Nghiên cứu xây dựng mô hình 2d Qsar và Docking trên các chất cấu trúc Adamantyl ức chế 11-β Hydroxysteroid Dehydrogenase 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 327 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH 2D QSAR VÀ DOCKING TRÊN CÁC CHẤT CẤU TRÚC ADAMANTYL ỨC CHẾ 11-Β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 Thái Khắc Minh*, Nguyễn Thị Thanh Lan* TÓM TẮT Mở đầu và mục tiêu: Hội chứng chuyển hóa là yếu tố chính làm gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2. Tuy vậy, hội chứng này vẫn chưa được chính thức công nhận là một chỉ định điều trị và các phương pháp điều trị hiện nay chỉ có thể làm giảm triệu chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ. Trong những năm gần đây, 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D QSAR và docking trên nhóm dẫn chất adamantyl được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1. Đối tượng - phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS trên cơ sở dữ liệu tập gồm 174 dẫn chất adamantyl carbonyl với giá trị hoạt tính sinh học IC50. Công cụ FlexX/LeadIT được sử dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking. Mô hình 2D QSAR và docking sau khi xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện gồm 64229 chất để tìm ra những chất có tiềm năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1. Kết quả: Nghiên cứu xây dựng được mô hình 2D QSAR trên nhóm dẫn chất adamantyl với giá trị R2 là 0,74. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy mô hình có khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm nhỏ hơn 0,5. Mặt khác, phân tích kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1 cho thấy các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183. Kết quả ứng dụng mô hình 2D QSAR và docking trên thư viện 64229 chất cho thấy nhiều hợp chất diterpenoid được dự đoán có tác dụng ức chế tốt cũng như khả năng gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1. Kết luận: Khả năng dự đoán của mô hình 2D QSAR và mô hình docking trong nghiên cứu có sự tương quan với nhau. Mô hình adamantyl carbonyl có khả năng dự đoán tốt. Dựa trên các kết quả thu được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp và thiết kế các cấu trúc diterpenoid tiềm năng để tiếp tục thử hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1 in vitro và in vivo. Từ khóa: 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, adamantyl carbonyl. ABSTRACT 2D QSAR MODEL AND MOLECULAR DOCKING STUDY ON ADAMANTYL DERIVATIVES AS 11-Β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 INHIBITORS Thai Khac Minh, Nguyen Thi Thanh Lan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 327 – 333 Background and objectives: The metabolic syndrome is a major factor that increases the risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes. However, it has not been recognized as a therapeutic indication by regulatory authorities, and all current treatments only improve the individual features of the metabolic *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 328 syndrome. Recently, 11-β-hydroxysteroide dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), a crucial enzyme in glucocorticoid action, has been demonstrated as a prospective target in metabolic syndrome treatment. In this study, 2D QSAR models and molecular docking on adamantyl derivatives were utilized to analyze interactions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1 structure and predict novel 11-β-HSD1 inhibitors. Materials and methods: 2D QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm in MOE on 174 adamantyl carbonyl compounds. FlexX/LeadIT was used for molecular docking. 2D QSAR models and docking were applied for screening a 64229 compounds library aimed at identifying innovative 11-β-HSD1 inhibitors. Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D QSAR model were generated with R2 of 0.74. Validation results showed that developed model had high predictive ability, and the deviations between predicted values and experimental values were lower than 0.5. Docking results indicated that amino acids played a significant role in binding site were Ser170, Tyr177, and Tyr183. Subsequently, 2D QSAR models and docking were applied on a 64229 compounds library and the results showed that several diterpenoids were predicted to inhibit 11-β-HSD1 with low IC50 values and low docking scores. Conclusions: Predictability of the 2D QSAR models and docking models in this study were correlated together. Based on the results, we proposed semi-synthesizing and designing potential diterpenoids to conduct in vitro and in vivo assessment for 11-β-HSD1 inhibition. Key words: 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase, metabolic syndrome, adamantyl carbonyl. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng chuyển hóa (HCCH) được định nghĩa là tập hợp các bất thường về chuyển hóa bao gồm béo bụng, đề kháng insulin, rối loạn dung nạp glucose, tăng huyết áp và rối loạn lipid huyết(10,13). HCCH là yếu tố chính làm gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2, ước tính khoảng 80% bệnh nhân đái tháo đường typ 2 ở mức cần phải điều trị HCCH. Bên cạnh đó, béo phì, thường kết hợp với béo bụng (một đặc trưng của HCCH), cũng là yếu tố nguy cơ hàng đầu của đái tháo đường typ 2, HCCH, bệnh tim mạch, đột quỵ và một số loại ung thư(6,14,16). Tuy vậy, hội chứng này vẫn chưa được chính thức công nhận là một chỉ định điều trị và các phương pháp điều trị hiện tại chỉ có thể giảm triệu chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã chứng minh hoạt động glucocorticoid tại mô (sự chuyển hóa qua lại giữa dạng cortison bất hoạt và dạng cortisol hoạt động) đóng vai trò quan trọng trong HCCH(2,12,17). Vì thế, các chất đối kháng cortisol được quan tâm nghiên cứu với mong muốn tìm ra phương pháp điều trị mới cho các rối loạn của HCCH. Trong đó không thể không kể đến các chất ức chế enzym 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-HSD1). Đây được xem là nhóm chất đối kháng cortisol tiềm năng nhất cho điều trị đái tháo đường typ 2 và béo phì(1,8). Nhiều nhóm cấu trúc khác nhau được chứng minh có khả năng ức chế enzym 11-β-HSD1 ở người như dẫn chất của acid glycyrrhetinic(3), adamantyl, quinolyl benzamid(9), triazol, thiazolon, sulfon, sulfonamid, piperidin(4,11,15), các chất có cấu trúc khác. Tuy nhiên, cho đến nay, không có nhiều nghiên cứu thiết kế thuốc trên enzym 11-β-HSD1 được công bố. Cụ thể, chỉ có một vài ví dụ của chất ức chế 11-β-HSD1 được thiết kế hợp lý như nghiên cứu của nhóm tác giả Lee và cộng sự năm 2008, nhóm nghiên cứu của Yang năm 2009, nhóm tác giả Lagos và cộng sự năm 2014. Trong nghiên cứu này, mô hình 2D QSAR và docking trên các chất ức chế 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 được tiến hành trên nhóm cấu trúc adamantyl carbonyl. Theo hướng thiết kế thuốc dựa vào Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 329 ligand, nghiên cứu sẽ tiến hành xây dựng các mô hình QSAR - mối liên hệ giữa cấu trúc và tác động ức chế enzym 11-β-HSD1 trên cơ sở dữ liệu thu thập được. Những mô hình này có thể ứng dụng để sàng lọc số lượng lớn các chất sẵn có trong ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế nhằm tìm ra những chất có khả năng ức chế enzym 11-β-HSD1. Theo hướng thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu, mô hình mô tả phân tử docking được sử dụng để khảo sát khả năng gắn kết của những nhóm cấu trúc kể trên với enzym 11-β-HSD1. Mô hình docking cũng góp phần định hướng thiết kế để tìm ra những chất ức chế tiềm năng trên enzym 11-β-HSD1, ứng dụng trong phối hợp điều trị đái tháo đường typ 2 và béo phì. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mô hình 2D QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS trong phần mềm MOE (www.chemcomp.com) trên cơ sở dữ liệu gồm 174 dẫn chất adamantyl carbonyl có giá trị IC50. Mô hình được đánh giá bằng các phương pháp mô tả trong tài liệu(5,7,18). Mặt khác, công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT (www.biosolveit.de) được sử dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking của hai tập chất này. Mô hình 2D QSAR và docking sau khi xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện gồm 64229 chất để tìm ra những chất có tiềm năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1. KẾT QUẢ Mô hình 2D QSAR với tập dẫn chất adamantyl carbonyl Tập dữ liệu là các dẫn chất có cấu trúc adamantyl carbonyl gồm 182 chất thu thập từ các bài báo khoa học. Tập hợp 182 chất được phân chia đa dạng thành tập xây dựng (146 chất) để xây dựng mô hình và tập kiểm tra (36 chất) để đánh giá mô hình. Tập xây dựng được loại 8 chất gây nhiễu. Từ tập hợp 138 chất còn lại, sau khi lọc, lựa chọn được 3 thông số mô tả là BCUT_SLOGP_3, logS và logP(o/w). Kết quả từ cơ sở dữ liệu 138 chất xây dựng được mô hình A1 với phương trình hồi quy: pIC50 = 9,12738 − 2,36024 × BCUT_SLOGP_3 + 1,10662 × logS − 1,28414 × logP(o/w). Mô hình có giá trị R2 = 0,68 (lớn hơn 0,5) và RMSE = 0,46 (nhỏ hơn 0,5), chứng tỏ phương trình hồi quy có ý nghĩa. Tiếp theo đánh giá khả năng dự đoán của mô hình thông qua kết quả đánh giá trên tập xây dựng mô hình (138 chất) và tập kiểm tra (36 chất) và kết quả trình bày ở Bảng 1. Bảng 1: Kết quả mô hình QSAR và chỉ tiêu tham khảo của các tham số đánh giá Tham số Kết quả Chỉ tiêu tham khảo Đánh giá Tập huấn luyện (n=138) R 2 0,68 > 0,6 Đạt RMSE 0,46 < 0,5; tốt nhất <0,3 Có thể chấp nhận 0,66 > 0,5 Đạt RMSELOO 0,47 < 0,5; tốt nhất <0,3 Có thể chấp nhận 0,70 > 0,5 Đạt 0,47 < 0,5; tốt nhất <0,3 Có thể chấp nhận (Y- ngẫu nhiên) 0,66 > 0,2 Đạt 0,55 > 0,5 Đạt Δ 0,26 < 0,2 Không đạt Tấp kiểm tra (n=36) 0,85 > 0,6 Đạt RMSEpred 0,40 < 0,5; tốt nhất <0,3 Đạt 0,76 > 0,5 Đạt Δ 0,13 < 0,2 Đạt CCC 0,91 ≥ 0,85 Đạt Đường thẳng tương quan pIC50 thực nghiệm và dự đoán của tập xây dựng và tập kiểm tra theo mô hình A1 được biểu diễn trong hình 1. Đa số các chất của tập xây dựng cũng như tập ngoại đều nằm trong khoảng ± 5% so với đường tuyến tính của tập xây dựng. Như vậy, mô hình 2D QSAR có thể tiếp tục Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 330 được phát triển trên toàn cơ sở dữ liệu. Tiến hành trên tập 174 chất này xây dựng được mô hình A có giá trị R2 = 0,74 và RMSE = 0,45. Phương trình hồi quy mô hình A: pIC50 = 9,26323 − 2,52745 × BCUT_SLOGP_3 + 1,06363 × logS − 1,19313 × logP(o/w). Đường thẳng tương quan pIC50 thực nghiệm và dự đoán của toàn tập 174 chất theo mô hình A được thể hiện trong hình 2. Mô hình A có giá trị CCC = 0,85 (đạt yêu cầu theo chỉ tiêu tham khảo(7)), chứng tỏ khả năng dự đoán của mô hình có độ tin cậy cao. Kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1 với tập adamantyl Từ PDB, lựa chọn cấu trúc 2ILT (ligand đồng kết tinh nhóm adamantyl) để docking với tập adamantyl carbonyl, và 3D3E (ligand đồng kết tinh nhóm benzamid) để docking tập dẫn chất quinolyl benzamid. Kết quả docking trên hai protein khá tương đương nhau. Tất cả 182 chất đều docking thành công vào khoang gắn kết của 2ILT cũng như 3D3E. Điểm số docking thay đổi từ -21,56 kJ/mol đến -1,77 kJ/mol đối với 2ILT và từ -20,83 kJ/mol đến +0,11 kJ/mol với 3D3E. Đa số các phân tử docking đều tương tác với 4 acid amin Ser170, Tyr183, Tyr177, Leu126, cho thấy vai trò quan trọng của các acid amin này trong khoang gắn kết. Trong 182 chất của tập dẫn chất adamantyl carbonyl, BMCL-2010-6725-11l là chất có điểm số docking tốt nhất (-21,56 kJ/mol) Hình 3. Ngược lại với BMCL-2010- 6725-11l, phân tử BMCL-2010-6725-6 cấu trúc đơn giản, ít nhóm cho nhận liên kết hydro, dị vòng hay vòng thơm nên tạo ít liên kết với các acid amin trong khoang gắn kết Hình 4. Hình 1: Đường biểu diễn sự tương quan giữa giá trị pIC50 thực nghiệm và dự đoán theo mô hình A1 Hình 2: Sự tương quan giữa pIC50 thực nghiệm và dự đoán của toàn tập theo mô hình A Hình 3: Tương tác của BMCL-2010-6725-11l với 4 acid amin quan trọng Ser170, Tyr177, Tyr183, Leu126 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 331 (A) (B) Hình 4: Vị trí của BMCL-2010-6725-6 trong khoang gắn kết (A) và tương tác với các acid amin trong khoang (B) Ứng dụng của mô hình docking và QSAR Bảng 2: Các chất được dự đoán có hoạt tính tốt theo mô hình A Tên chất Cấu trúc pIC50 dự đoán IC50 dự đoán (nM) Tên chất Cấu trúc pIC50 dự đoán IC50 dự đoán (nM) TCM11380 9,09 0,81 Effusanin-A 8,73 1,86 TCM11397 8,94 1,15 DB06743 Ginkgolid-A 8,86 1,37 TCM11312 8,90 1,26 DB08407 Platensimycin 8,37 4,26 TCM11422 8,82 1,53 TCM4277 Ingenol 8,96 1,08 Rabdoternin- A 8,79 1,62 DB05013 Ingenol mebutat 8,36 4,41 Rosthornin-C 8,79 1,63 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 332 Tập ứng dụng để sàng lọc có 64229 chất bao gồm 57423 chất từ thư viện các chất phân lập từ những bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (Traditional Chinese Medicine TMC database tcm.cmu.edu.tw) và 6806 chất từ Ngân hàng dữ liệu thuốc Drug Bank 4.0 (www.drugbank. ca). Kết quả các chất có kết quả dự đoán hoạt tính sinh học tốt trình bày ở Bảng 2. BÀN LUẬN Từ kết quả nghiên cứu mô hình mô tả phân tử và QSAR, nghiên cứu có thể rút ra kết luận về sự liên quan giữa cấu trúc các dẫn chất adamantyl carbonyl và khả năng gắn kết với 11-β-HSD1 như sau: Nhóm −C=O cần thiết để tạo liên kết hydro với Ser170 hay Tyr183; vòng adamantyl tạo tương tác kỵ nước với Leu126 hay Tyr177; nếu trong cấu trúc có nhiều nhân thơm, dị vòng, các nhóm cho nhận liên kết hydro như −NH2, −C≡N, −SO2, −OH, −OCH3 thì càng tạo được nhiều liên kết với các acid amin, tăng khả năng gắn kết trong khoang liên kết của 11-β-HSD1. Mặt khác, xét về tương quan giữa điểm số docking và pIC50 thì kết quả tương quan tương đối thấp ở cả hai cấu trúc (<50%). Cụ thể, với 2ILT, tương quan giữa pIC50 của 182 chất và điểm số docking là 2%, còn với 3D3E là 11,5%. Kết quả sảng lọc ảo ở bảng 3 cho thấy một số nhóm hợp chất tự nhiên được dự đoán có hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1 tốt (thể hiện qua giá trị IC50 nhỏ) như: (i) nhóm alkaloid gồm TCM11312, TCM11380, TCM11397, TCM11422; (ii) nhóm diterpenoid gồm rabdoternin-A, rosthornin-C, effusanin- A, ingenol và ingenol mebutat (trong đó, rabdoternin-A là hợp chất có trong cây Isodon serra, rosthornin-C có trong Isodon rosthornii, effusanin-A có trong cây Rabdosia effusa, ingenol và ingenol mebutat có trong nhựa cây Euphorbia peplus). (A) (B) Hình 5: Tương tác với các acid amin của ginkgolid-A (A) và platensimycin (B) Các alkaloid tuy được dự đoán có hoạt tính sinh học tốt nhưng cấu trúc khá cồng kềnh nên khi tiến hành docking vào khoang gắn kết của enzym 11-β-HSD1, chỉ có TCM11422 có thể dock vào khoang. Các chất diterpenoid cấu trúc nhỏ gọn hơn nên đa số có thể dock vào khoang, ngoại trừ ingenol mebutat. Các chất này cũng tạo liên kết với các acid amin quan trọng trong khoang (Ser170, Tyr177, Tyr183, Leu126). Ngoài ra, đối với các thuốc đang sử dụng trên thị trường, ginkgolid-A (nhóm diterpenoid), platensimycin được dự đoán có hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1 tốt. Phân tích kết quả docking cho thấy cả hai đều có điểm số docking tốt (ginkgolid-A là -14,21, platensimycin là -22,45), cả hai đều tương tác với các acid amin quan trọng (Hình 5). Mặt khác, ginkgolid-A có nhiều ở cây Bạch quả (Ginkgo biloba, Ginkgoaceae), trong khi cao Bạch quả từ lâu đã được sử dụng ở những đối tượng cao tuổi để tăng tuần hoàn, giảm rối Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 333 loạn trí nhớ nhưng cơ chế chưa biết rõ. Vì vậy, cần xem xét nghiên cứu thêm khả năng ức chế enzym 11-β-HSD1 của ginkgolid-A để giải thích tác dụng dược lực, cũng như mở rộng ứng dụng của chất này. Bên cạnh đó, platensimycin cũng là một chất tiềm năng với giá trị IC50 dự đoán nhỏ (4,26 nM) và điểm số docking rất tốt (-22,45 kJ/mol). Đây là hợp chất tự nhiên được phân lập từ chủng Streptomyces platensis và đang được nghiên cứu khả năng kháng khuẩn. KẾT LUẬN Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 2D QSAR A khả năng dự đoán tin cậy. Nghiên cứu cũng mô tả sự liên quan giữa cấu trúc và khả năng gắn kết trong khoang 11-β-HSD1 của các chất ức chế enzym này. Quá trình sàng lọc ảo trên thư viện 64229 chất được tiến hành. Từ những kết quả nghiên cứu đạt được, các cấu trúc tiềm năng được thiết kế và đề nghị bán tổng hợp, thử hoạt tính ức chế enzym 11- β-HSD để tìm ra các phân tử thuốc mới. Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát triển khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài mã số 106-YS.05-2015.31 (Thái Khắc Minh). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP. (2009). Clinical review: The pathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis. J Clin Endocrinol Metab, 94: pp.2692-2701. 2. Anagnostis P, Katsiki N, Adamidou F, Athyros VG, Karagiannis A, Kita M, Mikhailidis DP. (2013). 11-β- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors: novel agents for the treatment of metabolic syndrome and obesity-related disorders? Metabolism, 62: pp.21-33. 3. Andrews RC, Rooyackers O, Walker BR. (2003) Effects of the 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 88: pp.285-291. 4. Atanasov AG, Dzyakanchuk AA, Schweizer RA. (2006). Coffee inhibits the reactivation of glucocorticoids by 11-β- hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a glucocorticoid connection in the anti-diabetic action of coffee? FEBS Lett, 580: pp.4081-4085. 5. Baldi P, Nasr R. (2010). When is chemical similarity significant? The statistical distribution of chemical similarity scores and its extreme values. J Chem Inf Model, 50: pp.1205-1222. 6. Bays H. E, Chapman R. H, Grandy S. (2007). The relationship of body mass index to diabetes mellitus, hypertension and dyslipidaemia: comparison of data from two national surveys. Int J Clin Pract, 61: pp.737-747. 7. Chirico N, Gramatica P. (2012). Real external predictivity of QSAR models. Part 2. New intercomparable thresholds for different validation criteria and the need for scatter plot inspection. J Chem Inform Model, 52: pp.2044-2058. 8. Chu JW, Matthias DF, Belanoff J, Schatzberg A, Hoffman AR, Feldman D. (2001). Successful long-term treatment of refractory Cushing’s disease with high-dose mifepristone (RU 486). J Clin Endocrinol Metab, 86: pp.3568-3573. 9. Coppola GM, Kukkola PJ, Stanton JL, Neubert AD, Marcopulos N (2005). Perhydroquinolylbenzamides as novel inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. J Med Chem, 48: pp.6696-6712. 10. Day C. (2007). Metabolic syndrome, or What you will: definitions and epidemiology. Diab Vasc Dis Res, 4: pp.32-38. 11. Diederich S, Grossmann C, Hanke B. (2000). In the search for specific inhibitors of human 11-β-hydroxysteroid dehydrogenases (11-β-HSDs): chenodeoxycholic acid selectively inhibits 11-β-HSD1. Eur J Endocrinol, 142: pp.200-207. 12. Draper N, Walker EA, Bujalska IJ. (2003). Mutations in the genes encoding 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency. Nat Genet, 34: pp.434-439. 13. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. (2005). The metabolic syndrome. Lancet, 365: 1415-1428. 14. Epel ES, McEwen B, Seeman T, Matthews K, Castellazzo G, Brownell KD, Bell J, Ickovics JR. (2000). Stress and body shape: stress-induced cortisol secretion is consistently greater among women with central fat. Psychosom Med, 62: pp.623-632. 15. Flyrén K, Bergquist LO, Castro VM. (2007). Piperidine amides as 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 17: pp.3421-3425. 16. Ford ES. (2005). Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence. Diabetes Care, 28: pp.1769-1778. 17. Gathercole LL, Lavery GG, Morgan SA, Cooper MS, Sinclair AJ, Tomlinson JW, Stewart PM. (2013). 11-β- hydroxysteroid dehydrogenase 1: Translational and therapeutic aspects. Endocrine Rev, 34: pp.525-555. 18. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K. (2011). Further exploring rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell Lab Sys, 107: pp.194-205. Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019