũng báo hiện kết cuộc xấu của BN. Ở trường hợp 2, BN có tình trạng tăng β2 microglobulin, các đặc điểm khác không nằm trong yếu tố nguy cơ: LDH, canxi máu, tổng trạng, bộ nhiễm sắc thể bình thường, đáp ứng điều trị sau 2 đợt điều trị tấn công giúp dự đoán kết cuộc của BN có thể tốt hơn so BN đầu. Đây là nhóm bệnh tiến triển nhanh, có khả năng chết trong tháng đầu sau khi chẩn đoán là 27,5%(7), vì vậy cần điều trị sớm ngay khi có thể để ngăn ngừa tử vong sớm, tạo điều kiện thuận lợi cho BN có cơ hội ghép, kéo dài OS và PFS. Trước đây, BN điều trị với các phương pháp cổ điển cho OS # 7-8 tháng, tỉ lệ đáp ứng trung bình 43% (23-67%)(5), hay trong nghiên cứu điều trị melphalan-prednisone có OS 4,1 tháng(6). Khi kết hợp thuốc điều hoà miễn dịch hay ức chế proteasome sẽ giúp cải thiện OS lên đến 15 tháng(7). Đặc biệt khi BN suy thận, tăng canxi máu hay tăng LDH nên điều trị ngay với phác đồ có Bortezomib (ức chế poteasome). Điều trị bệnh với phác đồ có Bortezomib cho tỉ lệ đáp ứng ban đầu 100%, PFS và OS gần 21 tháng(4), 10/11 BN có chức năng thận về bình thường(1). Dựa trên các bằng chứng trên, 2 BN đều được điều trị phác đồ có Bortezomib là tấn công với PAD và sau củng cố bằng VRD. Sau tấn công, cả 2 BN đều đạt đáp ứng lần lượt là PR và VGPR. (Đánh giá đáp ứng dựa trên tiêu chuẩn của International Myeloma Working Group)(2). Do tiên lượng về kết cuộc ở BN pPCL thường xấu, ASCT đã được áp dụng rộng rãi như một phần không thể thiếu trong quá trình điều trị ở những BN này. Trong một nghiên cứu lớn ở Châu Âu trên 272 BN pPCL từ 1980 đến 2006, tỉ lệ bệnh không tiến triển (PFS) và OS trung bình lần lượt là 14,3 tháng và 25,7 tháng. Một nghiên cứu khác trên 97 BN pPCL có tự ghép từ 1995 đến 2006, PFS-3 năm và OS lần lượt là 34% và 64%(1). Vì vậy, cả 2 BN đều trải qua ASCT ít nhất 1 lần nhằm mục đích cải thiện OS và PFS cho BN. Bên cạnh đó, người ta nhận thấy OS có thể được cải thiện hơn ở BN tandem ASCT so với BN ASCT 1 lần, cho tỉ lệ tử vong không tái phát sau 3 năm là 5%(7). Tandem ASCT có thể giúp BN đạt được đáp ứng sâu hơn và cải thiện thời gian đáp ứng bệnh(2). Điều trị duy trì giúp duy trì đáp ứng cho BN pPCL, hơn nữa, Lenalidomide ít độc tính hơn và hiệu quả hơn Thalidomide. Tóm lại, ca lâm sàng 1 có các đặc điểm sinh học, tình trạng bệnh tiến triển hơn ca lâm sàng 2, tình trạng đáp ứng sau 2 đợt tấn công PAD kém hơn, đồng thời, ca lâm sàng 1 chỉ tự ghép 1 lần sau duy trì với Thalidomide khi so với ca lâm sàng 2 là ghép tandem và duy trì với lenalidomide. Những dữ kiện trên giúp tiên đoán thời gian OS và PFS của ca lâm sàng 1 có thể xấu hơn. Thật vậy, đến thời điểm khảo sát, thời gian sống cho đến khi bệnh tái phát ở ca lâm sàng 1 là khoảng 15 tháng, trong khi đó, ca lâm sàng 2 vẫn sống và duy trì đáp ứng, được 18 tháng tính từ lúc chẩn đoán. KẾT LUẬN pPCL là nhóm bệnh rối loạn tạo tương bào, thường cho kết cuộc xấu. Bệnh thường đặc trưng ở giai đoạn tiến triển, với nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến BN có thể tử vong nhanh chóng nếu không phát hiện và can thiệp điều trị sớm. Tùy theo đặc điểm lâm sàng, sinh học, các đặc điểm về sinh học phân tử, di truyền tế bào giúp chúng ta dự đoán được thời gian đáp ứng, OS và PFS, từ đó đưa ra các phương án điều trị phù hợp cho từng BN. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. D’Arena G, et al (2012). Frontline chemotherapy with bortezomib-containing combinations improves response rate and survival in primary plasma cell leukemia: a retrospective study from GIMEMA Multiple Myeloma Working Party. Ann Oncol, 23(6):1499- 2001. 2. Fernández de Larrea C, et al (2013). Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group. Leukemia, 27(4):780–791. 3. International Myeloma Working Group (2003). Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 138 and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol, 121(5):749-757. 4. Musto P, et al (2007). Efficacy and Safety of Bortezomib in Patients with Plasma Cell Leukemia. Cancer, 109(11):2285-2375. 5. Musto P, Pagano L, Petrucci MT, et al (2011). Primary plasma cell leukemia in the era of new drugs: has something changed. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 82(2):141-149. 6. Tiedemann RE, Gonzalez-Paz N, Kyle RA, et al (2008). Genetic aberrations and survival in plasma cell leukemia. Leukemia, 22:1044–1052. 7. van de Donk NW, et al (2012). How I treat plasma cell leukemia. Blood, 120 (12): 2376-89. Ngày nhận bài báo: 01/08/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 15/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019