Nhân 2 trường hợp bệnh phổi mô kẽ ở trẻ em có đột biến gen SFTPC và SFPTB

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 286 NHÂN 2 TRƯỜNG HỢP BỆNH PHỔI MÔ KẼ Ở TRẺ EM CÓ ĐỘT BIẾN GEN SFTPC VÀ SFPTB Lý Kiều Diễm*, Trần Anh Tuấn*, Hoàng Anh Vũ** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Bệnh phổi mô kẽ (BPMK) ở trẻ em là một dạng tổn thương nhu mô phổi lan tỏa, không chỉ ảnh hưởng phế nang mà còn ở cả toàn bộ mô kẽ xung quanh. Hậu quả là sự trao đổi khí phế nang bị tổn thương, chức năng phổi bị hạn chế với hình ảnh tổn thương lan tỏa trên x-quang. BPMK ở trẻem có thể tìm thấy căn nguyên, trong đó có đột biến gen liên quan sự tổng hợp protein hình thành surfactant: đột biến SFTPC và SFTPB. Ca lâm sàng: 2 trường hợp chúng tôi báo cáo có liên quan đột biến gen SFTPCvà SFTPB, một protein liên quan hình thành bề mặt tế bào lót phế nang. 1 trường hợpphát hiện bé đột biến gen SFTPC sau đó phát hiện bố cũng bị đột biến, 1 trường hợp phát hiện đột biến SFTPB mà bố mẹ bình thường.2 trường hợp này chưa được báo cáo qua những bài báo cáo trước đây. Kết luận: Bệnh phổi mô kẽ do đột biến gen SFTPCvà SFTPB rất hiếm gặp, cần thực hiện xét nghiệm đột biến gen trên những trẻ bệnh phổi mô kẻ để tư vấn di truyền và điều trị thích hợp. Từ khóa: Bệnh phổi mô kẻ, đột biến gen SFTPC, đột biến gen SFTPB. SFTPC = surfactant protein C gene SFTPB= surfactant protein B gene ABSTRACT INTERSTITIAL LUNG DISEASE IN CHILDREN WITH MUTATION IN THE SFTPC AND SFPTB GENE: A two –case report Ly Kieu Diem, Tran Anh Tuan, Hoang Anh Vu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 286 - 289 Background: Interstitial lung disease (ILD) in children is a form of diffuse pulmonary parenchyma lesions, which not only affects the alveoli but also the entire surrounding interstitial tissue. Consequently, alveolar gas exchange is compromised, pulmonary function is limited, with diffuse lesions on x-rays. The root causes of ILD in children canbe found, includingmutations in the genes associated with production of surfactant protein: SFTPBand SFTPC. Clinical cases: The mutation gene in these two cases has been identified: SFTPC and SFTPB gene, which encode pulmonary- associated surfactant protein C and B, a protein surface forming alvevolar lining cells. In the first case, we detected the gene mutation SFTPC in baby and his father, in the second case, the gene mutation SFTPB was confined to the baby with the parent unaffected. These two cases have not been reported before. Conclusions: Interstitial lung disease caused by gene mutations SFTPC, SFTPBis rare, we need to perform tests on the genetic mutation in children with interstitial lung disease. We should do genetic counselling and appropriate treatment. Keywords: Interstitial lung disease, mutations SFTPC, SFTPB. * Bệnh viện Nhi đồng 1, ** Trung tâm Y Sinh học phân tử, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS. BS. Lý Kiều Diễm ĐT: 09083911889 Email: kieudiemy2k@yahoo.com.au Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 287 BÁO CÁO CA LÂM SÀNG Trường hợp 1 Bé trai 6 tháng tuổi nhập bệnh viện Nhi Đồng 1 vì bệnh viện Kiên Giang chuyển với chẩn đoán Viêm Phổi nặng, điều trị tại bệnh viện Kiên Giang 10 ngày: ceftrione, amikacin, imipenem triệu chứng sốt, ho, khó thở không cải thiện chuyển Nhi Đồng 1. Tiền căn: con 1/1 sanh thường, đủ tháng, cân nặng 2,7kg. Gia đình không ai suyễn, lao. Tình trạng lúc nhập viện có 2 vấn đề chính: hội chứng suy hô hấp và hội chúng nhiễm trùng đường hô hấp dưới. Chẩn đoán: Viêm Phổi nặng nhập viện khoa Hô Hấp. Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trường hợp 1 Lâm sàng Cận lâm sàng Điều trị Thở oxy CPAP Thở máy XQ ngực: viêm phổi lan tỏa 2 bên CTSCAN ngực: tổn thương kính mờ lan tỏa 2 phổi, theo dõi viêm phổi mô kẽ sau 3 ngày nhập viện Kháng sinh: peflecin, vancomycin, dalacin, bactrim... kháng lao Suy hô hấp không cải thiện; hội chẩn toàn viện Sinh thiết phổi bằng phẫu thuật sau 2 tháng nằm viện Kết quả GPB: viêm phổi mô kẽ Lympho bào Thêm prednison Suy hô hấp cải thiện ít Tư vấn thử nghiệm gen Xét nghiệm sinh học phân tử Đột biến gen SFTPC ở con Đột biến SFTPC bố CT Scan Ngực: tổn thương phế nang lan tỏa 2 phổi dạng kính mờ. Theo dõi viêm phổi không điển hình Kết quả đột biến Phương pháp: Giải trình tự chuỗi DNA gen SFTPB và SFTPC Kết quả: Bệnh nhân có đột biến điểm c.218T>C (p.Ile73Thr) trên exon 3 của gen SFTPC Hình 1: Hình ảnh đột biến gen của trường hợp 1 Phân tích gen trên bố mẹ bé cho thấy bố bé có đột biến tương tự. Trường hợp 2 Bé nữ 3 tuổi nhập viện Nhi Đồng 1 vì sốt, ho > 1 tháng Tiền căn: nhập viện 4 lần Tình trạng nhập viện: hội chứng suy hô hấp và hội chứng nhiễm trùng đường hô hấp dưới. Đã được dùng nhiều loại kháng sinh nhưng không giảm. Cận lâm sàng CT Scan ngực: mờ lan tỏa 2 phế trường dạng kính mờ nghi viêm phổi mô kẽ. Bảng 2: Diễn tiến lâm sàng của trường hợp 2 Lần 1 Lần 2( 1 năm sau lần 1) Lần 3 (3 ngày sau lần 2) Lần 4( bv PNT chuyển) Tuổi 14 tháng 24 tháng Triệu chứng Sốt Ho,ói Sốt, ho,ói Sốt,ho,ói Thời gian điều trị 6 ngày 6 ngày 27 ngày 37 ngày Chẩn đoán Viêm phế quản Suyễn bội nhiễm Viêm phổi Td Lao Viêm phổi mô kẽ Kết quả phân tích gen Yêu cầu: Khảo sát đột biến gen SFTPB và SFTPC Phương pháp: Giải trình tự chuỗi DNA gen SFTPB và SFTPC Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 288 Hình 2: Hình ảnh đột biến gen của trường hợp 2 Kết quả: Bệnh nhân có đột biến điểm c.428C>T (p.Thr143Ile) trên exon 5 của gen SFTPB Trường hợp này phân tích gen trên bố mẹ bé bình thường Điều trị thêm corticoid 2mg/kg/ngày: xuất viện sau 37 ngày điều trị. BÀN LUẬN BPMK ở trẻ có một loạt các nguyên nhân gây bệnh bao gồm các bất thường di truyền của hệ thống hoạt động bề mặt, các khuyết tật miễn dịch, ô nhiễm môi trường và tăng sản tế bào thần kinh nội tiết của giai đoạn phát triển phổi(2). Trường hợp 1 minh họa sự thay đổi của mức độ lâm sàng liên quan đến đột biến gen. Trường hợp này rất dễ bỏ qua nếu không làm xét nghiệm sàng lọc bởi bố mang gen bệnh nhưng vẫn khỏe mạnh, bé trai sinh ra bình thường hoàn toàn và triệu chứng xuất hiện lúc 6 tháng tuổi. Trường hợp thứ 2 diển tiến từ từ khởi phát bệnh chậm hơn (3 tuổi). Theo tác giả Pavia MA nghiên cứu hồi cứu trong vòng 20 năm (1984-2004) tại Brasil thì trẻ bị BPMK dưới 2 tuổi cũng chiếm hơn phân nửa trong tổng dân số nghiên cứu. Lâm sàng cả 2 ca đủ tiêu chuẩn chẩn đoán theo Katzenstein, hội chứng BPMK ở trẻ em được định nghĩa khi trẻ có từ 3 trong 4 dấu hiệu sau, với các triệu chứng kéo dài ít nhất 01 tháng(6). • Triệu chứng hô hấp: ho, thở nhanh hoặc không dung nạp với gắng sức. • Triệu chứng thực thể: ran nổ, ngón tay dùi trống hoặc co kéo liên sườn. • Áp suất oxy trong máu thấp hay giảm oxy máu. • Bất thường nhu mô lan tỏa trên chẩn đoán hình ảnh. CT scan ngực phù hợp với BPMK giống với y văn gần đây(5). Với kỹ thuật thích hợp, CTscan ngực có thể đủ cho một chẩn đoán để tránh cho sinh thiết phổi. CT scan ngực cũng rất hữu ích trong việc theo dõi hiệu quả điều trị, như có một sự tương quan mạnh mẽ giữa cải thiện lâm sàng và CT. Đối với trường hợp bệnh nhân chúng tôi, thực hiện CT ngực đều có tổn thương dạng kính mờ giúp chẩn đoán BPMK. Trong nghiên cứu của tác giả Chen HZ tại 11 bệnh viện ở Trung Quốc chỉ có 94,6% trẻ được chụp HRCT, trong đó 63,6% có hình ảnh kính mờ, 30% có xuất hiện thể khảm, 1 trường hợp có hình ảnh nốt mờ có kích thước nhỏ lan tỏa, còn lại 1 trường hợp có hình ảnh nốt lưới mờ lan tỏa và có kén khí(1). Bề mặt phổi là một hỗn hợp của chất béo và protein làm giảm sức căng bề mặt phế nang. Sự thiếu hụt vì sinh non là nguyên nhân chính của trẻ sơ sinh suy hô hấp. Ngoài ra, một số các ILD tìm thấy ở trẻ đủ tháng và trẻ nhỏ có một cơ sở di truyền liên quan đến đột biến gen. Bệnh phổi do đột biến SFTPC có đặc điểm di truyền trên NST thường(3,7). Các bệnh này có một loạt các biểu hiện lâm sàng và biểu hiện khác nhau, từ hội chứng suy hô hấp sơ sinh gây tử vong cho bệnh người lớn mãn tính kẽ phổi (BPMK).Trường hợp thứ 1 chúng tôi báo cáo có liên quan đến đột biến di truyền SFTPC nhận từ bố.Đột biến điểm ATT thành ACT làm cho axit amin IIE thành Thr. Thiếu SP-B, một vật liệu cơ bản protein được lưu trữ trong các phế nang, có vai trò tạo sức căng bề mặt, gen đột biến nằm trên NST thường SFTPB (MIM 1.786.640)(2,4,6), biểu hiện suy hô hấp sơ sinh gây tử vong nhanh chóng, mặc dù thiếu hụt một phần hoặc thoáng qua cũng đã được quan sát. Trường hợp thứ 2 đột biến đột biến ACT thành ATT làm cho axit amin Thr thành IIE Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 289 Thiếu SP-B và SP-C là một bệnh phổi hiếm xảy ra ở trẻ em, Các phát hiện trên thế giới gần đây nhờ vào sự phát triển sinh học phân tử. Chúng tôi báo cáo 2 trường hợp đột biến trong gen SFTPC, SFTPB liên quan đến bệnh phổi mô kẻ ở trẻ em và chưa được tìm thấy tại Việt Nam. KẾT LUẬN Báo cáo này nêu bật tầm quan trọng của sàng lọc cho đột biến SFTPCvà SFTPB ở trẻ em với BPMK không rõ nguyên nhân. Có một nhu cầu rất lớn đối với các nghiên cứu sàng lọc trên phương diện sinh học phân tử đối với trẻ BPMK và thử nghiệm ngẫu nhiên để xác định phác đồ tốt nhất cho các loại thuốc hiện có để cải thiện quá trình của bệnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alhamad EH, Cosgrove GP (2011). “Interstitial Lung Disease: The Initial Approach”. Med Clin N Am 95, 1071–1093. 2. Barbato A, Panizzolo C, Cracco A, de Blic J, Dinwiddie R, Zach M (2000). “Interstitial lung disease in children: a multicentre survey on diagnostic approach”. Eur Respir J. 16, 509-13. 3. Clement A, Eber E (2008). “Interstitial lung diseases in infants and children”. Eur Respir J. 31 (2008). 658–666. 4. Devine MS, Garcia CK (2011). “Genetic Interstitial Lung Disease”. Clin Chest Med. 33 (2012), 95–110. 5. Dishop MK (2011). Paediatric Interstitial Lung Disease: Classification and Definitions. Paediatric Respiratory Reviews. 12, 30–237. 6. Guillerman RP, Brody AS (2011). Contemporary perspectives on pediatric diffuse lung disease. Radiol Clin N Am. 49, 847– 868. 7. Shaheen M (2011). Clinical approach for childhood interstitial lung disease. Egyptian Journal of Bronchology.1 (2011). 54-79. Ngày nhận bài báo: 24/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2017