Tài liệu Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo nhóm dẫn chất quinolyl benzamid có tác dụng ức chế 11-β-hsd1: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 339
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH SÀNG LỌC ẢO NHÓM DẪN CHẤT
QUINOLYL BENZAMID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ 11-Β-HSD1
Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Trần Thị Thuý Nga**, Thái Khắc Minh*
TÓM TẮT
Mở đầu - Mục tiêu: Trong những năm gần đây, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-
HSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động
tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D-QSAR và docking trên nhóm
dẫn chất quinolyl benzamid được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại
khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1.
Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình
phương tối thiểu từng phần PLS (phần mềm MOE) trên cơ sở dữ liệu gồm 55 chất thuộc nhóm cấu trúc
quinolyl benzamid có giá trị IC5...
7 trang |
Chia sẻ: Đình Chiến | Ngày: 05/07/2023 | Lượt xem: 327 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo nhóm dẫn chất quinolyl benzamid có tác dụng ức chế 11-β-hsd1, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 339
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH SÀNG LỌC ẢO NHÓM DẪN CHẤT
QUINOLYL BENZAMID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ 11-Β-HSD1
Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Trần Thị Thuý Nga**, Thái Khắc Minh*
TÓM TẮT
Mở đầu - Mục tiêu: Trong những năm gần đây, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-
HSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động
tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D-QSAR và docking trên nhóm
dẫn chất quinolyl benzamid được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại
khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1.
Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình
phương tối thiểu từng phần PLS (phần mềm MOE) trên cơ sở dữ liệu gồm 55 chất thuộc nhóm cấu trúc
quinolyl benzamid có giá trị IC50. Công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT được sử dụng để nghiên cứu mô
hình mô tả phân tử docking của nhóm dẫn chất này lên enzym 11-β-HSD1. Mô hình 2D-QSAR và docking
sau khi xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện gồm 64229 chất để tìm ra những chất có tiềm
năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1.
Kết quả: Nghiên cứu xây dựng được mô hình 2D-QSAR trên nhóm dẫn chất quinolyl benzamid với giá
trị R2 là 0,71. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy mô hình đều có khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá
trị dự đoán và giá trị thực nghiệm nhỏ hơn 0,5. Mặt khác, phân tích kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1
cho thấy các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183.
Kết quả ứng dụng mô hình 2D-QSAR và docking trên thư viện 64229 chất tìm thấy một số chất được dự đoán
có tác dụng ức chế tốt cũng như khả năng gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1.
Kết luận: Khả năng dự đoán của mô hình 2D-QSAR và mô hình docking trong nghiên cứu có sự
tương quan với nhau. Dựa trên các kết quả thu được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp và thiết kế các cấu
trúc mới tiềm năng để tiếp tục thử hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1.
Từ khóa: 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, 2D-QSAR, docking, quinolyl
benzamid.
ABSTRACT
VIRTIUAL SCREENING ON QUINOLYL BENZAMIDE
DERIVATIVES FOR 11-Β-HSD1 INHIBITORY ACTIVITIES
Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Tran Thi Thuy Nga, Thai Khac Minh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 339 – 345
Background and objectives: Currently, 11beta-hydroxysteroide dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), a
crucial enzyme in glucocorticoid activity, has been demonstrated as a target in metabolic syndrome
treatment. In this study, 2D-QSAR models and molecular docking on quinolyl benzamide derivatives were
utilized to analyze interactions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1
structure and to predict novel 11-β-HSD1 inhibitors.
Materials and methods: The 2D-QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm in
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
**Trường Đại học Kỹ thuật Y Dược Đà Nẵng
Tác giả liên lạc: Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@ump.edu.vn
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 340
MOE in quinolyl benzamide set with 55 compounds. FlexX software integrated in LeadIT was used for
molecular docking of these two data sets. Then, 2D-QSAR models and docking were applied for screening a
64229 compounds library and identifying innovative 11-β-HSD1 inhibitors.
Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D-QSAR models were obtained with R2
of 0.71. Validation results showed that the developed models had high predictive ability, and the deviations
between predicted value and experimental value were lower than 0.5. Docking results indicated that the
amino acids played a significant role in the binding site were Ser170, Tyr177, and Tyr183. 2D-QSAR
models and docking were applied for virtual screening on a 64229 compounds library and the results
showed that several diterpenoids were predicted to inhibit 11-β-HSD1 with low IC50 values and good
docking scores.
Conclusions: Predictability of the 2D-QSAR models and docking models in this study were correlated.
Based on the results, semi-synthesizing and designing potential diterpenoids to conduct in vitro and in vivo
assessment for 11-β-HSD1 inhibition are proposed.
Key words: 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, metabolic syndrome, 2D-QSAR, docking, quinolyl
benzamide.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, nhiều nghiên
cứu đã chứng minh hoạt động
glucocorticoid tại mô (sự chuyển hóa qua lại
giữa dạng cortison bất hoạt và dạng cortisol
hoạt động) đóng vai trò quan trọng trong
hội chứng chuyển hóa (HCCH)(2,10,13,17,18).Vì
thế, các chất đối kháng cortisol được quan
tâm nghiên cứu với mong muốn tìm ra
phương pháp điều trị mới cho các rối loạn
của HCCH(1). Trong đó không thể không kể
đến các chất ức chế enzym 11beta-
hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-
HSD1). Đây được xem là nhóm chất đối
kháng cortisol tiềm năng nhất cho điều trị
đái tháo đường typ 2 và béo phì(6,8,14). Nhiều
nhóm cấu trúc khác nhau được chứng minh
có khả năng ức chế enzym 11-β-HSD1 ở
người như dẫn chất của acid
glycyrrhetinic(3), adamantyl, quinolyl
benzamid(9), triazol, thiazolon, sulfon,
sulfonamid, piperidin(4,11,15), các chất có cấu
trúc khác. Tuy nhiên, cho đến nay, không có
nhiều nghiên cứu thiết kế thuốc trên enzym
11-β-HSD1 được công bố. Trong nghiên cứu
này, mô hình 2D-QSAR và docking trên các
chất ức chế 11-β-HSD1 được tiến hành trên
nhóm cấu trúc quinolyl benzamid.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên
thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS
bằng phần mềm MOE (www.chemcomp.com)
trên cơ sở dữ liệu gồm 55 dẫn chất quinolyl
benzamid(9,15) có giá trị IC50.
Cấu trúc 11-β-HSD1 được lấy từ ngân
hàng dữ liệu protein (Protein Data Bank
www.rcsb.org/pdb) có mã là 3D3E (độ phân
giải 2.6 Å) và 2ILT (độ phân giải 2.3 Å)(12).
Công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT
(www.certara.com) được sử dụng để nghiên
cứu mô hình mô tả phân tử docking của hai
tập chất này.
Mô hình 2D-QSAR và docking sau khi xây
dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện
các chất được phân lập từ các bài thuốc cổ
truyền Trung Hoa(7) và Drugbank
(www.drugbank.ca) gồm 64229 chất để tìm ra
những chất có tiềm năng ức chế enzym 11-β-
HSD1.
KẾT QUẢ
Mô hình 2D-QSAR
Cơ sở dữ liệu ban đầu gồm 60 chất có cùng
cấu trúc benzamid và phương pháp thử
nghiệm tính IC50, được thu thập từ bài báo(9).
Kết quả xây dựng mô hình loại được 5 chất
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 341
gây nhiễu, từ tập hợp 55 chất còn lại, sau khi
lọc, lựa chọn được 4 thông số mô tả là
VDistMa, BCUT_PEOE_0, chiral và
Q_VSA_FHYD. Chi tiết về thông số mô tả
tham khảo ở www.chemcomp.com. Sự tương
quan giữa các thông số nhỏ hơn 0,5, chứng tỏ
các thông số độc lập với nhau, vì vậy sử dụng
cả 4 thông số để xây dựng mô hình dự đoán.
Kết quả từ cơ sở dữ liệu 55 chất xây dựng
được mô hình QSAR với phương trình hồi
quy: pIC50 = 4,53139 + 1,41407 × VDistMa -
0,82614 × BCUT_PEOE_0 − 1,50404 × chiral +
0,44803 × Q_VSA_FHYD
Mô hình có giá trị R2 = 0,71 (lớn hơn 0,5) và
RMSE = 0,36 (nhỏ hơn 0,5), chứng tỏ phương
trình hồi quy có ý nghĩa(5,7,19). Tiếp theo đánh
giá khả năng dự đoán của mô hình thông qua
kết quả đánh giá nội Bảng 1.
Tuy giá trị Δ = 0,22 gần với mức yêu cầu
(< 0,2)(19). Cùng với các tham số đạt yêu cầu
khác, mô hình QSAR chứng tỏ có tính ổn định
và khả năng dự đoán các hợp chất. Hệ số
tương quan phù hợp CCC= 0,83 tương đối gần
với mức cần đạt (≥ 0,85). Vì vậy, mô hình
QSAR vẫn chứng tỏ có khả năng dự đoán, có
thể ứng dụng trong sàng lọc ảo. Đường thẳng
tương quan pIC50 thực nghiệm và dự đoán của
toàn tập quinolyl benzamid theo mô hình Q
được biểu diễn trong Hình 1. Đa số các dẫn
chất đều nằm trong khoảng ± 5% so với đường
tuyến tính của tập dữ liệu.
Bảng 1: Kết quả và chỉ tiêu tham khảo của các
tham số đánh giá
Tham số Kết quả
Chỉ tiêu tham
khảo
Đánh giá
R
2
0,71 > 0,6 Đạt
RMSE 0,36
< 0,5; tốt nhất
<0,3
Đạt
0,63 > 0,5 Đạt
RMSELOO 0,41
< 0,5; tốt nhất
<0,3
Đạt
0,62 > 0,5 Đạt
0,36
< 0,5; tốt nhất
<0,3
Đạt
(Y-
Scrambling)
0,64 > 0,2 Đạt
0,59 > 0,5 Đạt
Δ 0,22 < 0,2 Không đạt
CCC 0,83 ≥ 0,85 Không đạt
Hình 1: Đường biểu diễn sự tương quan giữa giá trị pIC50 thực nghiệm và dự đoán theo mô hình Q
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 342
Mô hình mô tả phân tử docking
Tập dẫn chất quinolyl benzamid cũng
được dock trên hai cấu trúc 3D3E và 2ILT. Kết
quả docking trên hai protein có sự chênh lệch
khá lớn. Đối với 3D3E có 59 chất docking
thành công vào khoang gắn kết, riêng chất
JMC-2005-6696-93 không dock được, trong khi
ở 2ILT, tất cả 60 chất đều docking thành công
vào khoang. Điểm số docking thay đổi từ -
20,88 kJ/mol đến -5,19 kJ/mol đối với 3D3E và
từ -25,75 kJ/mol đến -9,32 kJ/mol với 2ILT. Các
chất có điểm số docking tốt (<-20 kJ/mol) của
3D3E chiếm tỷ lệ thấp (5%), ngược lại tỷ lệ này
ở 2ILT rất cao (33%). Đa số các dẫn chất
quinolyl benzamid đều tương tác với 4 acid
amin Ser170, Tyr177 Tyr183, Gly216 cho thấy
vai trò quan trọng của các acid amin này trong
khoang gắn kết. Trong 60 chất của tập dẫn chất
quinolyl benzamid, JMC-2005-6696-81 là chất có
điểm số docking tốt nhất (-20,88 kJ/mol) Hình 2
(A,B). Trong khi đó, JMC-2005-6696-33 vì cấu
trúc phân tử cồng kềnh nên không thể đi vào
sâu trong khoang gắn kết, kết quả là chất này
có điểm số docking cao nhất trong các dẫn chất
quinolyl benzamid Hình 2 (C,D).
(A)
(B)
(C) (D)
Hình 2: Tương tác của JMC-2005-6696-81 (A,B) và JMC-2005-6696-33 (C,D) với các acid amin trong khoang gắn kết
Ứng dụng của mô hình docking và QSAR
Tập ứng dụng để sàng lọc có 64229 chất,
gồm: 57423 chất từ Thư viện các chất phân lập
từ những bài thuốc cổ truyền Trung Hoa(7) và
6806 chất từ Ngân hàng dữ liệu thuốc Drug
Bank 4.0 và kết quả các chất có giá trị IC50 dự
đoán tốt trình bày ở Bảng 2.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 343
Bảng 2: Các chất được dự đoán có hoạt tính tốt theo mô hình QSAR
Tên chất Cấu trúc pIC50 dự đoán IC50 dự đoán (nM)
TCM21919
7,65 22,15
TCM21929
7,61 24,71
TCM21932
7,57 27,02
TCM21914
7,56 27,32
TCM21156
7,57 26,90
DB04835
Maraviroc
7,38 41,87
DB02673
7,04 92,17
BÀN LUẬN
Kết quả phân tích mô hình mô tả phân tử
và mô hình QSAR có thể rút ra kết luận về sự
liên quan giữa cấu trúc các dẫn chất quinolyl
benzamid và khả năng gắn kết với 11-β-HSD1
như sau: Nhóm −C=O hay −SO2 cần thiết để
tạo liên kết hydro với Ser170 hay Tyr183;
nhóm −NH2 tạo liên kết hydro với Gly216; nếu
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 344
trong cấu trúc có nhiều nhân thơm, dị vòng thì
tạo được nhiều liên kết với các acid amin, tăng
khả năng gắn kết, tuy nhiên cấu trúc phân tử
không nên quá cồng kềnh sẽ làm phân tử khó
đi vào sâu trong khoang liên kết của 11-β-
HSD1. Mặt khác, xét về tương quan giữa điểm
số docking và pIC50 thì kết quả tương quan
tương đối thấp ở cả hai cấu trúc (< 50%). Cụ
thể, với 3D3E, tương quan giữa pIC50 của 60
chất và điểm số docking là 3,3%, còn với 2ILT
là 6,8%.
Kết quả sàng lọc từ bảng 2 cho thấy một
số chất có chung khung cấu trúc
methoxybenzylpiperidin như TCM21914,
TCM21919, TCM21929, TCM21932 được dự
đoán có khả năng ức chế tốt enzym 11-β-
HSD1. Tuy nhiên khi phân tích docking các
chất này thì hai chất TCM21919, TCM21929
không dock được vào khoang gắn kết của 11-
β-HSD1, hai chất TCM21914, TCM21932 có
điểm số docking dương. Tương tự, maraviroc
và DB02673 cũng được dự đoán có khả năng
ức chế enzym 11-β-HSD1 nhưng lại không
dock được vào khoang gắn kết của 11-β-
HSD1. Do vậy, các chất này có thể tương tác
với 11-β-HSD1 theo một cơ chế khác, cần
được nghiên cứu thêm. Riêng chất TCM21156
(7-cyclohexyl-2-hydroxy-1-(4-hydroxy-3-(2-
hydroxyethoxy) phenyl)-7-(4-hydroxy-3-
methoxyphenyl)-5-oxoheptan-3-yl acetat)
vừa được dự đoán có khả năng ức chế
enzym 11-β-HSD1 tốt (IC50 = 26,90 nM), vừa
có điểm số docking tốt (pdb 3D3E, -8,67
kJ/mol). Khi phân tích docking, TCM21156
tạo liên kết với các acid amin quan trọng của
khoang gắn kết Ser170, Tyr177, Tyr183,
Gly216. Như vậy, đây là một chất có tiềm
năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1, cần được
tổng hợp để tiến hành thử hoạt tính ức chế
11-β-HSD1.
KẾT LUẬN
Như vậy, nghiên cứu đã xây dựng được
mô hình 2D-QSAR trên nhóm dẫn chất
quinolyl benzamid với khả năng dự đoán tin
cậy. Mô tả sự liên quan giữa cấu trúc dẫn
chất quinolyl benzamid và khả năng gắn kết
trong khoang 11-β-HSD1 của các chất ức chế
enzym này. Kết quả sàng lọc ảo trên thư viện
64229 chất gợi ý một số cấu trúc hóa học có
khả năng phát triển thành các chất có hoạt
tính ức chế 11-β-HSD1.
Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát
triển khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong
đề tài mã số 106-YS.05-2015.31 (Thái Khắc Minh).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A,
Mikhailidis DP (2009). Clinical review: The pathogenetic
role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis. J
Clin Endocrinol Metab, 94: pp.2692-2701.
2. Anagnostis P, Katsiki N, Adamidou F, Athyros VG,
Karagiannis A, Kita M, Mikhailidis DP (2013). 11-β-
hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors: novel
agents for the treatment of metabolic syndrome and
obesity-related disorders? Metabolism, 62: pp.21-33.
3. Andrews RC, Rooyackers O, Walker BR (2003) Effects of
the 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor
carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2
diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 88: pp.285-291.
4. Atanasov AG, Dzyakanchuk AA, Schweizer RA (2006).
Coffee inhibits the reactivation of glucocorticoids by 11-β-
hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a glucocorticoid
connection in the anti-diabetic action of coffee? FEBS Lett,
580: pp.4081-4085.
5. Baldi P, Nasr R (2010). When is chemical similarity
significant? The statistical distribution of chemical
similarity scores and its extreme values. J Chem Inf Model,
50: pp.1205-1222.
6. Bays H. E, Chapman R. H, Grandy S (2007). The
relationship of body mass index to diabetes mellitus,
hypertension and dyslipidaemia: comparison of data
from two national surveys. Int J Clin Pract, 61: pp.737-747.
7. Chen CY (2011). TCM Database@Taiwan: The World's
Largest Traditional Chinese Medicine Database for Drug
Screening In silico. PLoS ONE, 6(1): pp.e15939
8. Chirico N, Gramatica P (2012). Real external predictivity
of QSAR models. Part 2. New intercomparable thresholds
for different validation criteria and the need for scatter
plot inspection. J Chem Inform Model, 52: pp.2044-2058.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 345
9. Chu JW, Matthias DF, Belanoff J, Schatzberg A, Hoffman
AR, Feldman D (2001). Successful long-term treatment of
refractory Cushing’s disease with high-dose mifepristone
(RU 486). J Clin Endocrinol Metab, 86: pp.3568-3573.
10. Coppola GM, Kukkola PJ, Stanton JL, Neubert AD,
Marcopulos N (2005). Perhydroquinolylbenzamides as
novel inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
type 1. J Med Chem, 48: pp.6696-6712.
11. Day C (2007). Metabolic syndrome, or What you will:
definitions and epidemiology. Diab Vasc Dis Res, 4:
pp.32-38.
12. Diederich S, Grossmann C, Hanke B (2000). In the search
for specific inhibitors of human 11-β-hydroxysteroid
dehydrogenases (11-β-HSDs): chenodeoxycholic acid
selectively inhibits 11-β-HSD1. Eur J Endocrinol, 142:
pp.200-207.
13. Draper N, Walker EA, Bujalska IJ. (2003). Mutations in
the genes encoding 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to
cause cortisone reductase deficiency. Nat Genet, 34:
pp.434-439.
14. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. (2005). The metabolic
syndrome. Lancet, 365: pp.1415-1428.
15. Epel ES, McEwen B, Seeman T, Matthews K, Castellazzo
G, Brownell K. D, Bell J, Ickovics JR (2000) Stress and
body shape: stress-induced cortisol secretion is
consistently greater among women with central fat.
Psychosom Med, 62(5): pp.623-632.
16. Flyrén K, Bergquist LO, Castro VM, et al. (2007)
Piperidine amides as 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
type 1 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 17(12), pp.3421-
3425.
17. Ford ES (2005). Risks for all-cause mortality,
cardiovascular disease, and diabetes associated with the
metabolic syndrome: a summary of the evidence. Diabetes
Care, 28(7): pp.1769-1778. 19
18. Gathercole LL, Lavery GG, Morgan SA, Cooper MS,
Sinclair AJ, Tomlinson JW, Stewart PM (2013). 11-β-
hydroxysteroid dehydrogenase 1: Translational and
therapeutic aspects. Endocrine Rev, 34: pp.525-555.
19. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further
exploring rm2 metrics for validation of QSPR models.
Chemomet Intell Lab Sys, 107: pp.194-205.
Ngày nhận bài báo: 18/10/2018
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018
Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- nghien_cuu_xay_dung_mo_hinh_sang_loc_ao_nhom_dan_chat_quinol.pdf