Nguy cơ động kinh ở trẻ sốt co giật: Một mô hình tiên lượng tối ưu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 175 NGUY CƠ ĐỘNG KINH Ở TRẺ SỐT CO GIẬT: MỘT MÔ HÌNH TIÊN LƯỢNG TỐI ƯU Bùi Hiếu Anh*, Lê Thị Khánh Vân*, Nguyễn Lê Trung Hiếu** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định các yếu tố nguy cơ động kinh ở trẻ sốt co giật. Xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu bệnh động kinh ở trẻ sốt co giật (SCG) tại Việt Nam. Phương pháp: Nghiên cứu bệnh chứng không bắt cặp được thực hiên trong bệnh viện với cỡ mẫu tối thiểu 93 bệnh nhi mỗi nhóm bệnh và chứng nhập viện khoa Thần kinh Bệnh viện Nhi đồng 2 cùng khoảng thời gian từ tháng 12 năm 2017 đến tháng 8 năm 2018. Kết quả chính là bệnh động kinh được chẩn đoán bởi định nghĩa lâm sàng của ILAE năm 2014. Những yếu tố tiên lượng được khảo sát trong nghiên cứu này là tuổi khởi phát SCG, giới, phát triển tâm vận, số lần SCG trước đây và đặc điểm SCG (nhiệt độ, thời gian từ sốt đến giật, SCG đơn giản/phức tạp). Phương pháp phân tích hồi quy logistic để xác định các yếu tố nguy cơ và phương pháp Bayesian Model Averaging để tìm mô hình tiên lượng tối ưu. Kết quả: Nghiên cứu thực hiện trên 103 trường hợp nhóm bệnh và 103 nhóm chứng. Nhóm bệnh với tuổi khởi phát SCG trung bình 14 tháng, chậm phát triển tâm vận cao (32%), tỉ lệ gia đình động kinh 14,6% và có tiền căn SCG phức tạp trong 71,8%. Các bệnh nhi nhóm chứng khởi phát SCG muộn hơn, trung bình 19,3 tháng, ít trẻ chậm phát triển hơn (1,9%), hiếm có tiền căn gia đình động kinh (3,9%) và phần lớn là SCG đơn giản (83,5%). Các yếu tố nguy cơ trong phân tích đơn biến gồm: khởi phát sốt co giật sớm trước 12 tháng tuổi, tiền căn sốt co giật trên 3 lần trước đây, chậm phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động kinh, thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật ngắn dưới 1 giờ và sốt co giật phức tạp. Từ các yếu tố đó chúng tôi tìm được mô hình tiên lượng tối ưu gồm 4 yếu tố nguy cơ chính: sốt co giật trên 3 lần trước đây làm tăng nguy cơ động kinh gấp 5,8 lần, chậm phát triển tâm vận tăng nguy cơ 12,1 lần, trẻ có tiền căn gia đình động kinh tăng nguy cơ 9,6 lần, sốt co giật phức tạp làm tăng nguy cơ 11,8 lần. Kết luận: Nghiên cứu của chúng tôi tìm được mô hình tiên lượng tối ưu gồm 4 yếu tố nguy cơ động kinh chính ở trẻ sốt co giật giúp các bác sĩ lâm sàng chú ý và theo dõi diễn tiến bệnh ở các trẻ có các yếu tố này. Từ khóa: sốt co giật, động kinh, yếu tố nguy cơ động kinh, mô hình tiên lượng ABSTRACT RISK OF EPILEPSY IN CHILDREN WITH PRIOR FEBRILE SEIZURES: A PREDICTIVE MODEL Bui Hieu Anh, Le Thi Khanh Van, Nguyen Le Trung Hieu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3- 2019: 175-183 Objectives: To determine risk factors of epilepsy following febrile seizures. To select optimal predictive model for epilepsy in children with a history of febrile seizures. Method: This hospital – based case – control study has requires at least 93 patients diagnosed epilepsy with prior FS and 93 non – epileptic children who only had history of FS, who were seen in the Department of Neurology at the Children Hospital 2 in Vietnam between December 2017 and August 2018. The main outcome was the epilepsy defined by the clinical definition of ILAE (2014). Potential risk factors included age of onset, *Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch **Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS. Bùi Hiếu Anh ĐT: 077.296.2612 Email: bhanh1142@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 176 gender, psychomotor development, number and characteristics of FS (temperature, duration of fever before the initial seizure, complex/simple FS). The Bayesian Model Averaging method within the logistic regression model was used to identify independent risk factors. Results: We collected two groups of children with prior febrile seizures: one group (103 cases) developed epilepsy and the other (103 children) have not yet. The average age at the first febrile seizure was 14 months in epileptic group and 19.3 months in control group. The average total number of febrile seizures was 5.2 in the former and 2.8 in the latter. A family history of epilepsy was found in 14.6% and 3.9% of patients, respectively. The psychomotor developmental retardation was found in 32% and 1.9% of patients, respectively. The percentage of history of complex febrile seizures was 71.8% in epileptic patients an 16.5% in control group. Univariate analysis using logistic regression model showed that initial febrile sezure before 12 months old, recurrent febrile seizures (more than 3 times), psychomotor developmental retardation, a family history of epilepsy, complex febrile seizures and brief duration of fever before the initial seizure were associated with an increased risk of subsequent epilepsy. Utilizing Bayesian average model, the parsimonious predictive model was found with 4 prognostic factors: recurrent febrile seizures more than 3 times (OR = 5.8), psychomotor developmental retardation (OR = 12.1), a family history of epilepsy (OR = 9.6) and complex febrile seizures (OR = 11.8). Conclusion: The optimal predictive model with 4 major risk factors aids the clinicians in recognizing and follow – up the children with febrile seizures who have these factors. Key words: febrile seizures, epilepsy, risk factors of epilepsy, optimal predictive model ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt co giật (SCG) là rối loạn thần kinh thường gặp nhất ở trẻ em. Tỉ lệ chung là 2 – 5% trẻ từ 6 tháng đến 5 tuổi(12). Sốt co giật cũng là vấn đề thần kinh thường gặp nhất trong cấp cứu nhi khoa(13). Trong các nghiên cứu tiến cứu trên cộng đồng, nguy cơ động kinh (ĐK) sau SCG được báo cáo từ 2 – 7%(3), cao hơn nguy cơ ở dân số chung là 1,2% trước 24 tuổi(6). Để khảo sát các yếu tố tiên lượng bệnh động kinh ở trẻ sốt co giật, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện với dân số cũng như thiết kế khác nhau ở nhiều nơi trên thế giới(2,5,7,11). Tuy nhiên, kết quả của những nghiên cứu này dao động khá lớn và các yếu tố nguy cơ vẫn chưa thống nhất với nhau. Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu: Xác định các yếu tố nguy cơ động kinh ở trẻ sốt co giật. Xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu bệnh động kinh ở trẻ SCG tại Việt Nam. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Bệnh chứng không bắt cặp. Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhi có tiền căn sốt co giật thuộc 2 nhóm bằng nhau: nhóm bệnh có động kinh và nhóm chứng không động kinh. Cỡ mẫu được tính tối thiểu cho mỗi nhóm để tìm được 3 yếu tố nguy cơ chính là 93 bệnh nhi, để tìm được mô hình tiên lượng tối ưu là 90 bệnh nhi với 9 biến số đầu vào. Sau thời gian lấy mẫu từ tháng 12 năm 2017 đến tháng 8 năm 2018, chúng tôi thu thập thực tế được số liệu của 103 bệnh nhi nhóm bệnh và 103 trẻ nhóm chứng điều trị nội và ngoại trú tại khoa Thần kinh bệnh viện Nhi đồng 2. Phương pháp chọn mẫu Tiêu chuẩn chọn mẫu nhóm bệnh phải thỏa định nghĩa thực hành bệnh động kinh của Liên đoàn chống động kinh thế giới (LĐCĐKTG) năm 2014 và có tiền căn sốt co giật theo tiêu chuẩn của LĐCĐKTG năm 1993. Tất cả các ca nhóm bệnh đều được chẩn đoán bệnh động kinh bởi 2 bác sĩ chuyên khoa và có sự góp ý của các chuyên gia thế giới. Tiêu chuẩn chọn mẫu nhóm chứng là không được chẩn đoán bệnh động kinh và chỉ có tiền căn sốt co giật theo tiêu chuẩn của LĐCĐKTG năm 1993. Tiêu chuẩn loại trừ cho cả Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 177 2 nhóm là bệnh nhi có tiền căn sanh ngạt, sanh khó, nhiễm trùng bào thai, bất thường não bẩm sinh, nhiễm trùng thần kinh trung ương, chấn thương đầu, xuất huyết nội sọ trước đó; loại trừ vì nhóm này nằm ngoài định nghĩa sốt co giật ở trẻ em. Ngoài ra, chúng tôi cũng loại trừ các trường hợp không có đầy đủ thông tin trong hồ sơ bệnh án theo yêu cầu nghiên cứu. Phương pháp chọn mẫu nhóm bệnh là lấy toàn bộ bệnh nhi động kinh đang điều trị và bệnh nhi chẩn đoán mới động kinh có tiền căn sốt co giật. Chọn mẫu nhóm chứng gồm bệnh nhi nhập viện vì sốt co giật, bệnh nhi sốt co giật tái phát đang theo dõi ngoại trú và bệnh nhi có tiền căn sốt co giật nhập viện vì bệnh lý khác trong cùng thời gian nhóm bệnh. Thu thập và phân tích số liệu Thu thập số liệu bằng cách tra cứu hồ sơ bệnh án kết hợp phỏng vấn người chăm sóc trực tiếp bệnh nhi được chọn mẫu bằng bảng câu hỏi. Các biến số nghiên cứu được chia thành 4 nhóm: các biến số dịch tễ (tuổi, giới), biến số tiền căn bản thân (non tháng, nhẹ cân, tuổi khởi phát SCG, số lần SCG trước đây và phát triển tâm vận) và gia đình SCG hoặc động kinh, biến số chi tiết về tiền căn sốt co giật và các biến số về bệnh động kinh. Các số liệu được phân tích thống kê bởi phần mềm R 5.1 với thống kê mô tả nhóm bệnh và nhóm chứng, thống kê phân tích tìm các yếu tố nguy cơ độc lập (mục tiêu 1) với mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến và thống kê tiên lượng với phương pháp Bayesian model averaging (BMA) để tìm mô hình tiên lượng tối ưu (mục tiêu 2). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu gồm 206 ca thỏa tiêu chuẩn chọn vào và không có tiêu chuẩn loại trừ, trong đó có 103 ca thuộc nhóm bệnh và 103 ca thuộc nhóm chứng. Đặc điểm nhóm bệnh và nhóm chứng Tuổi trung bình của toàn mẫu nghiên cứu là 56,4 tháng. Phân bố giới tính toàn mẫu với tỉ lệ nam là 64,6% và nữ là 35,4%. Tỉ số nam/nữ là 1,8/1. So sánh các đặc điểm dịch tễ, tiền căn bản thân, tiền căn gia đình và tiền căn sốt co giật giữa nhóm bệnh và nhóm chứng được thể hiện trong Bảng 1. Đặc điểm dịch tễ Tuổi trung bình của nhóm bệnh là 61,2 tháng cao hơn tuổi trung bình của nhóm chứng 51,5 tháng nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Không có sự khác biệt về giới giữa 2 nhóm, với tỉ lệ nam là 61,2% ở nhóm bệnh và 68,0% ở nhóm. Đặc điểm tiền căn bản thân Tiền căn non tháng và nhẹ cân nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Tuổi khởi phát sốt co giật trung bình ở nhóm bệnh là 14,0 tháng (54,4% < 12 tháng) thấp hơn nhóm chứng 19,3 tháng (75,7% từ 12 – 36 tháng) có ý nghĩa thống kê. Số lần SCG trung bình trước khi chẩn đoán ĐK của nhóm bệnh là 5,2 lần cao hơn có ý nghĩa thống kê. Đặc điểm tiền căn gia đình Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ có tiền căn gia đình SCG giữa 2 nhóm. Tiền căn gia đình động kinh trong nhóm bệnh (14,6%) cao hơn nhóm chứng (3,9%) có ý nghĩa thống kê, đặc biệt di truyền thế hệ 1. Đặc điểm của tiền căn sốt co giật Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhiệt độ giữa 2 nhóm. Thời gian từ lúc sốt tới lúc co giật ở nhóm bệnh (trung bình là 9,5 giờ) ngắn hơn so với nhóm chứng (trung bình là 12,7 giờ), đặc biệt nhóm co giật trong vòng 1 giờ sau khi sốt trong nhóm bệnh là 23,2% cao hơn nhóm chứng là 10,8% có ý nghĩa thống kê. Tỉ lệ sốt co giật phức tạp trong nhóm bệnh (71,8%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (16,5%). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 178 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh động kinh trong nhóm bệnh Tuổi khởi phát ĐK trung vị là 2 tuổi, trong đó nhóm tuổi khởi phát có tỉ lệ cao nhất là 1 đến 5 tuổi (67%), nhóm dưới 1 tuổi chiếm 18,4% và nhóm trên 5 tuổi chiếm 14,6%. Bảng 1. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng nhóm bệnh và nhóm chứng Biến số* Nhóm chứng Nhóm bệnh Số p Số trường hợp (n) 103 103 Đặc điểm dịch tễ học Tuổi (tháng) 51,5 (33,2) 61,2 (37,3) 0,051 b Tỉ lệ nam (%) 68,0 61,2 0,382 c Đặc điểm tiền căn bản thân Non tháng (%) 5,8 13,6 0,100 c Nhẹ cân (%) 3,9 7,8 0,372 c Tuổi khởi phát SCG (tháng) 19,3 (10,1) 14,0 (14,9) 0,004 a < 12 tháng (%) 19,4 54,4 <0,001 c > 36 tháng (%) 4,9 2,9 0,718 d Số lần co giật trước đây 2,8 (1,5) 5,2 (4,9) <0,001 a Chậm phát triển tâm vận (%) 1,9 32,0 <0,001 c Đặc điểm tiền căn gia đình Di truyền thế hệ 1 SCG (%) 41,7 38,8 0,776 c Di truyền thế hệ bất kỳ SCG (%) 47,6 46,6 1,0 c Di truyền thế hệ 1 ĐK (%) 1,0 10,7 0,007 d Di truyền thế hệ bất kỳ ĐK (%) 3,9 14,6 0,016 c Đặc điểm sốt co giật Nhiệt độ khi sốt co giật ( o C) 39,2 (0,6) 39,1 (0,7) 0,309 a Thời gian sốt đến giật (giờ) 12,5 (15,1) 9,7 (16,9) 0,001 b Cơn khởi phát cục bộ (%) 1,9 19,4 <0,001 c Thời gian giật 15 phút (%) 2,9 23,3 <0,001 c Liệt Todd sau cơn (%) 1,0 9,7 0,013 c Co giật 2 lần/24 giờ (%) 10,7 52,0 <0,001 c Sốt co giật phức tạp (%) 16,5 71,8 <0,001 c * Các biến số định lượng trong bảng được mô tả bằng trung bình (độ lệch chuẩn) a Kiểm định t cho hai nhóm độc lập; b Kiểm định Mann–Whitney U cho hai nhóm c Kiểm định Chi bình phương cho hai nhóm; d Kiểm định Fisher cho hai nhóm Bệnh động kinh toàn thể chiếm tỉ lệ cao nhất (67%), bệnh động kinh toàn thể và cục bộ chiếm 26,2% và nhóm bệnh động kinh cục bộ chiếm 6,8%. Hội chứng GEFS+ (48 ca chiếm 46,6%), hội chứng Dravet (32 ca chiếm 31,1%), hội chứng FS+ (14 ca chiếm 13,6%), động kinh thùy thái dương trong (6 ca chiếm 5,8%) và có 3 trường hợp chưa phân loại được hội chứng. Bất thường điện não đồ gặp trong 89,3% nhóm bệnh (81,5% bất thường điển hình, 7,8% bất thường không điển hình) và 11 bệnh nhi có EEG bình thường. Bất thường MRI não gặp trong 10/42 trường hợp (23,8%), trong đó có: 3 trẻ là xơ chai hồi hải mã hoặc bất thường thùy thái dương trong, 5 trường hợp teo não nhẹ khu trú hay toàn thể, 2 trường hợp tổn thương chất trắng không đặc hiệu. Trong 32 trường hợp đủ tiêu chuẩn lâm sàng chẩn đoán hội chứng Dravet có 23 trường hợp được xét nghiệm gen tìm đột biến gen SCN1A: 19 trẻ (82,6%) có đột biến gen SCN1A phù hợp, 1 trẻ (4,3%) đột biến câm dị hợp tử, 3 trẻ (13,1%) không có đột biến. Các yếu tố nguy cơ bệnh động kinh ở trẻ sốt co giật Các yếu tố nguy cơ tìm được qua phân tích đơn biến (Bảng 2) gồm: Khởi phát sốt co giật sớm trước 12 tháng tuổi. Tiền căn sốt co giật trên 3 lần trước đây. Chậm phát triển tâm vận. Tiền căn gia đình động kinh, đặc biệt động kinh trong thế hệ 1. Thời gian từ lúc sốt đến co giật ngắn trong vòng 1 giờ. Tiền căn SCG phức tạp với cơn cục bộ, co giật ≥ 15 phút và co giật ≥ 2 lần trong 24 giờ. Các biến số có p < 0,25 được đưa vào phân tích đa biến để khử các yếu tố gây nhiễu. Riêng về đặc điểm SCG, biến phân loại SCG đại diện cho 3 biến số kiểu cơn, thời gian co giật và số lần co giật trong 24 giờ. Sau phân tích đa biến với mô hình hồi quy logistic (Bảng 3): Tuổi và nhiệt độ SCG < 39oC không phải là yếu tố nguy cơ động kinh ở trẻ SCG. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 179 Tuổi khởi phát SCG và thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật không còn liên quan đến tăng nguy cơ động kinh. Có 4 yếu tố nguy cơ động kinh độc lập ở trẻ sốt co giật là: SCG trên 3 lần trước đây, chậm phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động kinh và tiền căn sốt co giật phức tạp. Bảng 2. Phân tích đơn biến tìm yếu tố nguy cơ ĐK ở trẻ SCG (n = 206) Biến số OR (KTC 95%) Số p Đặc điểm dịch tễ học Tuổi 1,36 (1 – 1,87) 0,051 Giới 0,74 (0,42 – 1,32) 0,309 Tiền căn bản thân Tuổi khởi phát sốt co giật < 12 tháng 4,94 (2,65 – 9,22) 0,006 Số lần sốt co giật trước đây 3 lần 3,23 (1,78 – 5,84) < 0,001 Chậm phát triển tâm vận 23,81 (5,53 – 102,46) < 0,001 Tiền căn gia đình Di truyền thế hệ 1 sốt co giật 0,89 (0,51 – 1,55) 0,670 Di truyền thế hệ bất kỳ sốt co giật 0,96 (0,56 – 1,66) 0,889 Di truyền thế hệ 1 động kinh 12,2 (1,54 – 96,30) 0,018 Di truyền thế hệ bất kỳ động kinh 4,22 (1,35 – 13,19) 0,013 Đặc điểm tiền căn sốt co giật Nhiệt độ khi sốt co giật < 39 o C 1,69 (0,90 – 3,17) 0,105 Thời gian từ sốt đến co giật < 1 giờ 2,49 (1,14 – 5,47) 0,02 Kiểu cơn khởi phát cục bộ 12,16 (2,76 – 53,58) 0,001 Thời gian co giật 15 phút 10,13 (2,94 – 34,85) < 0,001 Số lần co giật 2/24 giờ 9,05 (4,33 – 18,89) < 0,001 Sốt co giật phức tạp 12,91 (6,58 – 25,34) < 0,001 Bảng 3. Phân tích đa biến tìm yếu tố nguy cơ ĐK ở trẻ SCG (n = 206) Biến số OR (KTC 95%) Số p Tuổi 1,28 (0,80 – 2,06) 0,305 Tuổi khởi phát SCG < 12 tháng 2,19 (0,91 – 5,27) 0,079 Số lần SCG trước đây 3 lần 6,79 (2,66 – 17,28) < 0,001 Chậm phát triển tâm vận 6,55 (1,22 – 35,24) 0,029 Tiền căn gia đình động kinh 9,73 (2,53 – 37,43) 0,001 Nhiệt độ SCG < 39 o C 1,15 (0,43 –3,07) 0,784 Thời gian từ sốt đến lúc 2,42 (0,79 – 7,37) 0,120 giật < 1 giờ Tiền căn sốt co giật phức tạp 10,48 (4,42 – 24,84) < 0,001 Mô hình tiên lượng bệnh động kinh ở trẻ sốt co giật trong mẫu nghiên cứu Bằng phương pháp BMA và dựa trên 9 yếu tố nguy cơ trong phân tích đơn biến tìm được 5 mô hình tối ưu trong tổng 19 mô hình tiên lượng được trình bày trong Bảng 4. Đây là phương pháp tìm mô hình tiên lượng tối ưu với ít biến số có thể dự đoán gần đúng nhất xác suất mắc bệnh sau này (có những yếu tố nguy cơ độc lập sau phân tích đa biến nhưng không được chọn vào mô hình này), khác với phân tích đa biến để khử các yếu tố gây nhiễu. Trong 5 mô hình tiên lượng này, chúng tôi chọn mô hình 1 gồm 4 biến số: Sốt co giật trước đây trên 3 lần làm nguy cơ động kinh tăng 5,8 lần. Chậm phát triển tâm vận tăng nguy cơ động kinh 12,1 lần. Tiền căn gia đình ĐK trong thế hệ bất kỳ tăng nguy cơ động kinh 9,6 lần. Sốt co giật phức tạp làm tăng nguy cơ động kinh 11,8 lần. Bảng 4. 5 mô hình tiên lượng động kinh tối ưu ở trẻ SCG được chọn bởi BMA (n = 206) Biến số Mô hình 1 Mô hình 2 Mô hình 3 Mô hình 4 Mô hình 5 1. Khởi phát < 12 tháng   2. SCG 3 lần trước đây      3. Chậm phát triển tâm vận     4. Tiền căn gia đình ĐK      5. Từ sốt đến co giật <1 giờ  6. Sốt co giật phức tạp     7. Cơn khởi phát cục bộ 8. Cơn co giật 15 phút  9. Co giật 2 lần/24 giờ  Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 180 Số biến số 4 5 5 4 5 Bayesian information criterion -808,5 -806,9 -806,2 -805,1 -804,6 Xác suất tìm sau thuật toán 0,298 0,141 0,095 0,056 0,043 Diện tích dưới đường cong ROC (Biểu đồ 1) cho mô hình tiên lượng này là 89,9% với khoảng tin cậy 95% là 85,8 – 94,1%. Độ đặc hiệu Đ ộ n h ạ y 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 .0 0 .2 0 .4 0 .6 0 .8 1 .0 Biểu đồ 1 Đường cong ROC của mô hình tiên lượng tối ưu bệnh động kinh ở trẻ SCG BÀN LUẬN Nhiều nghiên cứu tìm yếu tố nguy cơ ĐK ở trẻ SCG đã được thực hiện với dân số cũng như thiết kế khác nhau ở nhiều nơi trên thế giới. Kết quả của những nghiên cứu này dao động lớn và các yếu tố nguy cơ vẫn chưa được thống nhất. Một đặc điểm chung của các nghiên cứu này là dùng thiết kế đoàn hệ. Nguy cơ động kinh ở trẻ SCG trong dân số chung thấp nên phải có cỡ mẫu lớn và cần theo dõi thời gian dài đối với một số hội chứng động kinh khởi phát muộn. Do đó các nghiên cứu trên có số ca bệnh tương đối ít(1,2,5,7,9,11,14). Nghiên cứu chúng tôi với thiết kế nghiên cứu bệnh chứng với ưu điểm dùng cho bệnh hiếm hoặc bệnh mạn tính đòi hỏi thời gian theo dõi dài nên sau 8 tháng lấy mẫu, nhóm bệnh của chúng tôi có 103 ca, nhiều hơn nhóm bệnh của Nelson chỉ 34 ca qua 7 năm theo dõi(9). Ba yếu tố có ảnh hưởng nhiều nhất đến nguy cơ động kinh được tìm thấy là chậm phát triển tâm vận (OR = 23,8), SCG phức tạp (OR = 12,9) và tiền căn gia đình động kinh, đặc biệt di truyền thế hệ 1 (OR = 12,2). Các yếu tố này đồng thuận với các nghiên cứu dịch tễ học lớn với thời gian theo dõi dài của Nelson(9,10), Annegers(1) và Berg(2). Chậm phát triển tâm vận là yếu tố nguy cơ mạnh nhất và được chứng minh qua nhiều nghiên cứu nên Annegers(1), Verity(14) và Hwang(7) loại trừ yếu tố này ngay từ đầu để khảo sát những yếu tố khác chưa được chứng minh. Chúng tôi tìm thấy chậm phát triển tâm vận có OR cao nhất trong các yếu tố, và cao hơn kết quả của Nelson(9,10), Berg(2) và Lee(8) có thể do trong mẫu có số ca bệnh Dravet lớn với đặc trưng chậm phát triển tâm vận. Tiền căn gia đình động kinh là yếu tố nguy cơ tương đồng giữa chúng tôi (OR = 4,2) với kết quả của Nelson (OR = 4)(9,10), Verity (OR = 5,6)(14), Lee (OR = 3,9)(8), Hwang (OR = 3,8)(7) và của Đặng Lê Phong (OR = 2,8)(4). Trong nghiên cứu của chúng tôi, hội chứng chiếm tỉ lệ cao nhất là GEFS+, một hội chứng ĐK có căn nguyên gen, 25% bệnh nhân hội chứng này có tiền căn gia đình động kinh (trong đó có 2 cặp anh em ruột và 2 cặp song sinh cùng trứng). Đặc biệt tiền căn ĐK di truyền thế hệ 1 là một yếu tố nguy cơ mạnh (OR = 12,2). Tuy nhiên, nghiên cứu về các cặp sinh đôi SCG của Seinfeld (2016) phát hiện rằng các cặp song sinh có SCG phức tạp hoặc trạng thái động kinh có tỉ lệ diễn tiến thành ĐK cao hơn các cặp song sinh chỉ có SCG đơn giản, chứng tỏ yếu tố gen không phải đơn độc quyết định nguy cơ động kinh sau này mà còn phụ thuộc vào các yếu tố môi trường khác ảnh hưởng đến não. SCG phức tạp trong nghiên cứu chúng tôi là yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh ĐK, kết quả này tương tự với các nghiên cứu trên cộng đồng(1,9,10,14) nhưng OR chúng tôi tìm thấy cao hơn vì nghiên cứu của chúng tôi thực hiện ở khoa Thần kinh của bệnh viện Nhi tuyến cuối nên có thể nhóm bệnh của chúng tôi có nhiều đặc điểm nặng và phức tạp hơn. Đặc biệt nghiên Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 181 cứu của chúng tôi có tỉ lệ cao bệnh nhân với hội chứng Dravet với những đặc điểm đặc trưng là co giật cục bộ và cơn kéo dài làm tăng tỉ lệ SCG phức tạp nhóm bệnh từ đó tăng cao OR. Ngược lại, nghiên cứu tại bệnh viện của Berg, Razieh lại không tìm thấy mối liên quan giữa SCG phức tạp và ĐK có thể vì cách chọn nhóm chứng, tỉ lệ SCG phức tạp trong nhóm chứng của Berg(2) (34,3%) và của Razieh(5) (30,2%) cao hơn chúng tôi (16,5%), làm giảm OR và không tìm được mối liên hệ. Những nghiên cứu này có tỉ lệ SCG trong nhóm chứng cao là do dân số chọn mẫu trong khoa cấp cứu của bệnh viện nên sẽ nặng hơn. Nhóm chứng của chúng tôi được chọn trong bệnh viện nhưng cóđặc điểm tương đồng với các nhóm chứng của các nghiên cứu đoàn hệ ngoài cộng đồng nên đảm bảo tính đại diện. Riêng 3 đặc điểm phức tạp của SCG đều là yếu tố nguy cơ động kinh, tương tự với kết quả của Nelson(9,10) và Annegers(1). Trong 3 yếu tố thì cơn cục bộ là yếu tố quan trọng nhất với OR = 12,2 tương tự với kết quả của Nelson(9,10), Annegers(1), Verity(14) và Pavlidou(11). Các đặc điểm này có kết quả dao động khá lớn giữa các nghiên cứu do sự khác biệt về định nghĩa các tiêu chuẩn, quần thể nghiên cứu, cách lấy mẫu và phân loại khác nhau cũng như những sai sót do nhớ lại vì những yếu tố này chủ yếu dựa trên sự mô tả của bệnh nhân. Ngoài 3 yếu tố nguy cơ chính trên, nghiên cứu của chúng tôi còn tìm thấy 3 yếu tố nguy cơ động kinh khác vẫn còn chưa được thống nhất giữa các tác giả gồm SCG trên 3 lần, tuổi khởi phát SCG sớm và thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật ngắn. Yếu tố nguy cơ SCG trên 3 lần trước đây có sự đồng thuận cao giữa nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên cứu trong cộng đồng(1,14 ) cũng như trong bệnh viện(2,7,11) , đặc biệt đây là yếu tố nguy cơ quan trọng trong nghiên cứu của Berg(2) và Pavlidou(11). Hiện nay vẫn chưa hoàn toàn hiểu rõ tại sao sốt co giật tái lại nhiều lần có liên quan đến bệnh động kinh. Một cách giải thích khả dĩ là SCG nhiều lần trước đây là một chỉ điểm của độ nhạy có khuynh hướng dễ hình thành các cơn động kinh, quan điểm này đã được nhấn mạnh từ các nghiên cứu khác ủng hộ mỗi một cơn co giật gây rối loạn cân bằng điện trong não và thúc đẩy một đợt co giật mới. Kết quả này không có nghĩa là SCG tái lại là nguyên nhân gây ra bệnh ĐK và không khuyến cáo điều trị dự phòng SCG tái lại nhằm mục đích ngăn ngừa bệnh ĐK. Có 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy phòng ngừa SCG không làm giảm nguy cơ động kinh sau này. Yếu tố nguy cơ này giúp giải đáp một câu hỏi thường gặp trên lâm sàng là trẻ sốt co giật đến lần thứ mấy thì cần quan tâm đến nguy cơ bệnh động kinh. Tuổi khởi phát SCG sớm trước 12 tháng cũng là yếu tố nguy cơ trong nghiên cứu dịch tễ học lớn của Nelson(9,10), Annegers(1), nhưng không được chứng minh qua các nghiên cứu trong bệnh viện(2,5,7,8,11) . Có thể lý giải yếu tố này với 2 lí do: tuổi khởi phát sớm thì thời gian theo dõi dài hơn nên xác suất xuất hiện bệnh cao hơn, nghiên cứu của chúng tôi có số trẻ Dravet cao so với nghiên cứu khác với đặc trưng khởi phát sớm trước 12 tháng (90,6%). Tuy nhiên, SCG khởi phát sớm liên quan đến SCG nhiều lần đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, đặc biệt của Berg(2), trong khi đó SCG nhiều lần cũng là yếu tố nguy cơ ĐK. Do đó, tuổi khởi phát sớm có thể là yếu tố gây nhiễu hoặc thay đổi tương quan nên cần được đưa vào mô hình đa biến để làm sáng tỏ sự liên quan giữa 2 yếu tố này với bệnh ĐK. Thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật ngắn trong vòng 1 giờ là yếu tố nguy cơ trong nghiên cứu của chúng tôi nhưng mối liên hệ yếu nhất (OR = 2,1), kết quả này giống với một số nghiên cứu trong bệnh viện(2,5,11), . Tuy nhiên, yếu tố này đã được chứng minh cũng liên quan đến sốt co giật tái lại nhiều lần nên đây có thể là một yếu tố gây nhiễu hoặc thay đổi tương quan và cần được được vào phân tích đa biến để kết luận mối liên quan này. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 182 Sau khi phân tích đa biến, 2 yếu tố có liên quan đến SCG nhiều lần là tuổi khởi phát sớm < 12 tháng và thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật < 1 giờ không còn liên quan đến tăng nguy cơ ĐK sau này. Cần có thêm những nghiên cứu với thời gian dài hơn và cỡ mẫu phù hợp để xác định đây có phải là yếu tố nguy cơ không và mức độ nguy cơ. Chúng tôi tìm được 4 yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh ĐK ở trẻ SCG. Yếu tố SCG nhiều lần được đồng thuận bởi nghiên cứu của Berg(2), Pavlidou(11) và Lee(8) đều được thực hiện tại những trung tâm chuyên sâu nên các trẻ nhóm bệnh thường nặng và SCG nhiều lần trước đây. Ngược lại, nghiên cứu trong cộng đồng của Nelson(9,10) và Annegers(1) lại không tìm ra mối liên hệ này. Chậm phát triển tâm vận là yếu tố được sự đồng thuận tuyệt đối của các nghiên cứu có khảo sát chứng tỏ đây là một yếu tố nguy cơ độc lập và quan trọng của bệnh động kinh. Tiền căn gia đình ĐK sau phân tích đa biến vẫn là yếu tố nguy cơ, kết quả này giống với nghiên cứu của Nelson(9,10), Pavlidou(11), Razieh(5) và Đặng Lê Phong(4). SCG phức tạp có sự đồng thuận cao giữa nghiên cứu của chúng tôi với 2 nghiên cứu lớn trên cộng đồng của Nelson(9,10) và Annegers(1), nhưng lại không phải là yếu tố nguy cơ sau phân tích đa biến của Berg(2), Razieh(5) có thể do sự khác biệt về nhóm chứng với nghiên cứu của chúng tôi. Sau khi tìm được các yếu tố nguy cơ, chúng tôi tiến hành xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu bệnh động kinh ở trẻ sốt co giật, một mô hình dự đoán tốt nhất khả năng mắc bệnh động kinh (chính xác) với tối thiểu các yếu tố nguy cơ (đơn giản). Đây là một khái niệm tương đối mới so với các nghiên cứu trước đây thường chỉ dừng ở việc phân tích đa biến. Chúng tôi đưa vào 9 yếu tố có ý nghĩa trong phân tích đơn biến và tìm được mô hình tối ưu 4 yếu tố có khả năng tiên đoán cao (diện tích dưới đường cong ROC của mô hình này gần 90%). Trong mô hình này, yếu tố chậm phát triển tâm vận và sốt co giật phức tạp có giá trị tiên lượng mạnh nhất, sau đó đến tiền căn gia đình động kinh và SCG trên 3 lần. Nghiên cứu của chúng tôi là một trong số ít các nghiên cứu khảo sát yếu tố nguy cơ bệnh ĐK trong quần thể trẻ SCG tại Việt Nam và có điểm mạnh về nhóm bệnh, nhóm chứng và phương pháp BMA. Thiết kế nghiên cứu bệnh chứng với ưu điểm dùng cho các bệnh hiếm và cần thời gian dài theo dõi mới xuất hiện biến cố, ví dụ như hội chứng Dravet (hiếm) và ĐK thùy thái dương trong (thời gian theo dõi dài) nên nhóm bệnh của chúng tôi khá lớn và phong phú về các hội chứng ĐK. Nhóm chứng có tính đại diện cao vì các đặc điểm nhóm chứng tương đồng với những nghiên cứu thực hiện trên quần thể SCG ngoài cộng đồng. Nghiên cứu của chúng tôi ứng dụng những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực ĐK, dùng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐK mới và phân loại hội chứng ĐK. Phương pháp BMA được ứng dụng để tìm mô hình tiên lượng tối ưu là một cách tiếp cận mới giúp sử dụng ít yếu tố nhất nhưng vẫn dự đoán đúng nguy cơ mắc bệnh sau này. Bên cạnh những điểm mạnh trên, nghiên cứu của chúng tôi có những hạn chế nhất định cần cân nhắc khi diễn giải kết quả. Thiết kế nghiên cứu bệnh chứng không phải là tối ưu để xác định mô hình tiên lượng và không thể tính được xác suất mắc bệnh dự đoán cho cá nhân trong quần thể. Nghiên cứu có sai lệch chọn mẫu và sai lệch do nhớ lại. Thời gian theo dõi ở nhóm chứng chưa đủ dài để xác định chắc chắn không mắc bệnh. Nhóm bệnh chưa lấy mẫu đầy đủ được các hội chứng động kinh có liên quan sốt co giật như hội chứng động kinh co giật nửa người – liệt nửa người và hội chứng động kinh liên quan sốt nhiễm trùng. Nghiên cứu chưa phân tích đến các yếu tố nguy cơ như bất thường điện não đồ, trình độ học vấn của người chăm sóc trẻ, do đó chúng tôi vẫn chưa kiểm soát được hết các yếu tố gây nhiễu trong nghiên cứu này. KẾT LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi tìm được 6 yếu tố nguy cơ qua phân tích đơn biến là tuổi khởi phát SCG trước 12 tháng tuổi, SCG từ 3 lần trở lên, chậm phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 183 kinh, đặc biệt di truyền thế hệ 1, thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật ngắn dưới 1 giờ và SCG phức tạp. Từ các yếu tố trên, mô hình tiên lượng tối ưu được xây dựng gồm 4 yếu tố nguy cơ động kinh chính ở trẻ SCG gồm SCG từ 3 lần trở lên, chậm phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động kinh và SCG phức tạp. Từ đó, nghiên cứu cung cấp một công cụ giúp các bác sĩ trong thực hành lâm sàng, đặc biệt ở các tuyến y tế cơ sở phân loại trẻ sốt co giật có nguy cơ cao động kinh để theo dõi và giải thích cho thân nhân. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Annegers JF et al (1987). "Factors prognostic of unprovoked seizures after febrile convulsions". N Engl J Med, 316(9):pp.493-498. 2. Berg AT and Shinnar S (1996). "Unprovoked seizures in children with febrile seizures: short-term outcome". Neurology, 47(2):pp.562-568. 3. Chungath M and Shorvon S (2008). "The mortality and morbidity of febrile seizures". Nat Clin Pract Neurol, 4(11):pp.610-621. 4. Đặng Lê Phong (2015). "Vai trò của các yếu tố nguy cơ dẫn đến bệnh động kinh trên trẻ sốt co giật". Luận văn thạc sĩ Y học, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh. 5. Fallah R, Akhavan Karbasi S and Golestan M (2012). "Afebrile seizure subsequent to initial febrile seizure". Singapore Med J, 53(5):pp.349-352. 6. Hauser WA, Annegers JF and Kurland LT (1993). "Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984". Epilepsia, 34(3):pp.453-468. 7. Hwang G et al (2015). "Predictors of unprovoked seizure after febrile seizure: short-term outcomes". Brain Dev, 37(3):pp.315-321. 8. Lee SH et al (2016). "Epilepsy in children with a history of febrile seizures". Korean J Pediatr, 59(2):pp.74-79. 9. Nelson KB and Ellenberg JH (1976). "Predictors of epilepsy in children who have experienced febrile seizures". N Engl J Med, 295(19):pp.1029-1033. 10. Nelson KB and Ellenberg JH (1978). "Prognosis in children with febrile seizures". Pediatrics, 61(5):pp.720-727. 11. Pavlidou E and Panteliadis C (2013). "Prognostic factors for subsequent epilepsy in children with febrile seizures". Epilepsia, 54(12):pp.2101-2107. 12. Steering Committee on Quality, Improvement and Management, Subcommittee on Febrile Seizures American Academy of Pediatrics (2008). "Febrile seizures: clinical practice guideline for the long-term management of the child with simple febrile seizures". Pediatrics, 121(6):pp.1281-1286. 13. Sugai K (2010). "Current management of febrile seizures in Japan: an overview". Brain Dev, 32(1):pp. 64-70. 14. Verity CM and Golding J (1991). "Risk of epilepsy after febrile convulsions: a national cohort study". BMJ, 303(6814):pp.1373- 1376. Ngày nhận bài báo: 13/01/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 12/02/2019 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2019