Nghiên cứu mô hình Docking và Qsar trên các chất đối kháng thụ thể Estrogen

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 747 NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING VÀ QSAR TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ ESTROGEN Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TÓM TẮT Mở đầu và mục tiêu: Hiện nay 2/3 số phụ nữ ung thư vú có yếu tố nhạy cảm với thụ thể estrogen và cần estrogen cho sự phát triển khối u vì vậy các thuốc đối kháng thụ thể estrogen là rất cần thiết trong điều trị ung thư vú. Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển mô hình dự đoán của các chất đối kháng thụ thể estrogen và tìm ra thuốc mới. Mô hình docking phân tử được thực hiện để cung cấp những tương tác giữa các chất đối kháng thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng có 120 chất đối kháng thụ thể estrogen in vitro được thu thập và tiến hành xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm MOE. Quá trình docking được thực hiện bằng phần mềm FlexX/ LeadIT lên thụ thể estrogen alpha mã pdb 3ERT. Kết quả docking được phân tích nhờ kết hợp điểm số docking và các mô hình tương tác. Kết quả: Mô hình 2D QSAR các chất đối kháng thụ thể estrogen dựa trên 7 thông số mô tả phân tử của 120 chất được xây dựng và đánh giá với kết quả R2 = 0,58 và RMSE = 0,47. Mô hình này được sử dụng để sàng lọc trên dữ liệu các chất từ bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) và tìm ra được 41 chất có IC50 dự đoán nhỏ hơn 1 μM. Kết quả mô hình docking khẳng định rằng khả năng gắn kết tốt của các chất đối kháng thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng. Kết luận: Mô hình 2D QSAR trên các chất đối kháng thụ thể estrogen được xây dựng và ứng dụng dự đoán chất đối kháng thụ thể estrogen mới. Kết quả nghiên cứu mô hình QSAR và docking có thể sử dụng để xác định cấu trúc có khả năng đối kháng thụ thể estrogen nhằm mục đích tìm ra những thuốc mới trị ung thư vú. Từ khóa: thụ thể estrogen, đối vận estrogen, QSAR, ung thư vú, docking. ABSTRACT QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 747-755 Introduction: Currently two thirds of women with breast cancer have sensitive factors estrogen receptor and estrogen retaled to tumor growth. Therefore, estrogen receptor antagonists are essential for the treatment of breast cancer. QSAR modeling is used to develop predictive models of estrogen receptor antagonists and to design new novels. Molecular docking approach is applied to give the insight interaction between estrogen receptor antagonist with the corresponding receptor. Materials and methods: A total of 120 compounds with estrogen receptor antagonists in vitro were collected and carried out 2D QSAR using MOE. The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT on estrogen alpha receptor pdb code 3ERT. The results were subjected to analysis based on the combination of docking scores and interactive models. Results: 2D QSAR model based on 7 descriptors of 120 compounds of estrogen receptor antagonist *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 748 was built and validation results with R2 = 0.58 and RMSE = 0.47. The QSAR model was used for screening on Traditional Chinese Medicine Database (TCM) and resuted in 41 compounds with IC50 < 1 μM. Molecular docking results indicated that good binding ability of estrogen receptor antagonist with binding site of estrogen alpha receptor. Conclusion: 2D QSAR on estrogen receptor antagonist was developed and used for prediction new estrogen receptor antagonists. The results of QSAR and molecular docking models could be used for identifing novels as estrogen receptor antagonist, which aims to find out breast cancer drugs. Key words: estrogen receptor, estrogen antagonist, QSAR, breast cancer, docking. MỞ ĐẦU Ung thư vú là một căn bệnh hay gặp và chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu trong số các ung thư của nữ giới ở nhiều nước trên thế giới(11). Ở phụ nữ sau mãn kinh, estrogen nội sinh đóng vai trò quan trọng trong tiến trình phát triển các tế bào ung thư vú. Hiện nay, hai phần ba số phụ nữ ung thư vú phụ thuộc vào hormon, estrogen và sự phát triển khối u phụ thuộc vào nồng độ estrogen. Vì vậy, liệu pháp điều trị hormon là phù hợp cho những đối tượng bệnh nhân này để ngăn cản việc sản xuất estrogen giúp cho sự phát triển của tế bào ung thư vú. Trong liệu pháp nội tiết, có 2 nhóm chính để ngăn cản hoạt động của các hormon này: nhóm đối kháng estrogen, và nhóm ức chế aromatase(11,13,15,27). Nhóm đối kháng thụ thể estrogen can thiệp trực tiếp vào hoạt động của estrogen tại các receptor estrogen được chia làm hai phân nhóm: Nhóm điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERMs) và nhóm đối kháng thụ thể estrogen hoàn toàn. SERMs vẫn còn nhiều hạn chế vì bên cạnh kháng estrogen ở tế bào vú còn có tác dụng giống estrogen trên các tế bào ở một số bộ phận cơ thể, bao gồm màng trong tử cung, xương và lipid máu. Hiện nay, nhóm đối kháng thụ thể estrogen hoàn toàn trên tất cả các cơ quan chỉ có một chất duy nhất fulvestrant với nhiều ưu điểm vượt trội. Do đó, thiết kế thêm nhiều phân tử thuốc có tác dụng đối kháng thụ thể estrogen toàn diện là vấn đề được đặt ra(11). Chính vì vậy, việc xây dựng mô hình QSAR để dự đoán mối liên quan giữa cấu trúc và tác động chất đối kháng thụ thể estrogen– để ứng dụng trong sàng lọc số lượng lớn các chất sẵn có trong ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp nhằm mục đích giải thích cơ chế tác động toàn diện của nhóm đối kháng estrogen. Từ đó tìm ra những chất đối kháng estrogen có vai trò ứng dụng trong việc giảm độc tính, tăng tính chọn lọc và tăng hiệu quả của các thuốc trong điều trị ung thư vú phụ thuộc vào hormon là rất cần thiết. Nghiên cứu mô hinh docking và QSAR của các chất đối kháng thụ thể estrogen được thực hiện nhằm đạt các mục tiêu: (i) Nghiên cứu khả năng gắn kết giữa chất đối kháng estrogen với thụ thể estrogen alpha; (ii) Tập hợp cơ sở dữ liệu các chất đối kháng estrogen từ đó xây dựng mô hình QSAR giúp dự đoán hoạt tính đối kháng estrogen; (iii) Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking các dẫn chất đối kháng estrogen; (iv) Ứng dụng sàng lọc ảo trên ngân hàng cơ sở dữ liệu. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mô hình QSAR Cơ sở dữ liệu gồm 120 dẫn chất có khả năng đối kháng thụ thể estrogen ứng dụng trong điều trị ung thư vú như: dẫn chất triphenylethylen, benzothiophen, acid bronic, benzoxepin được tập hợp từ các bài báo khoa học(1,3-9,12,14,16-18,20-22, 24-29). Tập dữ liệu này được chia thành hai tập là tập xây dựng mô hình (96 chất) và tập ngoại (24 chất) theo phương pháp phân chia đa dạng. Tập xây dựng gồm 96 chất trong đó chỉ có 5 chất gây nhiễu, tập xây dựng còn lại 91 chất được sử dụng để xây dựng mô hình QSAR trung gian. Quá trình xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 749 MOE 2008.10 (www.chemcomp.com). Từ 184 thông số mô tả 2D trong MOE, 7 thông số mô tả được giữ lại sau khi lọc bằng phần mềm Rapid Miner 5 (rapidminer.com), Microsoft Excel và Weka 3.6 (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) gồm BCUT_PEOE_2, rings, PEOE_VSA_0, PEOE_VSA_1, PEOE_VSA_FNEG, Q_VSA_FPPOS, SlogP_VSA4. Chi tiết về thông số mô tả phân tử tham khảo tại www.chemcomp.com. Mô hình docking Quá trình docking được thực hiện bởi FlexX tích hợp trong phần mềm LeadIT (www.capterra.com) trên thụ thể estrogen alpha với mã pdb là 3ERT(23) được tải từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein (Protein Data Bank www.rcsb.org). Kết quả được phân tích nhờ kết hợp điểm số docking và các mô hình tương tác từ chức năng Ligand Interaction trong phần mềm MOE. KẾT QUẢ Mô hình 2D-QSAR các chất đối kháng thụ thể estrogen alpha Kết quả mô hình QSAR xây dựng từ 91 chất đối kháng thụ thể estrogen alpha từ 7 thông số mô tả phân tử (ý nghĩa thông số tham khảo tại www.chemcomp.com) có giá trị Q2 = 0,57. Kết quả trình bày ở Bảng 1. Kết quả đánh giá nội cho thấy phương trình đạt mức độ tương quan (R2 = 0,54 > 0,5), độ sai lệch trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán đạt (RMSE = 0,47 < 0,5). Đánh giá Roy trên tập xây dựng cho thấy phương trình là phương trình tốt trong dự đoán. Đánh giá Roy đạt ở cả hai thông số và ∆ (19). Ngoài ra, đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,82 khá gần giá trị 0,85 cho thấy phương trình có sự thống nhất giữa giá trị thực nghiệm và các giá trị của tập ngoại. Toàn bộ tập dữ liệu 115 chất bao gồm 91 chất từ tập xây dựng và 24 chất từ tập đánh giá ngoại được gộp chung để xây dựng mô hình QSAR hoàn chỉnh với 7 thông số mô tả đã được lựa chọn từ quá trình xây dựng mô hình QSAR trung gian. Mô hình QSAR hoàn chỉnh sau khi xây dựng xong được tiến hành đánh giá bằng các giá trị RMSE 0,5; Q2>0,4; hệ số tương quan phù hợp CCC và đường giới hạn 95%. Các thông số đánh giá của mô hình QSAR hoàn chỉnh được thể hiện trong Bảng 1. Theo đánh giá Roy, mô hình đạt ở giá trị r 2 m (r 2 m = 0,59 > 0,5) và ở giá trị ∆ (∆ = 0,19 < 0,2)(19). Đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,84 khá gần với 0,85 là giá trị CCC lý tưởng cho một mô hình QSAR. Giá trị dự đoán của các chất hầu như đều nằm trong khoảng 95% dự đoán đúng của mô hình Hình 1. Bảng 1: Các giá trị đánh mô hình QSAR trung gian và hoàn chỉnh Mô hình trung gian pIC50 = 5,40168 – 1,83747*BCUT_PEOE_2 + 1,08391 * rings – 0,27872*PEOE_VSA-0 – 1,39092*PEOE_VSA-1 + 0,61128*PEOE_VSA_FNEG + 1,35856*Q_VSA_FPPOS – 1,05237*SlogP_VSA4 N RMSE R 2 Q 2 (LOO) Q 2 (L-20%-O) r 2 m ∆ R2Y ngẫu nhiên CCC Tập xây dựng 91 0,47 0,54 0,57 0,60 0,58 0,44 0,51 0,14 0,16 - Tập kiểm tra 24 0,41 0,60 - - 0,70 0,56 0,63 0,14 - 0,82 Mô hình hoàn chỉnh pIC50= 5,3647 – 1,71615*BCUT_PEOE_2 + 1,06326*rings - 0,15598*PEOE_VSA-0 - 1,28079*PEOE_VSA-1 + 0,45023*PEOE_VSA_FNEG + 1,22996*Q_VSA_FPPOS - 0,98501*SlogP_VSA4 Toàn tập 115 0,47 0,58 0,55 - 0,69 0,50 0,59 0,19 - 0,84 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 750 Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm và pIC50 dự đoán từ mô hình QSAR hoàn chỉnh của toàn tập dữ liệu các chất đối kháng thụ thể estrogen từ mô hình Mô hình mô tả phân tử docking các chất đối kháng thụ thể estrogen alpha Tổng cộng 100/120 chất(1,3-9,12,14,16-18,20-22,24-29) dock thành công vào khoang gắn kết của 3ERT(23), điểm số docking đa số nằm trong khoảng -10 đến -30 kJ/mol. Phân tích kết quả docking, nhận thấy đa số cấu trúc này đều tương tác với các acid amin Cys530, Arg394, Gly521, Glu353, His524. Các acid amin trên chủ yếu tạo liên kết hydro với nhóm thế hydroxyl hoặc ceton, còn một số acid amin như Arg378, Phe448, Trp624 góp phần tạo liên kết kỵ nước với các vòng phenyl và dây nối carbon. Khoang gắn kết của 3ERT có dạng hình ống, miệng khoang tương đối nhỏ 10-12 Å, các chất gắn kết chủ yếu nằm gọn trong khoang (Hình 2). Các ligand gắn kết với khoang bằng các liên kết chủ yếu là các liên kết hydro, liên kết van der Waals. Sự có mặt của các nhóm thân nước làm tăng số lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn kết của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể điểm số docking (càng âm) của phân tử. Hình 2: Cấu trúc khoang gắn kết của 3ERT Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 751 Đối với các chất docking thành công vào khoang gắn kết của 3ERT các kiểu gắn kết với thụ thể estrogen (3ERT) được minh họa trên Hình 3 với đại diện chất APCLS_2013_346_4b (pIC50 = 7,465) và AP64_2014_419_11 (pIC50 = 4,95, Hình 4) có điểm số docking lần lượt là -20,03 kJ/mol và -9,29 kJ/mol. Qua đánh giá nhận thấy, ở cấu trúc APCLS_2013_346_4b, sự xuất hiện của nhóm thế thân nước OH làm tăng số lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn kết của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể điểm số docking (càng âm) của phân tử. Cụ thể là điểm số docking của APCLS_2013_346_4b (pIC50 = 7.465) là -20,03 kJ/mol trong khi đó điểm số docking của AP64_2014_419_11 là - 9,29 kJ/mol. Hình 3: Mô hình tương tác APCLS_2013_346_4b trên 3ERT Hình 4: Mô hình tương tác của AP64_2014_419_11 trên 3ERT Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 752 Ứng dụng của mô hình QSAR và mô hình docking Mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu về các chất đối kháng thụ thể estrogen được ứng dụng để phân loại các chất có hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen alpha trên thư viện 57.423 chất phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (Traditional Chinese Medicine database TCM tcm.cmu.edu.tw) cho sàng lọc thuốc in silico. Luật 5 Lipinski được áp dụng trên thư viện trước khi dùng các mô hình QSAR sàng lọc và thu được 18.669 chất. Để áp dụng được các mô hình QSAR trong sàng lọc cần khoanh vùng các chất có thông số mô tả nằm trong khoảng giá trị của các thông số mô tả phân tử được sử dụng để xây dựng mô hình. Tiếp tục sàng qua mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu các chất ức thụ thể estrogen thu được 41 chất có giá trị pIC50 trên thụ thể estrogen alpha >6; IC50<1 µM. Sau khi dùng luật 5 Lipinski, mô hình được áp dụng để dự đoán hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen alpha của một số dẫn chất có chứa nhân triphenylethylen, benzothiophen, acid bronic, benzoxepin để tìm ra những dẫn chất có tiềm năng nhất trên điều trị ung thư vú. Kết quả đã dự đoán được 41 chất từ các cấu trúc của các dẫn chất trong tập ứng dụng có kết quả pIC50 dự đoán tốt >6 (IC50 < 1 µM). Tiến hành docking trên tập 41 chất này cho ra điểm số docking vào vùng gắn kết thụ thể estrogen alpha khoảng -4 đến -20 kJ/mol. Kết quả cho thấy các mô hình 2D QSAR sẽ bị hạn chế trong việc ứng dụng để dự đoán các chất vì phải đảm bảo thư viện các chất trong tập ứng dụng phải có thông số nằm trong khoảng giới hạn thông số mô tả được dùng để xây dựng mô hình, nghĩa là chỉ dự đoán được các cấu trúc giống hoặc gần giống với các chất dùng để xây dựng mô hình. Cấu trúc của các dẫn chất trong tập ứng dụng có kết quả pIC50 dự đoán tốt (>6) từ mô hình và có điểm số docking vào vùng gắn kết thụ thể estrogen alpha thu được sau quá trình sàng lọc, trình bày trong Bảng 2. Bên cạnh đó, xu hướng điều trị ung thư vú hiện nay cho thấy việc sử dụng 2 thuốc với 2 cơ chế ức chế aromatase và đối kháng thụ thể estrogen sẽ giúp tăng tác dụng điều trị và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân do đó việc tìm ra 1 cấu trúc mà có thể tác động trên cả 2 cơ chế này thì sẽ tạo ra được bước tiến mới trong điều trị ung thư vú. Do đó, nghiên cứu tiếp tục sử dụng mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu về các chất đối kháng thụ thể estrogen được ứng dụng để dự đoán các chất có hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen alpha trên thư viện là tập dữ liệu của các chất ức chế enzym aromatase. Kết quả ứng dụng trên mô hình trên tập ứng dụng là các chất ức chế enzym aromatase dữ liệu cho thấy các giá trị pIC50 dự đoán về hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen là rất tốt. Có 31 chất trong tập ứng dụng này có pIC50 dự đoán trên hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7, trong đó có 4 chất pIC50 dự đoán trên hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7 đồng thời có pIC50 thực nghiệm trên hoạt tính ức chế aromatase cũng lớn hơn 7. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 753 Bảng 2: Một số chất có khả năng đối kháng thụ thể estrogen alpha trong thư viện sàng lọc Công thức pIC50 dự đoán Điểm số docking kJ/mol Công thức pIC50 dự đoán Điểm số docking kJ/mol N O O OH 6,256 -12,47 N H O O O O N H 6,043 -10,34 N N 6,189 -13,85 O OH N O 6,035 -8,94 OH O OH OH OH OO O 6,174 -10,03 O O O O OO OH 6,032 -11,02 O O O O O O 6,123 -9,94 O OH OH OH OH O 6,030 -11,22 N O O 6,108 -20,03 O N N O OH O O 6,020 -9,25 O N O O O 6,102 -4,89 O OOH OH OH OOH 6,017 -9,19 OO OH O OH O O 6,098 -7,27 N O O O O 6,013 -6,98 OH OH O O N 6,062 -12,15 BÀN LUẬN Trong các thông số mô tả quan trọng của mô hình gồm PEOE_VSA_0, PEOE_VSA_1, PEOE_VSA_FNEG, Q_VSA_FPPOS, SlogP_VSA4 liên quan tới diện tích bề mặt phân tử và điện tích từng phần phân tử. Ngoài ra mô hình còn có thông số mô tả rings cho thấy sự tăng số lượng vòng cũng góp phần làm tăng hoạt tính sinh học của dẫn chất. Tuy nhiên nếu đưa vào quá nhiều vòng cồng kềnh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 754 sẽ làm giảm hoạt tính do làm diện tích bề mặt phân tử tăng quá lớn. Mô hình có độ sai lệch trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán là 0,47<0,5. Như vậy mô hình đạt yêu cầu để ứng dụng dự đoán trên cơ sở chấp nhận khoảng sai lệch pIC50 khoảng 0,47 (ứng với giá trị RMSE = 0,47) so với giá trị thực nghiệm. Kết quả trình bày ở Bảng 2 cho thấy đa số các chất có giá trị pIC50 tốt sau quá trình sàng lọc có cấu trúc gồm nhiều vòng benzen nối nhau, nhiều nhóm OH, và có dị vòng của oxi với cấu trúc gần giống với cấu trúc của các phytoestrogen. Đa số các phytoestrogen nằm trong một nhóm các chất có nhân phenol có tên là các flavonoid. Một số nghiên cứu cho thấy, phụ nữ ở các nước dùng nhiều phytoestrogen có thể có nguy cơ ung thư vú thấp hơn(2,10,30). Hình 5 thể hiện tương tác điển hình của chất điển hình trong nhóm sàng lọc được trong khoang gắn kết của thụ thể estrogen alpha (PDB: 3ERT). Chúng tạo được nhiều liên kết với các acid amin quan trọng như Leu525, Trp383 đồng thời tạo nhiều liên kết van der Waals với khoang gắn kết. Những kết quả trên một lần nữa cho thấy mô hình đã dự đoán đúng và đề xuất thêm việc triển khai các nghiên cứu trên các chất tiềm năng này theo hướng tập trung vào công thức các dẫn chất có chứa nhân là dị vòng oxi và nhân phenol để tìm thêm được nhiều chất đối kháng thụ thể estrogen tốt hơn Từ kết quả trên, nghiên cứu đề xuất thêm việc triển khai các nghiên cứu lâm sàng trên các chất trên để xác định hoạt tính sinh học đối kháng thụ thể estrogen để có thể tìm ra một thuốc điều trị ung thư vú tối ưu tác động trên cả 2 cơ chế là ức chế enzym aromatase và đối kháng thụ thể estrogen. Bên cạnh đó nghiên cứu cũng đề xuất thêm việc thiết kế một thuốc điều trị ung thư vú với cả 2 cơ chế trên theo mô hình kết nối (hybrid). Hình 5: Tương tác của chất điển hình trong nhóm sàng lọc được trong khoang gắn kết của thụ thể estrogen alpha (PDB: 3ERT). KẾT LUẬN Xây dựng được mô hình 2D QSAR dự đoán hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen (R2 = 0,58; RMSE = 0,47). Docking các chất đối kháng thụ thể estrogen từ đó thấy được những liên kết giữa acid amin và ligand điển hình và khả năng gắn kết của các chất trong tập dữ liệu. Nghiên cứu đưa ra 41 cấu trúc có hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen alpha in silico tốt (pIC50 > 6) trong tập 57.423 chất của cơ sở dữ liệu TMC. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abdelgawad MA, Belal A, Omar HA, Hegazy L, Rateb ME. (2013). Synthesis, Anti-Breast Cancer Activity, and Molecular Modeling of Some Benzothiazole and Benzoxazole Derivatives. Arch Pharm, 346(7):534-41. 2. Anandhi Senthilkumar H, Fata JE, Kennelly EJ (2018). Phytoestrogens: The current state of research emphasizing breast pathophysiology. Phytother Res, 32(9):1707-1719. 3. Archana S, Geesala R, Rao NB, Satpati S, Puroshottam G, Panasa A, Dixit A, Das A, Srivastava AK (2014). Development of constrained tamoxifen mimics and their antiproliferative properties against breast cancer cells. Bioorg Med Chem Lett, 25: 680-4. 4. Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN (2015). Molecular docking and 3D-QSAR-based virtual screening of flavonoids as potential aromatase inhibitors against estrogen-dependent breast cancer. J Biomol Struc Dyn, 33(4):804-19. 5. Barrett I, Meegan MJ, Hughes RB, Carr M, Knox AJ, Artemenko N, Golfis G, Zisterer DM, Lloyd DG (2008). Synthesis, biological evaluation, structural–activity relationship, and docking study for a series of benzoxepin- derived estrogen receptor modulators. Bioorg Med Chem, 16:9554–9573. 6. Bonfield K1, Amato E, Bankemper T, Agard H, Steller J, Keeler JM, Roy D, McCallum A, Paula S, Ma L (2012). Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorg Med Chem, 20:2603–2613. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 755 7. Brueggemeier RW, Hackett JC, Diaz-Cruz ES (2005). Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer. Endocrinol Rev, 26:331-345. 8. Caporuscio F, Rastelli G, Imbriano C, Del Rio A (2011). Structure-Based Design of Potent Aromatase Inhibitors by High-Throughput Docking. J Med Chem, 54:4006–4017. 9. Dai Y, Wang Q, Zhang X, Jia S, Zheng H, Feng D, Yu P (2010). Molecular docking and QSAR study on steroidal compounds as aromatase inhibitors. Eu J Med Chem, 45:5612-5620. 10. Douglas CC, Johnson SA, Arjmandi BH (2013). Soy and its isoflavones: the truth behind the science in breast cancer. Anticancer Agents Med Chem, 13(8):1178-87. 11. Dutta U, Pant K (2008). Aromatase inhibitors: Past, present and future in breast cancer therapy. Med.Oncol. 25:113-124. 12. Ferlin MG, Carta D, Bortolozzi R, Ghodsi R, Chimento A, Pezzi V, Moro S, Hanke N, Hartmann RW, Basso G, Viola G (2012). Design, synthesis and SARs of azolylmethylpyrroloquinolines as non steroidal aromatase inhibitors. J Med Chem, 56:7536-5. 13. Fontham ET, Thun MJ, Ward E, Portier KM, Balch AJ, Delancey JO, Samet JM (2009). American Cancer Society perspectives on environmental factors and cancer. CA Cancer J Clin, 59:343-351. 14. Ghorab MM, Bashandy MS, Alsaid MS (2014). Novel thiophene derivatives with sulfonamide, isoxazole, benzothiazole, quinoline and anthracene moieties as potential anticancer agents. Acta Pharm, 64:419–431. 15. Ian E, Smith MD, Dowsett M (2003). Aromatase Inhibitors in Breast Cancer. Drug Ther, 348: 2431-2442. 16. Jackson T, Woo LW, Trusselle MN, Purohit A, Reed MJ, Potter BV (2008). Non-Steroidal Aromatase Inhibitors Based on a Biphenyl Scaffold: Synthesis, in vitro SAR, and Molecular Modelling. ChemMedChem 3: 603 – 618. 17. Narayana BL, Pran Kishore D, Balakumar C, Rao KV, Kaur R, Rao AR, Murthy JN, Ravikumar M (2012). Molecular Modeling Evaluation of Non-Steroidal Aromatase Inhibitors. Chem Biol Drug Des, 79:674–682. 18. Neves MA, Dinis TC, Colombo G, Sá e Melo ML (2007). Combining Computational and Biochemical Studies for a Rationale on the Anti-Aromatase Activity of Natural Polyphenols. ChemMedChem. 2:1750–1762. 19. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further exploring rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell Lab Sys, 107: 194-205. 20. Pingaew R, Prachayasittikul V, Mandi P, Nantasenamat C, Prachayasittikul S, Ruchirawat S, Prachayasittikul V (2015). Synthesis and molecular docking of 1,2,3-triazole-based sulfonamides as aromatase inhibitors. Bioorg Med Chem, 23:3472-80 21. Recanatini M, Cavalli A, Valenti P (2002), Nonsteroidal Aromatase Inhibitors: Recent Advances. Med Res Rev, 22(3):282–304. 22. Shi DF, Bradshaw TD, Chua MS, Westwell AD, Stevens MF (2001). Antitumour Benzo-thiazoles. Part 15: The Synthesis and Physico-Chemical Properties of 2-(4- Aminophenyl) benzo-thiazole Sulfamate Salt Derivatives. Bioorg Med Chem Lett, 11:1093–1095. 23. Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen. Cell, 95: 927-937. 24. Smith RA, Chen J, Mader MM, Muegge I, Moehler U, Katti S, Marrero D, Stirtan WG, Weaver DR, Xiao H, Carley W (2002). Solid-Phase Synthesis and Investigation of Benzofurans as Selective Estrogen Receptor Modulators. Bioorg Med Chem Lett, 12: 2875–2878. 25. Sreekanth V, Bansal S, Motiani RK, et al. (2013). Design, Synthesis, and Mechanistic Investigations of Bile acid- Tamoxifen Conjugates for Breast Cancer Therapy. Bioconj Chem, 24(9):1468-84. 26. Stefanachi A, Favia AD, Nicolotti O, Leonetti F, Pisani L, Catto M, Zimmer C, Hartmann RW, Carotti A (2011). Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Imidazolyl Derivatives of 4,7-Disubstituted Coumarins as Aromatase Inhibitors Selective over 17-r-Hydroxylase/C17-20 Lyase. J. Med. Chem. 54:1613–1625. 27. Suvannang N, Nantasenamat C, Isarankura-Na-Ayudhya C, Prachayasittikul V (2011) Molecular Docking of Aromatase Inhibitors. Molecules, 16: 3597-3617. 28. Woo LW, Bubert C, Sutcliffe OB, Smith A, Chander SK, Mahon MF, Purohit A, Reed MJ, Potter BV. (2007). Dual Aromatase- Steroid Sulfatase Inhibitor. J Med Chem, 50:3540-3560. 29. Xie H, Qiu K, Xie X (2014). 3D QSAR Studies, Pharmacophore Modeling and Virtual Screening on a Series of Steroidal Aromatase Inhibitors. Int. J. Mol. Sci, 15:20927-20947. 30. Ziaei S, Halaby R (2017). Dietary Isoflavones and Breast Cancer Risk. Medicines (Basel), 4:E18 Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019