Nghiên cứu nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân xơ gan do rượu

t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2018 27 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN DO RƯỢU Phạm Thị Dung1; Dương Quang Huy2 TÓM TẮT Mục tiêu: xác định nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân xơ gan do rượu và mối liên quan với mức độ xơ gan. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang 60 bệnh nhân xơ gan do rượu và 20 người khỏe mạnh được xét nghiệm homocystein máu lúc đói theo phương pháp miễn dịch vi hạt hóa phát quang tại Khoa Nội tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103. Kết quả: nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân xơ gan do rượu (17,13 ± 15,31 µmol/l) cao hơn có ý nghĩa so với chỉ số tương ứng ở nhóm chứng (10,16 ± 2,04 µmol/l) (p = 0,046), mức tăng cao nhất thấy ở nhóm xơ gan Child-Pugh C và 35,5% bệnh nhân tăng homocystein > 15 µmol/l. Nồng độ homocystein huyết tương có tương quan thuận ít chặt chẽ với điểm Child-Pugh (hệ số tương quan r = 0,23, p < 0,05). Kết luận: homocystein huyết tương tăng cao ở bệnh nhân xơ gan do rượu, mức tăng liên quan đến mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh. * Từ khóa: Xơ gan do rượu; Homocystein. Changes of Serum Homocysteine Level in Patients with Alcoholic Cirrhosis Summary Objectives: To evaluate plasma homocysteine level in patients with alcoholic cirrhosis and the relationship with the degree of cirrhosis. Subjects and method: Prospective, cross-sectional descriptive study was carried out on 60 patients with alcoholic cirrhosis and 20 control subjects in Digestive Department, 103 Military Hospital. Homocysteine concentration in plasma was determined by Chemiluminescent Microparticle Immuno Assay (CMIA). Results: Plasma homocysteine levels in patients with alcoholic cirrhosis was 17.13 ± 15.31 µmol/L, significantly higher than that in control group (10.16 ± 2.04 µmol/L), p = 0.046 and increase in homocysteine more than 15 µmol/L, accounted for 35.0%. homocysteine levels were significantly positive correlated to Child-Pugh score (correlation coefficient r = 0.25, p < 0.05). Conclusion: Homocysteine concentration increased in alcoholic cirrhotic patients, the level of change related with the degree of cirrhosis according to Child-Pugh classification. * Keywords: Alcoholic cirrhosis; Homocysteine. 1. Bệnh viện Đa khoa Hòa Bình 2. Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy (huyduonghvqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 20/06/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2018 Ngày bài báo được đăng: 25/09/2018 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2018 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ gan là một bệnh lý đặc trưng do thay đổi cấu trúc các tiểu thùy gan bằng tổ chức xơ, cục tân tạo, là hậu quả của tổn thương gan mạn tính, lan tỏa, không hồi phục, cuối cùng dẫn đến nhiều biến chứng như xuất huyết tiêu hóa do tăng áp cửa, hội chứng gan thận, hội chứng gan phổi, ung thư gan [1], trong đó có biến chứng rối loạn quá trình chuyển hóa homocystein (Hcy). Rối loạn chuyển hóa Hcy thường gặp ở bệnh nhân (BN) xơ gan do rượu, là một yếu tố góp phần làm gia tăng tình trạng nhiễm mỡ tại gan, kích thích có hiệu quả hình thành tổ chức xơ, làm tăng quá trình tiến triển của bệnh gan do rượu [3]. Bên cạnh đó, tăng Hcy máu còn ảnh hưởng đến chức năng thận, là một trong các yếu tố nguy cơ xuất hiện hội chứng gan thận cũng như tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC)... [5, 7]. Vì vậy, đánh giá nồng độ Hcy máu và điều trị giảm nồng độ Hcy máu đang là một hướng đi mới, nhiều triển vọng, có ý nghĩa trong theo dõi, dự phòng các biến chứng và làm chậm tiến triển của bệnh gan nói chung, trong đó có xơ gan do rượu. Tuy nhiên, ở Việt Nam hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài với mục tiêu: Xác định nồng độ Hcy huyết tương và mối liên quan với mức độ suy gan ở BN xơ gan do rượu. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu. 60 BN xơ gan do rượu điều trị nội trú tại Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 10 - 2017 đến 5 - 2018. Chẩn đoán xơ gan khi lâm sàng và xét nghiệm có đẩy đủ 2 hội chứng kinh điển là suy chức năng gan và tăng áp lực TMC cùng với những thay đổi hình thái gan trên siêu âm gan. Loại khỏi nhóm nghiên cứu những trường hợp xơ gan do căn nguyên virut, do thuốc...., xơ gan kèm theo ung thư biểu mô tế bào gan; đang có biến chứng nặng như xuất huyết tiêu hóa hoặc có các bệnh lý tim mạch, hô hấp, nội tiết kèm theo; đang sử dụng một số thuốc ảnh hưởng xét nghiệm nồng độ Hcy * Nhóm chứng: 20 người khỏe mạnh, nam giới, không có bệnh lý gan mật, nội tiết, tim mạch... có phân bố tuổi tương đương với nhóm bệnh. 2. Phương pháp nghiên cứu. - Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang có so sánh với nhóm chứng. - Tất cả BN chọn vào nghiên cứu được khám lâm sàng và chỉ định các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết để xác định hội chứng suy chức năng gan và tăng áp lực TMC. Phân loại mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh (1973). - Phương pháp định lượng Hcy huyết tương: định lượng nồng độ Hcy huyết tương cho tất cả BN nghiên cứu bằng phương pháp miễn dịch vi hạt hóa phát quang Chemiluminescent Microparticle Immuno Assay (CMIA) trên máy Architect ci16200 tự động (Hãng Roche Diagnostic) tại Khoa Hóa sinh, Bệnh viện Quân y 103. - Xử lý và phân tích số liệu: bằng phần mềm thống kê y học SPSS 18.0 và Excel 2010. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2018 29 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Bảng 1: Đặc điểm tuổi, giới của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng Nhóm chứng (n = 20) Nhóm nghiên cứu (n = 60) Tuổi, giới n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % p Nam 18 90,0 60 100,0 Giới Nữ 2 10,0 0 0,0 > 0,05 Tuổi trung bình 52,7 ± 8,4 52,3 ± 8,4 > 0,05 100% BN xơ gan trong nghiên cứu là nam giới, vì đối tượng lựa chọn là BN lạm dụng rượu và nghiện rượu, phù hợp với hầu hết nghiên cứu về bệnh lý gan do rượu ở Việt Nam. Tuổi trung bình của nhóm xơ gan 52,3 ± 8,4, cho thấy xơ gan thường gặp ở lứa tuổi trung niên, Không có sự khác biệt về tuổi trung bình giữa nhóm BN và nhóm chứng (p > 0,05). Bảng 2: Đặc điểm mức độ xơ gan ở nhóm BN xơ gan. Mức độ xơ gan n Tỷ lệ % Child-Pugh A 8 13,3 Child-Pugh B 27 45,0 Mức độ xơ gan Child-Pugh C 25 41,7 Điểm Child-Pugh trung bình 9,2 ± 2,2 Mức độ suy chức năng gan chiếm đa số là Child-Pugh B và C (68,3%) với điểm Child-Pugh trung bình 9,2 ± 2,2, cho thấy BN xơ gan nhập viện điều trị thường có biến chứng với suy giảm chức năng gan nặng. Bảng 3: Biến đổi nồng độ Hcy huyết tương ở BN xơ gan so với nhóm chứng. Hcy huyết tương Nhóm chứng (n = 20) Nhóm xơ gan (n = 60) p Nồng độ Hcy huyết tương trung bình (µmol/l) 10,16 ± 2,04 17,13 ± 15,31 0,046 Hcy ≤ 15 µmol/l 20 (100%) 39 (65,0%) Hcy > 15 µmol/l 0 (0%) 21 (35,0%) < 0,05 Nồng độ Hcy trung bình ở nhóm BN xơ gan trong nghiên cứu (17,13 ± 15,31 µmol/l) cao hơn so với nồng độ Hcy ở nhóm chứng (10,16 ± 2,04 µmol/l), khác biệt có ý nghĩa với p = 0,046, trong đó 35,0% BN có nồng độ Hcy tăng > 15 µmol/l. Nghiên cứu của Culafic D.M và CS (2013) trên 35 BN xơ gan, đối chứng với 30 người khỏe mạnh cùng tuổi và giới cũng cho kết quả tương tự, đó là nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm BN xơ gan cao hơn rõ so với nhóm chứng (14,85 ± 5,40 so với 9,17 ± 1,994 µmol/l, p < 0,001) [4]. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2018 30 Cơ chế xơ gan do rượu gây tăng nồng độ Hcy máu, là tổng hợp của nhiều yếu tố. Trước hết, BN lạm dụng rượu thường có tình trạng giảm axít folic trong máu, do ăn uống và tiêu hóa kém, quá trình hấp thu bị ức chế bởi rượu cũng như khả năng lưu giữ vitamin B12, axít folic trong tế bào gan giảm do tổn thương tế bào (axít folic và vitamin B12 là cơ chất quan trọng trong quá trình chuyển hóa Hcy). Đồng thời, rượu và chất chuyển hóa rượu là acetaldehyde còn ức chế trực tiếp hoạt tính của enzym methionin synthetase (dẫn đến giảm chuyển hóa Hcy thành methionin) cùng với đáp ứng bù đắp tăng hoạt tính của enzym betain/Hcy methyltransferase, từ đó thúc đẩy quá trình tổng hợp Hcy [3, 5]. Bảng 4: Mối liên quan giữa nồng độ Hcy huyết tương với mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh. Mức độ xơ gan Nồng độ Hcy huyết tương (µmol/l) p Child-Pugh A 10,74 ± 3,02 Child-Pugh B 13,21 ± 6,53 Child-Pugh C 23,04 ± 21,35 pa-b = 0,31 pb-c = 0,02 pc-a = 0,046 Nồng độ Hcy huyết tương ở BN xơ gan tăng dần theo mức độ xơ gan, từ 10,74 ± 3,02 µmol/l ở nhóm BN xơ gan Child-Pugh A lên 23,04 ± 21,35 µmol/l ở nhóm BN xơ gan Child-Pugh C, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Bosy-Westphall A và CS nghiên cứu trên 168 BN xơ gan (2003) cũng ghi nhận nồng độ Hcy tăng dần theo mức độ xơ gan từ 16,4 ± 9,64 µmol/l ở nhóm xơ gan Child-Pugh A lên 17,6 ± 8,74 µmol/l ở nhóm xơ gan Child-Pugh B và 21,3 ± 12,64 µmol/l ở nhóm xơ gan Child-Pugh C [2]. Kết quả cho thấy xơ gan với tình trạng suy chức năng gan càng nặng sẽ song hành với giảm khả năng lưu giữ và chuyển hóa các vitamin nhóm B, trong đó có vitamin B12, vitamin B6 và axítd folic (vitamin B9) dẫn đến thiếu hụt những vitamin này trong tế bào gan, từ đó ảnh hưởng đến chuyển hóa Hcy (Hcy không chuyển được thành methionin - con đường tái methyl hóa) cũng như không tạo ra cystein (con đường chuyển nhóm sulfur), dẫn đến ứ Hcy trong tế bào gan, trào vào máu, hậu quả là tăng cao nồng độ Hcy trong máu [3]. Bảng 5: Mối tương quan giữa nồng độ Hcy huyết tương với một số thông số đánh giá chức năng gan và điểm Child-Pugh. Các biến tương quan Hệ số tương quan (r) p Albumin (g/l) -0,25 < 0,05 Bilirubin toàn phần (µmol/l) 0,10 > 0,05 Tỷ lệ prothrombin (%) 0,10 > 0,05 Nồng độ Hcy (µmol/l) Điểm Child-Pugh 0,23 < 0,05 Nồng độ Hcy huyết tương có tương quan nghịch ít chặt với nồng độ albumin máu (hệ số tương quan r = -0,25, p < 0,05), tương quan thuận ít chặt với điểm Child- Pugh (hệ số tương quan r = 0,23, p < 0,05), phù hợp với kết quả nghiên cứu của Ferre N và CS (2002): nồng độ Hcy huyết tương liên quan với mức độ suy giảm chức năng gan (mối tương quan nghịch với hệ số tương quan r = -0,35, p < 0,05) [6]. Kết quả này một lần nữa khẳng định mối liên quan giữa nồng độ Hcy huyết tương với mức độ suy chức năng gan ở BN xơ gan rượu. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2018 31 KẾT LUẬN Nghiên cứu nồng độ Hcy huyết tương ở 60 BN xơ gan do rượu có so sánh với nhóm 20 người khỏe mạnh cùng tuổi, chúng tôi nhận thấy: - Nồng độ Hcy huyết tương ở BN xơ gan do rượu (17,13 ± 15,31 µmol/) cao hơn có ý nghĩa so với chỉ số tương ứng ở nhóm chứng (10,16 ± 2,04 µmol/), p = 0,046, mức tăng cao nhất thấy ở nhóm xơ gan Child-Pugh C và 35,5% BN tăng Hcy > 15 µmol/l. - Nồng độ Hcy huyết tương ở BN xơ gan do rượu có tương quan thuận ít chặt chẽ với điểm Child-Pugh (hệ số tương quan r = 0,23, p < 0,05). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Đào Văn Long. Xơ gan. Bệnh học Nội khoa, tập 2. Nhà xuất bản Y học. 2012, tr.9-16. 2. Bosy-Westphal A, Ruschmeyer M, Czech N. Determinants of hyperhomocysteinemia in patients with chronic liver disease and after orthotopic liver transplantation. Am J Clin Nutr. 2003, 77 (5), pp.1269-1277. 3. Chien Y, Chen Y, Peng H et al. Impaired homocysteine metabolism in patients with alcoholic liver disease in Taiwan. Alcohol. 2016, 34, pp.33-37. 4. Culafic M.D, Markovic M.L, Obrenovic R.Z et al. Plasma homocysteine levels in patients with liver cirrhosis. Vojnosanit Pregl. 2013, 70 (1), pp.57-60. 5. García-Tevijano E.R, Berasain C, Rodríguez J.A et al. Hyperhomocysteinemia in liver cirrhosis, mechanisms and role in vascular and hepatic fibrosis. Hypertension. 2001, 38 (5), pp.1217-1221. 6. Ferré N, Gómez F, Camps J et al. Plasma homocystein concentrations in patients with liver cirrhosis. Clin Chem. 2002, 48 (1), pp.183-185. 7. Woitas R.P, Stoffel-Wagner B, Poege U et al. Increased Hcy in liver cirrhosis: A result of renal impairment?. Clin Chem. 2002, 48 (5), pp.796-797.