Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 158 NGUYÊN NHÂN CỦA DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG Huỳnh Thị Vũ Quỳnh*, Phạm Lê An*, Phạm Thị Minh Hồng*, Vũ Huy Trụ* TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định tỉ lệ và đặc điểm các nguyên nhân gây dậy thì sớm trung ương ở trẻ em nhập bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2010 đến tháng 12/2016. Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang phân tích. Kết quả: Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được 291 trường hợp trẻ dậy thì sớm trung ương được chụp MRI não, trong đó tỉ lệ dậy thì sớm trung ương vô căn và thực thể lần lượt là 87,6% và 12,4%. Tỉ lệ dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể ở các nhóm trên 6 tuổi, từ 2 đến 6 tuổi và dưới 2 tuổi lần lượt là 8,8%; 30,3% và 50% (p < 0,001). Tỉ lệ nữ và nam dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể là 11,3% và 57,1% (p = 0,005). Nguyên nhân thực thể thường gặp nhất là vi u tuyến yên (microadenoma) (33,3%), kế đến là nang khe Rathke (22,1%) và thứ 3 là u nghịch tạo (hamartoma) (13,8%). Tỉ lệ các nguyên nhân thực thể phải can thiệp là 1,7%. Kết luận: Đa số là dậy thì sớm trung ươngở trẻ em là vô căn. Trẻ càng nhỏ tỉ lệ dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể càng cao. Trẻ dậy thì sớm trung ương trên 6 tuổi thường có nguyên nhân vô căn. Tỉ lệ trẻ nam có nguyên nhân thực thể cao hơn nữ. Các nguyên nhân thực thể cần can thiệp chiếm tỉ lệ thấp. Từ khóa: Dậy thì sớm, trung ương, nguyên nhân, vô căn, tổn thương hệ thần kinh trung ương ABSTRACT CAUSES OF CENTRAL PRECOCIOUS PUBERTY Huynh Thi Vu Quynh, Pham Le An, Pham Thi Minh Hong, Vu Huy Tru * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 21 - No 3 - 2017: 158 - 165 Objectives: To determine the proportions and characteristics of central precocious puberty (CPP) in children admitted to Children's Hospital 2 from January 2010 to December 2016. Method: Cross-sectional analysis Results: There were 291 cases of CPP. The proportions of idiopathic and pathologic CPP were 87.6% and 12.4%, respectively. The proportions of central nervous system (CNS) lesion in group more than 6, between 2-6, less than 2 years of age were 8.8%; 30.3% and 50%, respectively (p<0.001). The proportions of females with CNS lesion was 11.3% and of males was 57.1% (p=0,005). The most common cause was pituitary microadenoma (33.3%), followed by Rathke (22.1%) and the third was hamartoma (13.8%). The proportion of pathological causes requiring intervention was 1.7%. Conclusions: In children, the majority of CPP was idiopathic. The younger the child with CPP, the higher the proportion of pathological causes. CPP in children over 6 years of age were usually idiopathic. The proportion of boys with CNS lesion is higher than girls. The causes need to be intervene were low. Keywords: precocious puberty, central, causes, idiopathic, central nervous system lesion ĐẶT VẤN ĐỀ Dậy thì sớm trung ương là kết quả của tình trạng hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục dẫn đến sự phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát trước 8 tuổi ở trẻ nữ và trước 9 tuổi * Bộ môn Nhi, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Ths.Bs Huỳnh Thị Vũ Quỳnh ĐT: 0989350127 Email: huynhvuquynhnt@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 159 ở trẻ nam. Theo tác giả Lee và Hook năm 2007, 80% các trường hợp dậy thì sớm trung ương không tìm thấy được nguyên nhân, hầu hết dậy thì sớm vô căn xảy ra ở trẻ gái(11). Các tổn thương thần kinh trung ương sẽ kích thích và tăng tần suất phóng thích GnRH, dẫn đến mất cân bằng giữa hai hiện tượng kích thích và ức chế dậy thì. Một nghiên cứu trên 200 trẻ gái ở Pháp cho thấy các bất thường não chiếm 2% trẻ nữ dậy thì sớm ở độ tuổi từ 6-8 tuổi và 20% trẻ nữ khởi phát dậy thì trước 6 tuổi(3). Bất thường hệ thần kinh trung ương thường gặp ở trẻ nam dậy thì sớm trung ương nhiều hơn trẻ nữ. Tại Việt Nam, nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 năm 2010-2013, tỉ lệ dậy thì sớm vô căn là 84,3%(14). Việc chẩn đoán nguyên nhân thực thể của dậy thì sớm trung ương yêu cầu trẻ cần được chụp cộng hưởng từ (MRI) não. Đa số các tác giả đều thống nhất nên chụp MRI não cho tất cả các trẻ nam dậy thì sớm và trẻ nữ dưới 6 tuổi. Tuy nhiên, ở nhóm trẻ từ 6- 8 tuổi, vấn đề chỉ định chụp MRI còn nhiều bàn cãi. Theo Paul B. Kaplowitz, khi tổng hợp các nghiên cứu từ năm 1994 về tần suất bất thường nội sọ, đặc biệt là các khối u não, ở trẻ nữ dậy thì sớm cho thấy rằng các bất thường chiếm tần suất 8-15%, trong đó tỉ lệ những bất thường cần phải can thiệp ở trẻ 6-8 tuổi là rất nhỏ, chiếm khoảng 0-2%(7). Theo tác giả này, MRI não nên được thực hiện cho tất cả trẻ trai và tất cả các trẻ gái dưới 6 tuổi bị dậy thì sớm trung ương. Đối với trẻ dậy thì sớm trung ương từ 6-8 tuổi, MRI tuyến yên không cần thiết phải thực hiện thường quy(7). Trái lại, trong một nghiên cứu nhỏ hơn trên 67 trẻ gái dậy thì sớm, tỉ lệ bất thường thần kinh trung ương là 15% mặc dù không có triệu chứng lâm sàng. Và theo tác giả này cần phải chụp MRI thường quy cho tất cả các trẻ dậy thì sớm trung ương(17). Chính vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá tỉ lệ tổn thương thực thể ở nhóm dậy thì sớm trung ương và so sánh sự khác biệt giữa nhóm dậy thì sớm trung ương vô căn và nhóm có nguyên nhân thực thể. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang phân tích Đối tượng nghiên cứu Tất cả trẻ nhập khoa thận-nội tiết bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2010-12/2016 đã chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Cỡ mẫu Với tỉ lệ có nguyên nhân thực thể ở hệ thần kinh trung ương là 15,7% (18). Cỡ mẫu được tính theo công thức: N = , với (zα/2)2 =1,96, p=0,157, d=0,05 N=203 trường hợp Tiêu chí đưa vào Trẻ được chẩn đoán dậy thì sớm trung ương được chụp MRI não để xác định nguyên nhân thực thể. Tiêu chuẩn chẩn đoán dậy thì sớm trung ương Phát triển các đặc tính sinh dục phụ (vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn trứng cá) trước 8 tuổi ở nữ, hoặc phát triển tinh hoàn (thể tích tinh hoàn, dương vật, mụn, cơ bắp, vỡ giọng, xuất tinh) trước 9 tuổi ở nam. Tuổi xương – tuổi thật ≥ 1 tuổi ± Estradiol > 25 pg/ml (nữ), Testosteron > 0,7 nmol/L (nam) ± Kích thước tử cung/buồng trứng/siêu âm lớn hơn so với tuổi Đã được loại trừ dậy thì sớm 1 phần và tất cả các nguyên nhân gây DTS ngoại biên (tiếp xúc hormon sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, u buồng trứng (nữ), hội chứng Mc -Cune Albright, u tuyến thượng thận, u tế bào mầm, u tinh hoàn ở (nam)) Thu thập dữ liệu Ghi nhận các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng như tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, các triệu chứng lâm sàng (vú to, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, huyết trắng, tinh hoàn lớn, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 160 dương vật lớn), các kết quả cận lâm sàng như tuổi xương, nồng độ FSH, LH, estradiol, testosterone nền, nồng độ FSH, LH, estradiol, testosterone sau khi làm nghiệm pháp kích thích bằng GnRH, kết quả MRI hạ đồi – tuyến yên. Trong đó, độ lệch chuẩn cân nặng, chiều cao, BMI xác định dựa theo biểu đồ tăng trưởng của tổ chức Y tế thế giới, thừa cân và béo phì khi BMI theo tuổi ≥ 2SD, chiều cao tiến triển so với tuổi khi chiều cao theo tuổi ≥ 2SD(25). Tuổi xương được đánh giá dựa trên X quang xương bàn tay trái, đọc kết quả theo hệ thống X quang tuổi xương chuẩn của Greulich – Pyle(15). Tuổi xương tiến triển so với tuổi thực khi tuổi xương – tuổi thực ≥ 1 tuổi. Nồng độ estradiol mức dậy thì khi ≥ 25 pg/mL, nồng độ testosterone mức dậy thì khi ≥ 0,7 nmol/L(9). Xử lý số liệu Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Epidata và Stata. Các biến số định lượng trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vi (khoảng tứ vị), các biến số định tính trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ %. Tương quan giữa các biến số khảo sát bằng phép kiểm chi bình phương, phép kiểm Fisher và phép kiểm phi tham số Mann-Whitney. Giá trị p ≤ 0,05: khác biệt có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi thu thập được 291 trường hợp được chẩn đoán dậy thì sớm trung ương được chụp MRI não để tìm nguyên nhân thực thể. Bảng 1: Các đặc tính dân số nghiên cứu Đặc điểm Kết quả (N=291) Tuổi trung bình 7,3 ± 1,7 Nhóm tuổi < 2 tuổi 8 (2,8%) ≥ 2-6 tuổi 33 (11,3%) ≥ 6 tuổi 250 (85,9%) BMI 17,9 ± 2,4 Đặc điểm Kết quả (N=291) Cân nặng SD 1,4 ± 1,0 Tỉ lệ thừa cân /béo phì 152 (52,2%) Chiều cao SD 1,3 ± 1,0 Chiều cao /tuổi >2SD 67 (23,0%) Tuổi xương 9,7 ± 2,2 Tuổi xương-tuổi thật 2,4 ± 1,2 Chiều cao tiên đoán 158,3 ± 8,7 Các nguyên nhân thực thể gây dậy thì sớm trung ương Có 57 (19,6%) trường hợp phát hiện bất thường trên MRI não. Tuy nhiên chỉ có 36 (63,2%) trường hợp là bất thường ở vùng tuyến yên, các bất thường khác chỉ là phát hiện tình cờ và không gây ra DTS cũng như không cần can thiệp điều trị đặc hiệu. Như vậy tỉ lệ dậy thì sớm trung ương vô căn là 12,4%, tỉ lệ dậy thì sớm có nguyên nhân thực thể là 87,6%. Bảng 2: Các nguyên nhân thực thể gây DTS trung ương Nguyên nhân n n (%) Vi u tuyến ở tuyến yên 12 33,3 Nang khe Rathke 8 22,1 Hamartoma vùng hạ đồi 5 13,8 Germinoma vùng hạ đồi-tuyến yên 2 5,6 U vùng hạ đồi 2 5,6 Nốt vôi hóa nhỏ tuyến yên 2 5,6 U cuống tuyến yên 1 2,8 Nang tuyến tùng 1 2,8 Não úng thủy 1 2,8 Phì đại củ xám Dị dạng Chiari II 1 1 2,8 2,8 Tổng cộng 36 100 Nhận xét: trong các nguyên nhân thực thể gây dậy thì sớm, hầu hết chỉ cần điều trị nội khoa và không cần can thiệp phẫu thuật. Chỉ có 5 trường hợp (1,6%) là có chỉ định có thể phải can thiệp ngoại khoa. Triệu chứng thần kinh gặp trong cả 5 trường hợp này. Khi phân tích hồi quy đa biến, 2 yếu tố tiên đoán độc lập cho dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể là giới tính và nhóm tuổi. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 161 Bảng 3: So sánh các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa 2 nhóm dậy thì sớm trung ương vô căn và có nguyên nhân thực thể Đặc điểm mẫu Vô căn (n = 255) Thực thể (n = 36) p Giới: Nữ 252 (88,7%) 32 (11,3%) 0,005 a Nam 3 (42,9%) 4 (57,1%) Tuổi 7,5 ± 1,4 6,2 ± 2,7 0,09 b Nhóm tuổi <2 tuổi 4 (50,0%) 4 (50,0%) <0,001 a >= 2- <6 tuổi 23 (69,7%) 10 (30,3%) >6 tuổi 228 (91,2%) 22 (8,8%) SD cân nặng 1,4 ± 0,9 1,4 ± 1,1 0,38 b SD chiều cao 1,3 ± 1,0 1,4 ± 1,1 0,59 Tuổi xương 9,9 ± 1,9 8,5 ± 3,4 0,15 b Chiều cao tiên đoán 158,4 ± 8,8 157,3 ± 8,1 0,67 b Nồng độ LH nền 1,7 ± 2,3 2,6 ± 2,3 0,02 b Nồng độ FSH nền 3,8 ± 2,0 4,4 ± 2.6 0,20 b Tỉ số LH/FSH nền 0,4 ± 0,6 0,7 ± 0,7 0,02 b Nồng độ Estradiol nền (nữ) 37,1 ± 23,4 40,5 ± 21,4 0,27 b Nồng độ testosterone nền (nam) 271,7 ± 65,5 211,1 ± 106,7 0,29 b Nồng độ LH 30 phút 22,1 ± 19,2 26,8 ± 22,6 0,3 b Nồng độ FSH 30 phút 10,1 ± 4,8 10,2 ± 6,0 0,72 b Tỉ số LH/FSH 30 phút 2,3 ± 2,5 2,5 ± 1,8 0,2 b Nồng độ LH 60 phút 24,9 ± 21,2 28,8 ± 22,3 0,3 b Nồng độ FSH 60 phút 13,0 ± 6,5 12,6 ± 7,0 0,55 b Tỉ số LH/FSH 60 phút 1,9 ± 1,3 2,3 ± 1,5 0,16 b Nồng độ LH 120 phút 22,3 ± 18,8 25,6 ± 17,7 0,17 b Nồng độ FSH 120 phút 15,3 ± 7,0 14,6 ± 7,5 0,42 b Tỉ số LH/FSH 120 phút 1,5 ± 1,0 1,9 ± 1,4 0,07 b Nồng độ LH đỉnh 26,9 ± 23,1 30,4 ± 22,8 0,29 b Nồng độ FSH đỉnh 15,4 ± 7,1 14,8 ± 7,7 0,43 b Tỉ số LH/FSH đỉnh 2,3 ± 2,5 2,6 ± 1,7 0,16 b a: Phép kiểm Fisher chính xác; b: Phép kiểm phi tham số Mann-Whitney. BÀN LUẬN Đặc điểm dân số chung Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được 291 trường hợp dậy thì sớm trung ương được chụp MRI não để xác định nguyên nhân. Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 7,3 ± 1,7, trong đó nhóm tuổi trên 6 tuổi chiếm tỉ lệ 85,9%. Kết quả này tương tự kết quả nghiên cứu trên 159 trường hợp tại bệnh viện Nhi Đồng 2 năm 2010-2013, tuổi trung bình của trẻ em dậy thì sớm trung ương là 7,17(14). Theo tác giả Nguyễn Thị Phương Khanh, tuổi trung bình ở bệnh nhân dậy thì sớm trung ương tại bệnh viện Nhi Đồng 1 là 5,5 ± 2,5 tuổi(18). Tỉ số nữ: nam trong nghiên cứu của chúng tôi là 41:1, cao hơn rất nhiều so với các tác giả khác(18, 13, 22). Tỉ lệ thừa cân hoặc béo phì trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm tỉ lệ cao (52,2%). Rất nhiều giả thuyết về nguyên nhân của dậy thì sớm, trong đó nhiều nhà nghiên cứu đã nhận thấy rằng béo phì có mối liên quan rất cao với dậy thì sớm trung ương. Kaplowitz tổng hợp nhiều nghiên cứu cắt ngang (các nghiên cứu đa trung tâm tăng cường sức khỏe cho bé gái, nghiên cứu Bogalusa Heart, và NHANES III) cho thấy có mối liên quan giữa béo phì và dậy thì sớm ở nữ. Tất cả các nghiên cứu đều nêu ra rằng có mối liên quan giữa tăng BMI và lượng mỡ cơ thể với triệu chứng có kinh, có lông mu và phát triển tuyến vú sớm(6). Cơ chế của thừa cân béo phì gây ra dậy thì sớm liên quan đến việc mô mỡ tiết ra leptin và chính leptin kích thích hạ đồi tuyến yên tiết ra các hormone GnRH, FSH và LH(24). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 162 Độ lệch chuẩn chiều cao trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 1,3 ± 1,0, thấp hơn chỉ số độ lệch chuẩn chiều cao trung bình (2,82 ± 2,49) của tác giả Nguyễn Thị Phương Khanh(18). Tỉ lệ bệnh nhân có chiều cao trên 2 độ lệch chuẩn so với nghiên cứu trung bình trong nghiên cứu chúng tôi là 23%. Theo y văn, các bệnh nhân dậy thì sớm trung ương thường có sự gia tăng chiều cao do estrogen tác động trực tiếp lên sự trưởng thành xương cũng như tác động gián tiếp thông qua việc kích thích trục GH-IGF1(21). Tuy nhiên, sự khác nhau về kết quả khảo sát chiều cao giữa các nghiên cứu có thể là do khi cắt ngang phân tích chiều cao của trẻ dậy thì sớm tại một thời điểm nên khó đánh giá trẻ có tăng tốc độ tăng trưởng chiều cao hay không? Trẻ dậy thì sớm trung ương có chiều cao bình thường tại một thời điểm có thể do trước dậy thì trẻ có chiều cao thấp hơn trung bình hoặc đây là dậy thì sớm trung ương không tiến triển, hoặc trẻ đến khám sớm khi vừa có các dấu hiệu dậy thì. Chỉ số tuổi xương - tuổi thật trong nghiên cứu của chúng tôi là 2,4 ± 1,2. Tương tự nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo, chỉ số tuổi xương – tuổi thật là 3,1 ± 1,6(2). Điều này chứng tỏ trong nhóm dậy thì sớm trung ương, bệnh nhân có tuổi xương tiến triển. Đây là một bằng chứng cận lâm sàng tương ứng với việc tăng tốc độ phát triển chiều cao trên lâm sàng và chứng minh sự trưởng thành của xương dưới tác động của hormone sinh dục. Nguyên nhân dậy thì sớm trung ương Tỉ lệ dậy thì sớm trung ương vô căn và có nguyên nhân thực thể Để chẩn đoán nguyên nhân dậy thì sớm trung ương, chúng tôi tiến hành chụp MRI não để khảo sát các bất thường ở vùng hạ đồi-tuyến yên. Chúng tôi ghi nhận 57 bệnh nhân (19,6%) có tổn thương trên não. Trong đó, chỉ có 36 trường hợp là tổn thương vùng hạ đồi - tuyến yên và có khả năng gây dậy thì sớm. Các trường hợp còn lại chỉ là phát hiện những bất thường đi kèm một cách tình cờ như tổn thương nhẹ vùng chất trắng, nang màng nhện Những bất thường này thường không triệu chứng và không cần can thiệp điều trị và không phải là nguyên nhân gây dậy thì sớm trung ương. Vì vậy, tỉ lệ dậy thì sớm trung ương vô căn và thực thể trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 87,7% và 12,3%. Điều này tương tự trong y văn, đa số dậy thì sớm trung ương là vô căn. Theo tác giả Lee, tỉ lệ dậy thì sớm trung ương vô căn là 80%(10). Trong một nghiên cứu tại Anh trên 67 bệnh nhân dậy thì sớm trung ương, tỉ lệ có bất thường thực thể trên não là 15%, tương tự như nghiên cứu của chúng tôi(17). Tại Việt Nam, cũng có vài nghiên cứu cho kết quả tương tự về nguyên nhân của dậy thì sớm. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo, tỉ lệ dậy thì sớm trung ương vô căn là 88,8%(17). Còn theo tác giả Nguyễn Phương Khanh thực hiện nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân dậy thì sớm trung ương tại bệnh viện Nhi Đồng 1, thì tỉ lệ dậy thì sớm vô căn là 72,2%, các bất thường thực thể chiếm 27,8%(18). Mặc dù dậy thì sớm trung ương vô căn vẫn chiếm ưu thế, tuy nhiên các tổn thương thực thể chiếm tỉ lệ cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi. Điều này có thể là do tỉ lệ nam giới (27,8%) trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Phương Khanh cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi (2,4%). Trong khi đó tỉ lệ nam giới dậy thì sớm có nguyên nhân thực thể thường cao hơn nữ giới. Các nguyên nhân thực thể gây dậy thì sớm trung ương Trong 36 trường hợp có tổn thương thực thể ở vùng hạ đồi - tuyến yên, nguyên nhân thường gặp nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là vi u tuyến yên (33,3%), kế đến là nang khe Rathke (22,1%), đứng thứ 3 là u nghịch tạo (hamartoma) vùng hạ đồi (13,8%). Các nguyên nhân còn lại là u vùng hạ đồi - tuyến yên, não úng thủy, dị dạng Chiari IITất cả các nguyên nhân trên đều được y văn ghi nhận là nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương(8, 16, 22, 23). Trong nghiên cứu chúng tôi nguyên nhân hàng đầu gây dậy thì sớm trung ương là vi u Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 163 tuyến yên, tỉ lệ cao hơn nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Phương Khanh(18). Vi u tuyến yên là u nhỏ có đường kính dưới 10mm, có thể có chức năng nội tiết hoặc không, và thường được phát hiện một cách tình cờ (incidentaloma). Với sự phổ biến của phương pháp chụp MRI hiện nay, xuất độ phát hiện vi u tuyến yên ngày càng nhiều. Trong một nghiên cứu phân tích gộp, xuất độ vi u tuyến yên trên tử thiết là 22% và trên chụp MRI là 14%. Vì vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi, có thể một số trường hợp vi u tuyến yên gây tiết các hormone nội tiết gây dậy thì sớm thực sự, cũng có thể có những trường hợp phát hiện tình cờ. Khi khảo sát trên số lượng lớn bệnh nhân, thì tỉ lệ bệnh nhân phát hiện được vi u tuyến yên ngày càng cao. Nguyên nhân thường gặp kế tiếp trong nghiên cứu của chúng tôi là nang khe Rathke (22,1%). Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Phương Khanh, không ghi nhận được trường hợp nào, có lẽ do số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu còn ít (18). Trong một nghiên cứu trên 44 bệnh nhân dưới 18 tuổi được chẩn đoán là nang khe Rathke, tỉ lệ dậy thì sớm là 18%(12). Đặc điểm của các bệnh nhân bị dậy thì sớm trong nghiên cứu này là thường có nang kích thước nhỏ và vị trí ở trong tuyến yên, không có triệu chứng thần kinh, điều trị dậy thì sớm bằng đồng vận của GnRH không làm nhỏ kích thước của nang khe Rathke(12). Trong nghiên cứu của chúng tôi, nang khe Rathke cũng có kích thước nhỏ, trong yên và không có triệu chứng thần kinh và không có trường hợp dậy thì sớm nào cần phải can thiệp ngoại khoa. Theo y văn, u nghịch tạo là khối u lành tính thường gặp nhất trong các nguyên nhân gây dậy thì rất sớm ở trẻ em, chiếm 10-44%(20). Những u này thường là bất thường bẩm sinh lành tính xuất phát từ các mô thần kinh không được tổ chức hóa bao gồm các neuron tiết ra GnRH. Một vài u nghịch tạo có thể sản xuất TGF alpha, chất gây giải phóng GnRH(5). U nghịch tạo thường gặp hơn ở bé trai. Dậy thì sớm trung ương gây ra bởi u nghịch tạo vùng hạ đồi thường khởi phát sớm, thậm chí trước 4 tuổi, nếu so sánh với dậy thì sớm vô căn và dậy thì sớm do nguyên nhân thực thể khác. Tỉ lệ dậy thì sớm trung ương do u nghịch tạo vùng hạ đồi trước 4 tuổi là 10% (1). Loại u này hiếm khi lớn lên gây chèn ép làm tăng áp lực nội sọ nên không có chỉ định phẫu thuật và thường đáp ứng tốt với thuốc đồng vận GnRH. Theo tác giả Nguyễn Thị Phương Khanh, u nghịch tạo chiếm 80% trong số các nguyên nhân gây dậy thì sớm, cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi. Tương tự, kết quả nghiên cứu của Bùi Phương Thảo tại bệnh viện Nhi Trung Ương, u nghịch tạo vùng hạ đồi tuyến yên cũng chiếm tỉ lệ cao (2). Sự khác biệt này có thể có 2 lý do. Thứ nhất, có thể do cỡ mẫu khác nhau giữa 3 nghiên cứu và thực hiện trên 3 nhóm bệnh nhân ở 3 nơi khác nhau. Thứ hai, do tỉ lệ nam trong nghiên cứu của các tác giả chiếm tỉ lệ cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi, và do dậy thì sớm trung ương ở nam thường có nguyên nhân thực thể. Chính vì vậy làm gia tăng tần suất dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể nói chung và tỉ lệ u nghịch tạo nói riêng. Các trường hợp còn lại gây dậy thì sớm trung ương như u mầm (germinoma) vùng hạ đồi-tuyến yên, u hạ đồi, u tuyến yên, nang tuyến tùng là những tổn thương trực tiếp lên vùng hạ đồi tuyến yên nên gây ra dậy thì sớm cũng chiếm tỉ lệ nhỏ trong nghiên cứu của chúng tôi. Những tổn thương gián tiếp lên vùng hạ đồi tuyến yên cũng có thể gây ra dậy thì sớm như não úng thủy, dị dạng Chiari II được y văn nêu ra cũng gặp trong nghiên cứu của chúng tôi với tỉ lệ thấp(8, 23). Trong số 36 trường hợp dậy thì sớm có tổn thương hệ thần kinh trung ương chỉ có 5 trường hợp có chỉ định can thiệp ngoại khoa hoặc hóa trị, xạ trị. Các trường hợp này đều có dấu hiệu thần kinh gợi ý. Như vậy, tỉ lệ các tổn thương thần kinh cần can thiệp chiếm tỉ lệ thấp (1,7%) trong tất cả các trường hợp dậy thì sớm. Vì vậy, có thể xem xét lại chỉ định chụp MRI não thường quy cho các trẻ nhỏ dậy thì sớm trung ương. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 164 Khi so sánh 2 nhóm dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể và vô căn, chúng tôi chỉ ghi nhận có sự khác biệt giữa 2 các yếu tố: giới tính, nhóm tuổi, nồng độ LH nền và tỉ số LH/FSH nền. Về giới tính, trong khi ở nữ đa số là dậy thì sớm trung ương vô căn (88,7%), thì ở nam, dậy thì sớm trung ương có tổn thương thực thể lại chiếm tỉ lệ cao hơn (57,1%). Điều này phù hợp với y văn và các nghiên cứu. Theo tác giả Lee, tỉ lệ dậy thì sớm vô căn chiếm 80% và đa số ở bé gái(4). Theo tác giả Ana và cộng sự, xuất độ dậy thì sớm trung ương có tổn thương thực thể chiếm 8–33% ở nữ và 40–90% ở nam(8). Theo tác giả Nguyễn Thị Phương Khanh, tỉ lệ dậy thì sớm có nguyên nhân thực thể ở bé gái là 18,2%, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi (11,3%), trong khi đó ở bé trai là 60%, tương tự kết quả nghiên cứu của chúng tôi(18). Vì vậy, các hướng dẫn đều khuyến cáo chụp MRI não để khảo sát nguyên nhân thực thể cho tất cả các bé trai(8, 22). Về tuổi, có sự khác biệt về sự phân bố nguyên nhân dậy thì giữa các nhóm tuổi. 91,2% dậy thì sớm trung ương vô căn là trên 6 tuổi, trong khi tỉ lệ dậy thì sớm có nguyên nhân thực thể ở nhóm trên 6 tuổi chỉ chiếm 8,8%. Tuổi càng nhỏ, tỉ lệ có nguyên nhân thực thể càng cao. Tỉ lệ đó ở các nhóm tuổi <2 tuổi, từ 2 – 6 tuổi và trên 6 tuổi lần lượt là 50%, 30,3% và 8,8%. Điều này hoàn toàn phù hợp với y văn. Và hiện nay không còn bàn cãi về vấn đề chụp MRI não cho tất cả các trẻ dậy thì sớm trung ương ở trẻ dưới 6 tuổi(22). Ngoài ra trong nghiên cứu của chúng tôi còn thấy sự khác biệt có ý nghĩa thông kê về nồng độ LH nền và tỉ số LH/FSH ở 2 nhóm dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể và vô căn. Nồng độ LH nền và tỉ số LH/FSH ở nhóm dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể cao hơn nhóm vô căn. Tương tự kết quả nghiên cứu của chúng tôi, nghiên cứu của Pedicelli và cộng sự cũng cho thấy những trẻ dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể có nồng độ LH nền, tỉ số LH/FSH, nồng độ estradiol cao hơn những trẻ dậy thì sớm trung ương vô căn. Tuy nhiên, các thang điểm này có sự trùng lắp giữa 2 nhóm dậy thì sớm trung ương vô căn và dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể(19). Trong một nghiên cứu phân tích những yếu tô tiên đoán độc lập cho dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể trên 197 bệnh nhân, cho thấy 3 yếu tố là khởi phát dậy thì trước 6 tuổi, lâm sàng chưa có lông mu và nồng độ estradiol trong máu lớn hơn 110 pmol/L(30 pg/ml)(3). Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ estradiol giữa 2 nhóm dậy thì sớm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Khi phân tích hồi quy đa biến, chỉ còn 2 yếu tố tuổi và giới tính tiên đoán độc lập cho dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể trong nghiên cứu của chúng tôi. Điều này hoàn toàn phù hợp với y văn, chúng ta cần lưu ý khả năng bị dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể khi đứng trước 1 bé trai hoặc trẻ nữ bị dậy thì sớm trung ương. Trẻ càng nhỏ, khả năng bị dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể càng cao. KẾT LUẬN Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ dậy thì sớm trung ương vô căn chiếm đa số. Giới tính và nhóm tuổi là 2 yếu tố tiên đoán độc lập cho dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể. Trẻ càng nhỏ tỉ lệ dậy thì sớm trung ương có nguyên nhân thực thể càng cao. Trẻ dậy thì sớm trung ương trên 6 tuổi thường có nguyên nhân vô căn. Tỉ lệ trẻ nam có nguyên nhân thực thể cao hơn trẻ nữ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Berberoğlu M. (2009). Precocious puberty and normal variant puberty: definition, etiology, diagnosis and current management. Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 1:164-174. 2. Bùi Phương Thảo, Vũ Chí Dũng, Nguyễn Ngọc Khánh, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt, Lê Thanh Hải LT (2015). Lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên của dậy thì sớm trung ương. Tạp Chí Nhi Khoa, 8:61-65. 3. Chalumeau M, Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, Breart Gr, Brauner R. (2002). Central precocious puberty in girls: an evidence-based diagnosis tree to predict central nervous system abnormalities. Pediatrics, 109:61-67. 4. Garibaldi L, Chemaitilly W. (2011). Disorders of Pubertal Development. In: Kliegman R, Stanton B, Geme J, Schor N, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 165 Behrman R, editors. Nelson Textbook of Pediatrics, 19 ed. p. Chapter 556. Elsevier. 5. Jung H, Ojeda SR. (2002). Pathogenesis of precocious puberty in hypothalamic hamartoma. Hormone research, 57 Suppl 2:31- 34. 6. Kaplowitz P. (2008). Link between body fat and the timing of puberty. Pediatrics, 121:208-217. 7. Kaplowitz P. (2016). Do 6-8 year old girls with central precocious puberty need routine brain imaging?. International journal of pediatric endocrinology, 2016:9. 8. Latronico AC, Nahime BV, Carel JC. (2016). Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. The Lancet: Diabetes and endocrinology:1-10. 9. Lauren, David. (2012). Endocrinology. In: The Harriet Lane Handbook, 19 ed. 10. Lee HS, Park HK, Ko JH, Kim YJ, Hwang JS. (2012). Utility of Basal luteinizing hormone levels for detecting central precocious puberty in girls. Hormone and metabolic research, 44:851-854. 11. Lee PA, Houk CP. (2007). Puberty and its disorder. In: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology, 2. p. 273-369. 12. Lim HH, Yang SW. (2010). Risk factor for pituitary dysfunction in children and adolescents with Rathke's cleft cysts. Korean Journal of Pediatrics, 53:759-765. 13. Hoàng Thị Thủy Yên, Nguyễn Thị Diễm Chi, Trần Kim Hảo, Nguyễn Hữu Sơn, Bùi Thị Minh Yến, Dương Thị Loan (2006). Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm dậy thì sớm ở trẻ gái. Hội nội tiết Đái tháo đường Huế. 14. Huỳnh Thị Vũ Quỳnh, Lê Minh Tường Vân. (2015). Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2010-2013. Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 19:409-413. 15. Mughal A, Hassan N, Ahmed A. (2014). Bone Age Assessment Methods: A Critical Review. Pakistan Journal of Medical Sciences, 30:211-215. 16. Muir A. (2006). Precocious Puberty. Pediatrics in Review, 27:373-381. 17. Ng SM, Kumar Y, Cody D, Smith CS, Didi M. (2003). Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Archives of Disease in Childhood, 88:414-418. 18. Nguyễn Phương Khanh, Huỳnh Thoại Loan. (2014). Đặc điểm các trường hợp dậy thì sớm trung ương tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ năm 2008 đến nay. Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập 18, Phụ bản số 4, chuyên đề Nhi Khoa: 33-40. 19. Pedicelli S, Alessio P, Scirè G, Cappa M, Cianfarani S. (2014). Routine Screening by Brain Magnetic Resonance Imaging Is Not Indicated in Every Girl With Onset of Puberty Between the Ages of 6 and 8 Years. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99:4455-4461. 20. Rodriguez H. Precocious Puberty: Clinical Management. Pediatric Endocrinology, A Practical Clinical Guide, Chapter 23:396-405. 21. Rosenfield R, Cooke D, Radovick S (2014). Puberty and its disorder in female. Pediatric endrocrinology, 4 ed. 22. Saenger P. (2013). Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty. Uptodate 21.6. 23. Stephen M, Peter Zage, Waguespack S. (2011). Gonadotropin- Dependent Precocious Puberty: Neoplastic Causes and Endocrine Considerations. International journal of pediatric endocrinology, 2011:184502-184502. 24. Wang Y. (2002). Is obesity associated with early sexual maturation? A comparison of the association in American boys versus girls. Pediatrics, 110:903. 25. World. The WHO Child Growth Standards. Ngày nhận bài báo: 29/03/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 28/03/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/05/2017