Nghiên cứu xây dựng mô hình Docking và 2D-QSAR trên các dẫn chất ức chế Telomerase

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 730 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH DOCKING VÀ 2D-QSAR TRÊN CÁC DẪN CHẤT ỨC CHẾ TELOMERASE Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TÓM TẮT Mở đầu: Telomere là cấu trúc đặc thù gồm những trình tự lặp của các base nitơ để tạo thành mũ bảo vệ ở đầu mút nhiễm sắc thể (NST) của sinh vật nhân thực. Một đoạn Telomere bị mất đi trong mỗi lần nhân đôi DNA giúp bảo tồn bộ gen qua các lần phân bào. Telomerase là một enzym phiên mã ngược dùng để tổng hợp lại phần telomere bị mất đi trong quá trình phân bào. Hầu hết tế bào ung thư có lượng lớn telomerase giúp bảo tồn telomere trên NST dẫn đến khả năng phân chia vô hạn của tế bào, vì vậy telomerase hiện đang là một đích tác động đầy tiềm năng của các thuốc chống ung thư thế hệ mới. Mục tiêu: Xây dựng các mô hình 2D-QSAR và sử dụng mô hình docking để khảo sát khả năng gắn kết của dẫn chất oxadiazol và pyrazol với telomerase. Từ đó dự đoán khả năng ức chế telomerase của các thuốc sẵn có trên thị trường và định hướng thiết kế tìm ra những chất mới có khả năng ức chế telomerase. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS (MOE), trên cơ sở dữ liệu gồm 41 dẫn xuất của oxadiazol và 48 chất dẫn xuất của pyrazol với giá trị IC50, nhằm dự đoán liên quan giữa cấu trúc và tác dụng sinh học. Mô hình docking sử dụng phần mềm FlexX/LeadIT để sàng lọc các cấu trúc có khả năng ức chế telomerase (pdb 3du6) trên cơ sở dữ liệu gồm 110 dẫn chất thuộc 3 nhóm cấu trúc khác nhau 1,3,4 – oxadiazol; pyrazol; flavonoid. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 2D-QSAR từ 41 chất nhóm 1,3,4-oxadiazol và 48 chất nhóm pyrazol với cùng một phương pháp xác định IC50. Kết quả đã thu được 2 mô hình đều đạt yêu cầu và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm thấp. Mô hình docking 3 nhóm dẫn chất cho thấy các acid amin Lys189, Phe193 và Asp254 đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết. Fla–3d và Pyr–p16a là các chất có điểm số docking tốt nhất, phù hợp với giá trị hoạt tính thực nghiệm. Kết hợp QSAR với docking dự đoán một số cấu trúc có khả năng ức chế telomerase cao thuộc 2 nhóm cấu trúc trên. Kết luận: Mô hình docking xây dựng dựa trên telomerase có chất lượng tốt và độ tin cậy. Hoạt tính ức chế telomerase có thể là do khả năng gắn kết với khe kị nước phía trên vị trí gắn kết của ATP với enzym. Khả năng dự đoán của mô hình docking và mô hình 2D–QSAR trong nghiên cứu có sự tương quan với nhau. Từ khóa: Telomerase, oxadiazol, pyrazol, docking, 2D-QSAR, ung thư ABSTRACT 2D-QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON TELOMERASE INHIBITORS Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 730-735 Background - Objectives: Telomere are distinctive structures consisting of the same repeated sequences of nitrogenous bases, which forms a protective cap at Eukaryotic chromosomes ends. A section of telomere is lost during chromosome replication which allow cells to divide without losing genes. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme which elongates and replenishes shorterned telomeres. Telomerase is also found in high levels in cancer cells, which enables cancer cells to be immortal and *Khoa Dược - Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 09096 80385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 731 continue dividing uncontrollably to form tumors. Therefore, Telomerase has become a significant therapeutic target in various cancer treatment. This study aims at development the 2D-QSAR and docking modellings in order to find out the featured of structures of a potential telomerase inhibitor as well as to predict the telomerase inhibitory activity in drug databases. Method: The 2D-QSAR model was built by the PLS method based on the dataset containing 41 oxadiazol derivatives and 48 pyrazol derivatives along with their IC50 values. The FlexX/LeadIT software was used to conduct the docking process on 110 compounds belong to three different chemical derivatives 1,3,4 – oxadiazol, pyrazol. Results: In this study, 2D-QSAR model was developed from the dataset of 41 oxadiazol derivatives and 48 pyrazol derivatives. The error between the predicted value and the experimental one was acceptable. The docking modellings on 3 chemical groups showed that the amino acids as Lys189, Phe193 and Asp254 played an important role in binding capacity. The docking models showed that Fla-3d and Pyr-p16a were two structures with the best docking scores. The combination of QSAR and docking were used to predict the potential telomerase inhibitors. Conclusion: The docking modellings of telomerase were performed. Telomerase inhibitory activity and binding ability is related to the hydrophobic area on the ATP binding site of telomerase. The information obtained from the docking modelling and predictability of the 2D-QSAR model in the study were correlated. Keywords: Telomerase, oxadiazol, pyrazol, docking, 2D-QSAR, cancer ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là một bệnh ác tính của tế bào trong đó khối tế bào ung thư mất sự điều khiển bình thường nên tăng sinh hỗn loạn, mất sự biệt hóa, xâm lấn các mô xung quanh rồi lan tràn trong cơ thể thông qua hệ bạch huyết và máu. Telomere là cấu trúc đặc thù nằm ở đầu mút NST của sinh vật nhân thực giúp ổn định hệ gen và bảo vệ NST(2). Vì enzym ADN polymerase không thể tổng hợp bù đoạn mồi ở hai đầu mút NST khi nhân đôi ADN nên telomere sẽ ngắn dần đi sau mỗi lần phân bào, và khi đầu mút NST quá ngắn, chạm vào đoạn gen chức năng quan trọng, thì tế bào sẽ dần bị già hóa và chết. Trong các khối u, tiến trình lão hoá tự nhiên này bị phong tỏa, tế bào ung thư phân chia nhanh hơn và telomere trở nên rất ngắn (khoảng 2,8 kb) và để thoát khỏi cái chết, tế bào ung thư kích hoạt enzym phiên mã ngược telomerase để tổng hợp lại phần telomere bị mất đi trong quá trình phân bào. Hầu hết tế bào ung thư có lượng lớn telomerase, vì vậy telomerase hiện đang là một đích tác động đầy tiềm năng của các thuốc chống ung thư thế hệ mới(1,2). Nghiên cứu xây dựng mô hình docking và 2D- QSAR trên các dẫn chất ức chế telomerase để dự đoán và phân loại các hoạt chất có khả năng ức chế telomerase, qua đó nhằm tìm kiếm những chất có hoạt tính tốt phục vụ cho các nghiên cứu tiếp theo. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Các mô hình nghiên cứu in silico được xây dựng bao gồm mô hình 2D-QSAR và mô hình mô tả phân tử docking. Sử dụng phương pháp 2D-QSAR để xây dựng mô hình dự đoán liên quan giữa cấu trúc và tác dụng sinh học của một số dẫn chất oxadiazol, pyrazol(1,3-5,8-10). Bên cạnh đó sử dụng docking để sàng lọc và tìm kiếm các ức chế telomerase mạnh dùng trong điều trị ung thư. Xây dựng mô hình 2D-QSAR Mô hình này được xây dựng dựa vào các công cụ là MOE 2008.10 (www.chemcomp.com), RapidMiner 5.3.013 (rapidminer.com), Weka3.6 (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) và Microsoft Excel 2010 trên một cơ sở dữ liệu gồm 41 chất Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 732 nhóm 1,3,4-oxadiazol và 48 chất nhóm pyrazol(1,3-5,8-10) với cùng một phương pháp xác định IC50. Sau khi tính toán giá trị của 7 nhóm thông số mô tả cấu trúc phân tử 2D bằng MOE nhờ công cụ Energy minimize, có thể lựa chọn các thông số cần thiết để xây dựng phương trình QSAR bằng phương pháp: phân tích ngẫu nhiên, lựa chọn phản hồi với chiến thuật lấy thêm hay đánh giá chéo k lần mô hình dự đoán Tập dữ liệu ban đầu được chia thành tập xây dựng mô hình và tập kiểm tra. Các thông số mô tả được chia tỷ lệ trong khoảng [0, 1] và được lọc thô bằng MS Excel hay RapidMiner. Tập xây dựng được loại nhiễu bằng phương pháp phân tích thành phần chính (PCA).Thuật toán bình phương tối thiểu từng phần (PLS) được sử dụng để xây dựng mô hình 2D-QSAR với các giá trị RMSE và R2 được hiển thị và mô hình được thẩm định bằng đánh giá nội và đánh giá ngoại. Tập kiểm tra được tách riêng đầu tiên, không tham gia vào quy trình xây dựng mô hình để đảm bảo tính khách quan cho việc đánh giá khả năng dự đoán của mô hình. Ứng dụng tập kiểm tra vào mô hình xây dựng bằng công cụ Model evaluation của MOE. Phần lớn các giá trị dự đoán của tập kiểm tra phải nằm trong khoảng tin cậy 95% dự đoán đúng của mô hình. Thông số đánh giá (hay ) (đánh giá bỏ-1-ra) và RMSE giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm của các chất trong tập kiểm tra. Mô hình được chấp nhận khi > 0,5. Dựa vào mô hình 2D-QSAR vừa xây dựng, có thể dự đoán hoạt tính sinh học của các chất có thông số mô tả phù hợp với phương trình. Đây là cơ sở để sàng lọc và thiết kế các hợp chất mới có cấu trúc phù hợp với mục tiêu tác động, rút ngắn thời gian nghiên cứu so với các phương pháp cổ điển. Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking Mô hình mô tả phân tử docking để giải thích khả năng gắn kết của các phân tử hóa học và vùng tác động của telomerase. Các acid amin trong túi gắn kết sẽ được giữ lại biểu hiện trên màn hình, còn các phần tử còn lại sẽ được che dấu đi. Quá trình này cho biết acid amin nào sẽ tạo liên kết với ligand. Trong trường hợp chưa có thông tin thì cần phân tích để tìm ra trung tâm có khả năng liên kết quan trọng: trung tâm cho hay nhận liên kết hydro, acid, base, các trung tâm tích điện, hệ thống vòng thơm được lựa chọn sử dụng cho nghiên cứu này. Trong nghiên cứu này, cấu trúc telomerase của loài Tribolium castaneum được sử dụng cho nghiên cứu và được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein (Protein Data Bank www.rcsb.org - mã 3DU6). Quy trình docking được tiến hành bằng phần mềm FlexX/LeadIT (www.capterra.com) với các thông số lựa chọn: số lượng các cấu dạng liên kết (pose) giữ lại là 10; số bước lặp tối đa là 1000 và số lần phân mảnh là 200; các thông số còn lại có giá trị mặc định. Điểm số docking (kJ.mol-1) được đánh giá dựa trên các liên kết tạo thành giữa ligand và protein bao gồm: liên kết ion, liên kết π- π, liên kết van der Waals, liên kết hydro Kết quả docking cho biết ái lực gắn kết của ligand với protein và tương tác giữa ligand với các acid amin xung quanh. Kết quả docking này được sử dụng để phân tích khả năng gắn kết của các ligand lên telomerase. KẾT QUẢ Mô hình 2D-QSAR I Sau quá trình thử xây dựng các mô hình bằng cách tổ hợp các thông số mô tả, 2 mô hình tối ưu cuối cùng đã được lựa chọn. Các mô hình này đều có độ chính xác cao về khả năng dự đoán hoạt tính ức chế telomerase bởi các dẫn chất tiềm năng. Mô hình 2D QSAR I đánh giá hoạt tính ức chế telomerase trên tập dữ liệu ban đầu gồm 41 dẫn chất chứa nhân oxadiazol, được tiến hành khảo sát sơ bộ và loại 6 chất gây nhiễu. Tập hợp còn lại gồm 35 dẫn chất được phân chia ngẫu nhiên bằng hàm RANDOM trong phần mềm MOE thành Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 733 2 tập chất theo tỉ lệ 80:20 trong đó tập xây dựng (tập huấn luyện) gồm 28 chất và tập kiểm tra (tập đánh giá) gồm 7 chất. Có 95 thông số mô tả 2D được giữ lại sau khi tiến hành sàng lọc từ 184 thông số bằng phần mềm RapidMiner. Tiếp tục dùng phương pháp BestFirst của phần mềm Weka để sàng lọc ra 5 thông số có liên quan với pIC50. Dựa trên giá trị “độ quan trọng tương đối của thông số mô tả” được đề nghị bởi phần mềm MOE, chỉ có 3 thông số có giá trị “độ quan trọng” cao được sử dụng để đưa ra mô hình QSAR cuối cùng và kết quả trình bày ở Bảng 1 và hình 1. Hình 1: Mối tương quan giữa giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm và giá trị hoạt tính sinh học dự đoán từ phương trình (I). Bảng 1: Mô hình QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập dữ liệu và các giá trị đánh giá pIC50 = 3,88112 – 5,21023 GCUT_SLOGP_1 - 0,01441 PEOE_VSA-5 + 0,01025 SMR_VSA3 Mô hình I Số chất RMS E R 2 Q 2 Tập xây dựng 28 0,20 0,59 0,68 0,68 0,42 0,55 0,26 Tập kiểm tra 7 0,09 0,73 - 0,81 0,85 0,83 0,04 Mô hình 2D-QSAR II Mô hình này đánh giá hoạt tính ức chế telomerase trên tập dữ liệu ban đầu gồm 48 dẫn chất chứa nhân pyrazol, được tiến hành khảo sát sơ bộ và loại 5 chất gây nhiễu. Tập hợp còn lại gồm 43 dẫn chất được phân chia ngẫu nhiên bằng hàm RANDOM trong phần mềm MOE thành 2 tập chất theo tỉ lệ 80:20 trong đó tập xây dựng (tập huấn luyện) gồm 35 chất và tập kiểm tra (tập đánh giá) gồm 8 chất. Có 101 thông số mô tả 2D được giữ lại sau khi tiến hành sàng lọc từ 184 thông số bằng phần mềm RapidMiner. Tiếp tục dùng phương pháp BestFirst của phần mềm Weka để sàng lọc được 5 thông số có liên quan với pIC50. Dựa trên giá trị “độ quan trọng tương đối của thông số mô tả” được đề nghị bởi phần mềm MOE, chỉ có 3 thông số có giá trị “độ quan trọng” cao được sử dụng để đưa ra mô hình QSAR cuối cùng trình bày ở Bảng 2 và hình 2. Hình 2: Mối tương quan giữa giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm và giá trị hoạt tính sinh học dự đoán từ phương trình (II) Bảng 2: Mô hình QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập dữ liệu và các giá trị đánh giá pIC50 =3,88112 – 5,21023 GCUT_SLOGP_1 - 0,01441 PEOE_VSA-5 + 0,01025 SMR_VSA3 Mô hình II Số chất RMS E R 2 Q 2 Tập xây dựng 35 0,33 0,57 0,64 0,64 0,36 0,50 0,29 Tập kiểm tra 8 0,27 0,63 - 0,50 0,72 0,61 0,22 Mô hình mô tả phân tử docking Telomerase với mã pdb 3DU6 được sử dụng cho nghiên cứu. Công cụ Site Finder Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 734 trong MOE được dùng để xác định khoang gắn kết của ligand trên protein telomerase. Tổng cộng 110 chất thuộc 3 nhóm cấu trúc là 1,3,4-oxadiazol, pyrazol và flavonoid đều dock thành công vào khoang gắn kết là vùng kị nước phía trên bộ 3 xúc tác của telomerase nhưng chỉ có 66 chất có điểm số docking tốt (dưới -20 kJ/mol), có 30 chất có hoạt tính tốt rất tốt khi thử nghiệm IC50. Đa số cấu trúc này đều tương tác với ba acid amin Lys189, Phe193 và Asp254, cho thấy vai trò quan trọng của các acid amin này trong khoang trung tâm của telomerase. Các acid amin Met168, Tyr170, Lys189, Asp191, Asn192, Phe193, Arg194, Ala195, Asp251, Ile252, Arg253, Asp254, Ala255, Tyr256, His304, Gln308, Asp343, Gln367,Asn369 (19 acid amin) tập trung vùng gắn kết và vận chuyển chất nền. Điều này cho thấy khả năng cạnh tranh gắn kết của các hợp chất nghiên cứu với chất nền – dẫn đến ức chế hoạt động của telomerase. Trong đa số các mô hình tương tác, Lys189 và Asp254 đóng vài trò tạo liên kết hydro với dị vòng hoặc nhóm thế của cấu trúc ligand. Trong khi đó Phe193 tạo liên kết stacking và liên kết van der Waals với hệ vòng thơm. Các liên kết này góp phần định hình cấu dạng và tương tác của ligand với protein. BÀN LUẬN Cả hai mô hình QSAR I và II xây dựng được đều có Q2 > 0,4 (lần lượt là 0,68 và 0,64) cho tập huấn luyện; đều > 0,5 (0,73 và 0,63) cho tập kiểm tra; RMSE trong khoảng 0,09 – 0,33, cho thấy cả 2 mô hình đều đạt yêu cầu và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm là chấp nhận được (< 0,5). Dựa trên cách đánh giá mới của Roy(6), cả hai mô hình đều có giá trị > 0,5 cho cả tập xây dựng và tập kiểm tra (từ 0,50 đến 0,81). Theo Roy, mức độ tin cậy của mô hình sẽ rất cao nếu ngoài các điều kiện trên được thỏa mãn, mô hình có thêm > 0,5 và < 0,2; như vậy cả hai mô hình đều có khả năng dự đoán với độ tin cậy tốt. Xét về giá trị RMSE, mô hình I có giá trị RMSE thấp hơn hẳn so với mô hình II (RMSE cho tập xây dựng và kiểm tra ở mô hình I lần lượt là 0,29 và 0,09; trong khi đó hai giá trị này ở mô hình II lần lượt là 0,33 và 0,27)(6). Điều này chứng tỏ khi đưa mô hình vào áp dụng thì mô hình I sẽ cho các giá trị dự đoán ít bị sai lệch với giá trị thu được trên thực nghiệm so với mô hình II. Nói cách khác, cả hai mô hình mà nghiên cứu này xây dựng được đều cho khả năng dự đoán tốt hoạt tính ức chế telomerase của một dẫn chất, tuy nhiên mô hình I cho kết quả tốt hơn. Tập hợp dữ liệu để xây dựng mô hình QSAR I chủ yếu là biến đổi trên cấu trúc nhánh bên của nhân 1,3,4 – oxadiazol. Nhìn chung cấu trúc thay đổi nhóm chức trên vòng benzen của nhánh bên bằng các nhóm thế halogen, NO2, và các dây carbon. Với mục tiêu là vẫn giữ vững cấu trúc gần giống với 1,3,4- oxadiazol, mô hình được xậy dựng nhằm giải thích về liên quan định lượng giữa cấu trúc và tác dụng ức chế hoạt tính của telomerase. Từ đó ứng dụng mô hình dự đoán những dẫn chất có nhân 1,3,4-oxadiazol hiện đang được sử dụng làm thuốc trên thị trường. Các thông số mô tả trong mô hình bao gồm GCUT_SLOGP_1, PEOE_VSA-5 và SMR_VSA3 liên quan tới diện tích bề mặt phân tử và điện tích từng phần liên quan đến hệ số phân bố Dầu/Nước và chi tiết tham khảo tại (www.chemcomp.com). Phân tích cho thấy khi đưa thêm những nhóm thế trên nhánh bên làm tăng tính thân nước của phân tử (như nhóm OH) có thể làm tăng hoạt tính sinh học của dẫn chất. Hơn nữa nhóm hydroxy cũng tạo ra trung tâm mới cho liên kết hydro và điều này tác động đến khả năng liên kết giữa dẫn chất và khoang tác động của telomerase. Ứng dụng kết hợp mô hình QSAR và docking để đề nghị các dẫn chất thuộc 2 nhóm cấu trúc 1,3,4-oxadiazol và pyrazol có hoạt tính ức chế telomerase dự đoán cao, khả năng gắn kết rất tốt với khoang gắn kết. Dựa vào kết quả mô hình các dẫn chất 1,3,4-oxadiazol Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 735 đề nghị có tiềm năng hơn các dẫn pyrazole được đề nghị (Bảng 3), tuy nhiên vẫn cần được phát triển song song và tiến hành thử nghiệm thực tế để tìm ra cấu trúc tối ưu. Dựa vào kết quả mô hình QSAR và docking, nghiên cứu cũng đã xác định được một số thuốc trên thị trường có tiềm năng trở thành chất ức chế telomerase trong điều trị ung thư. Bảng 3. Các hợp chất đề nghị tổng hợp Hợp chất Khung cấu trúc pIC50 dự đoán IC50 dự đoán (µM) Điểm số docking (kJ/mol) HHNLT_1 1,3,4- oxadiazol 6,35 0,45 -37,8 HHNLT_2 Pyrazol 6,22 0,60 -22,0 HHNLT_3 Pyrazol 6,18 0,66 -20,5 KẾT LUẬN Nghiên cứu 2D-QSAR kết hợp với nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking dự đoán một số cấu trúc có khả năng ức chế telomerase cao thuộc 2 nhóm cấu trúc 1,3,4-oxadiazol và pyrazol. Kết quả dự đoán của mô hình QSAR với các thuốc có sẵn trên thị trường có cơ chế khác với ức chế telomerase cho thấy nhiều thuốc có khả năng tác động trên enzym đích này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Dudek AZ, Arodzb T, Gálvez J (2006). Computational methods in developing quantitative structure-activity relationships – a review. Comb Chem High T Scr, 9: 213-228. 2. Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E. (2008). Structure of the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit TERT. Nature 455: 633-638. 3. Liu XH, Li J, Shi JB, Song BA, Qi XB (2012). Design and synthesis of novel 5-phenyl-Npiperidine ethanone containing 4,5-dihydropyrazole derivatives as potential antitumor agents. Eur J Med Chem, 51: 294-299. 4. Luo Y, Zhang S, Qiu KM, Liu ZJ, Yang YS, Fu J, Zhong WQ, Zhu HL (2013). Synthesis, biological evaluation 3D- QSAR studies of novel aryl-2H-pyrazole derivatives as telomerase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 23:1091–1095. 5. Menichincheri M, Ballinari D, Bargiotti A, Bonomini L, Ceccarelli W, D'Alessio R, Fretta A, Moll J, Polucci P, Soncini C, Tibolla M, Trosset JY, Vanotti E (2004). Catecholic Flavonoids Acting as Telomerase Inhibitors. J Med Chem, 47: 6466-6475. 6. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further exploring rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell Lab Sys, 107: 194-205. 7. Sun J, Zhu H, Yang ZM, Zhu HL (2013). Synthesis, molecular modeling and biological evaluation of 2- aminomethyl-5-(quinolin-2-yl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)- thione quinolone derivatives as novel anticancer agent. Eur J Med Chem, 60:23-28. 8. Wu XQ, Huang C, Jia YM, Song BA, Li J, Liu XH (2013). Novel coumarin-dihydropyrazole thio-ethanone derivatives: design, synthesis and anticancer activity. Eur J Med Chem, 74:717-25. 9. Zhang F, Wang XL, Shi J, Wang SF, Yin Y, Yang YS, Zhang WM, Zhu HLF (2013). Synthesis, molecular modeling & biological evaluation of N-benzylidene-2-[(5-(pyridin-4-yl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio] acetohydrazide derivatives as potential anticancer agents. Bioorg Med Chem, 11: 468-477. 10. Zheng QZ, Zhang XM, Xu Y, Cheng K, Jiao QC, Zhu HL. (2010). Synthesis, biological evaluation, and molecular docking studies of 2-chloropyridine derivatives possessing 1,3,4-oxadiazole moiety as potential antitumor agents. Bioorg Med Chem, 18: 7836–7841. Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019