Nghiên cứu kết quả điều trị tấn công ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus có sử dụng mycophenolate mofetil tại trung tâm dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2019 49 NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM CẦU THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG - MIỄN DỊCH LÂM SÀNG, BỆNH VIỆN BẠCH MAI Bùi Văn Khánh1; Nguyễn Văn Đoàn1; Nguyễn Đặng Dũng2 TÓM TẮT Đặt vấn đề: mycophenolate mofetil là một thuốc ức chế miễn dịch được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân viêm cầu thận lupus, tuy nhiên tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus trên đối tượng người Việt Nam. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, với các chỉ tiêu lâm sàng và xét nghiệm thu thập trên 56 bệnh nhân viêm cầu thận lupus trước và sau điều trị mycophenolate mofetil tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 8 - 2015 đến 6 - 2018. Kết quả: 91,1% nữ, tuổi hay gặp nhất < 40 chiếm 89,2%. Biểu hiện lâm sàng hay gặp là ban đỏ (41,1%), viêm khớp (60,7%), điểm hoạt động của bệnh SLEDAI trung bình 20,7 ± 6,2, tỷ lệ giảm bổ thể C3 và C4 lần lượt 90,6% và 69,8%. Giá trị trung bình protein niệu 24 giờ 4,14 ± 4,36 g/24 giờ; 92,6% bệnh nhân dương tính với ANA và 75,5% bệnh nhân dương tính với Ds-ADN. Sau 6 tháng điều trị bằng mycophenolate mofetil, 89,5% bệnh nhân đáp ứng, trong đó đáp ứng hoàn toàn 57,9%, đáp ứng một phần 31,6% và 10,2% bệnh nhân không đáp ứng điều trị. Kết luận: bệnh nhân viêm cầu thận lupus có biểu hiện lâm sàng đa dạng, không chỉ có tổn thương thận đơn thuần. Kết quả điều trị tấn công có sử dụng mycophenolate mofetil cho tỷ lệ đáp ứng điều trị cao. * Từ khóa: Viêm cầu thận lupus; Mycophenolate mofetil; Điều trị tấn công. Evaluation of the Effect of Mycophenolate Mofetil on Lupus Nephritis Patients at Center of Allergy and Clinical Immunology, Bachmai Hospital Summary Introduction: The recent recommendations for management of lupus nephritis by mycophenolate mofetil, but no study has evaluated the effectiveness of mycophenolate mofetil in treatment of lupus nephritis in Vietnam. Here, we asessesed the renal response to mycophenolate mofetil in induction therapies in Vietnamese patients with lupus neprhtis. Methods: This study is a retrospective analysis clinical manifestations and laboratory test were collected before and after treatment by mycophenolate mofetil and analysed by SPSS 20.0 program. Results: Of the 56 patients with lupus nephritis, 91.1% female, the age group most affected was under 40 years old (89.2%), 1. Bệnh viện Bạch Mai 2. Học viện Quân y Người phản hồi: Nguyễn Đặng Dũng (dzdungmd@yahoo.com) Ngày nhận bài: 12/11/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 16/01/2019 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2019 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2019 50 the main of manifestations were skin malar rash (41.1%), arthritis (60.7%), hematological disorders (66.7%), oral ulcer (25%), the mean of SLEDAI 20.7 ± 6.2, the mean of urine protein 24h were 4.14 ± 4.36 g/24 hours; 96.2% ANA positive; 75.5% Ds-DNA positive. After 6 months of treatment, the remission rate was 89.5%, with 57.9% complete response, 31.6% partial response, and 10.2% of patients did not respond to treatment. Conclussion: Based on the results of this study, we observed that patients with lupus nephritis treated with mycophenolate mofetil had a high remission rates. * Keywords: Lupus nephritis; Mycophenolate mofetil; Remission rates. ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus - SLE) là một bệnh tự miễn có đặc trưng bởi thương phức tạp nhiều hệ thống cơ quan trong cơ thể, do cơ thể sản xuất ra tự kháng thể [8]. Hiện không có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Bộ tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống được Hội Khớp học Mỹ (American Rheumotism Association - ARA) đề xuất lần đầu tiên năm 1971, tiêu chuẩn này được cập nhật hai lần sau đó vào năm 1982 và 1997 [8]. Tổn thương thận lupus hiện là yếu tố tiên lượng bất lợi tới tình trạng nặng, cũng như tỷ lệ tử vong của bệnh nhân (BN). Điều trị viêm cầu thận (VCT) lupus luôn được các nhà nghiên cứu trên thế giới quan tâm và đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên phân loại và đánh giá vai trò của thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị VCT lupus. Hiện nay trên thế giới cũng như Việt Nam đã có hướng dẫn điều trị VCT lupus có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch [1, 9]. Mycophenolate mofetil (MMF) là thuốc ức chế miễn dịch mới có khả năng ức chế biệt hoá cả lympho bào T và B. Khoảng một thập kỷ trở lại đây, MMF được chấp thuận chỉ định an toàn và hiệu quả trong điều trị BN VCT lupus trên thế giới, cũng như tại Việt Nam [1, 9, 10]. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của MMF trong điều trị tấn công BN VCT lupus. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm: - Khảo sát đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của BN VCT lupus. - Đánh giá kết quả điều trị tấn công ở BN VCT lupus có sử dụng MMF sau 3 và 6 tháng điều trị. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu. 56 BN được chẩn đoán VCT lupus tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 6 - 2015 đến 12 - 2017 theo tiêu chuẩn của Hội Khớp học Mỹ (1997) [9]: - BN được chẩn đoán lupus theo Hội Khớp học Mỹ (1997). - Protein niệu > 0,5 g/24 giờ hoặc > 3+ hoặc có trụ tế bào trong nước tiểu (trụ hồng cầu, trụ bạch cầu hoặc trụ phối hợp). - Hồng cầu niệu > 5 hồng cầu/vi trường, loại trừ các nguyên nhân khác như sỏi thận, nhiểm khuẩn đường tiết niệu. Phân loại mô bệnh học theo phân loại của Hội Thận học/Hội Bệnh thận Quốc tế 2003 (ISN/RPS). BN điều trị tấn công bằng MMF khi được chẩn đoán VCT lupus trên lâm sàng, xét nghiệm hoặc có hình ảnh mô bệnh học T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2019 51 phân loại nhóm III, IV, hoặc V theo hướng dẫn của Hội Khớp học Mỹ, hướng dẫn điều trị viêm cầu thận lupus của Bộ Y tế Việt Nam [1, 9]. * Phác đồ điều trị BN VCT lupus có sử dụng MMF: - Methylprednisolone (solumedrol) liều 500 mg/ngày trong 3 ngày, sau giảm liều 2 mg/kg/ngày, tiếp tục giảm liều 4 mg/1 tuần cho tới liều 8 mg/ngày. - Hydroxycloroquine (HCQ) viên 200 mg x 1 viên/ngày. - MMF viên 500 mg x 4 viên/ngày. - Losartan (cozzar) viên 50 mg x 1 viên/ngày. - Bổ sung albumine, thuốc hạ áp, lợi tiểu nếu có chỉ định. * Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị sau 3 và 6 tháng điều trị MMF: - Đáp ứng hoàn toàn khi thỏa mãn cả 3 điều kiện sau: + Protein niệu 24 giờ tại tháng thứ 3 và 6 ≤ 0,5 g/24 giờ. + Albumin máu > 30 g/l. + Mức lọc cầu thận (MLCT) > 60 ml/phút. - Đáp ứng một phần khi thoả mãn cả 3 điều kiện sau: + Protein niệu 24 giờ tại tháng thứ 3 và 6 cải thiện > 50% so với protein niệu 24 giờ khi vào viện. + Protein niệu 24 giờ sau 3 và 6 tháng điều trị < 3,5 g/24 giờ. + MLCT tại tháng thứ 3 và 6 ổn định ± 25% hoặc cải thiện. - Không đáp ứng: số BN còn lại không thỏa mãn 2 điều kiện trên. 2. Phương pháp nghiên cứu. Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm BN VCT lupus (n = 56). * Đặc điểm lâm sàng BN trước nghiên cứu: - Đặc điểm về tuổi và giới: 12,5% BN < 20 tuổi; 76,7% BN nhóm 20 - 39 tuổi: ≥ 40 tuổi: 10,8% BN. Trong nhóm nghiên cứu, tuổi trung bình của BN 30,21 ± 10,68. Nhóm tuổi hay gặp nhất của BN lupus ban đỏ hệ thống ở độ tuổi sinh đẻ, hiện tượng này được giải thích do nhiều yếu tố, tuy nhiên yếu tố có vai trò chính là thay đổi hormon estrogen và prolactin trong giai đoạn dậy thì và sinh đẻ [11], tương tự như một số nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới [2, 12, 13]. Tỷ lệ nam:nữ trong nghiên cứu của chúng tôi là 1:10,2. Giới và đặc biệt là hormon giới tính giữ vai trò quan trọng cho việc hình thành và phát triển các hệ thống cơ quan trong suốt cuộc đời. Ảnh hưởng của hormon giới tính tới hệ miễn dịch rất sâu sắc và lâu dài, do chúng kiểm soát tăng trưởng và biệt hoá nhiều tế bào có thẩm quyền miễn dịch, việc kiểm soát này có sai sót dù là mức độ phân tử cũng đủ gây ra tình trạng bệnh lý [11]. Tỷ lệ nam:nữ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam như Man Thị Thu Hương và CS [3] nghiên cứu trên 100 BN lupus nặng có tổn thương thận cho kết quả tỷ lệ nam:nữ là 1:8. Nghiên cứu của chúng tôi T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2019 52 cũng cho kết quả tương tự với một số tác giả nước ngoài: Muhammad và CS [13] cho kết quả tỷ lệ nam:nữ là 1:10,3. - Mức độ hoạt động của BN VCT lupus: Nghiên cứu của chúng tôi đánh giá mức độ hoạt động của bệnh dựa trên thang điểm SLEDAI, SLEDAI trung bình 20,07 ± 6,2 điểm. Phạm Huy Thông và CS [4] nghiên cứu trên 30 BN lupus có tổn thương thận thấy SLEDAI trung bình 18,15 ± 3,44 điểm, khá tương đồng với kết quả của chúng tôi. Bảng 1: Đặc điểm tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo ACR (1997) trước điều trị. Triệu chứng Số BN Tỷ lệ % Ban đỏ hình cánh bướm (n = 56) 23 41,1 Ban hình đĩa (n = 56) 1 1,8 Nhạy cảm ánh sáng (n = 56) 5 8,9 Loét miệng (n = 56) 14 25 Viêm khớp (n = 56) 34 60,7 Viêm thanh mạc (n = 30) 13 43,3 Tổn thương thận (n = 56) 56 100 Rối loạn thần kinh (n = 56) 4 7,2 Rối loạn huyết học (n = 54) 36 66,7 ANA (n = 53) 51 96,2 Kháng thể kháng ds-ADN (n = 53) 40 75,5 Mỗi BN khi khởi phát bệnh lại có biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm khác nhau, do đó chúng tôi tổng hợp biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR 1997. - Về đặc điểm lâm sàng: 100% BN có tổn thương thận, đứng thứ hai là rối loạn huyết học, tiếp theo là tổn thương khớp, viêm thanh mạc, ban đỏ cánh bướm, loét miệng, nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương thần kinh và ban hình đĩa chiếm tỷ lệ thấp nhất. - Về đặc điểm xét nghiệm: 96,2% BN dương tính với kháng thể kháng nhân; 75,5% BN dương tính với kháng thể kháng chuỗi kép; 66,7% BN có rối loạn về huyết học. Kết quả nghiên cứu này so với các tác giả khác trong và ngoài nước có sự khác nhau, tuy nhiên giống nhau về đặc điểm hay gặp như viêm khớp, ban đỏ cánh bướm mặt, rối loạn huyết học, dương tính với ANA, Ds-AND. Kết quả nghiên cứu này giúp hiểu rõ hơn về tính đa dạng, cũng như mức độ phức tạp về biểu hiện bệnh của BN lupus ban đỏ hệ thống nói chung và BN VCT lupus nói riêng. Bảng 2: Đặc điểm xét nghiệm BN trước nghiên cứu. Biến số BN X ± SD, % Hemoglobin < 120 g/l 54 77,8 Tiểu cầu< 100 G/l 54 18,5 Ure > 7,4 mmol/l 55 58,2 Creatinin > 90 µmol/l 54 44,4 MLCT < 60 ml/phút 54 40,7 Albumin < 30 (g/l) 53 66 C3 < 0,9 g/l 53 90,6 C4 < 0,1 g/l 53 69,8 Protein niệu 24 giờ (g/24 giờ) 56 4,14 ± 4,36 Hồng cầu niệu (tế bào/ul) 51 93,70 ± 80,14 Đỗ Thị Liệu [6] nghiên cứu 89 BN chẩn đoán VCT lupus tại Bệnh viện Bạch Mai từ 1992 - 1998 cho kết quả 49,4% BN suy thận cấp. Một số tác giả nước ngoài cũng T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2019 53 cho thấy chức năng thận giảm ở BN VCT lupus tại thời điểm nghiên cứu [13, 14]. Nghiên cứu của chúng tôi, giảm C3: 90,6%, và C4 là 69,8%. Trần Văn Vũ và CS [7] nghiên cứu 170 BN VCT lupus thấy 98,82% BN giảm C3 và 88,24% BN giảm C4. Chúng tôi áp dụng phương pháp định lượng protein niệu 24 giờ để đánh giá mức độ tổn thương và đáp ứng điều trị. Protein niệu trung bình 4,03 ± 4,67 g/24 giờ, 89,6% BN có hồng cầu niệu, tương đương với nghiên cứu của Trần Văn Vũ và các tác giả khác [7]. Bảng 3: So sánh đặc điểm lâm sàng theo tiêu chuẩn chẩn đoán lupus của ACR (1997) [8] giữa nghiên cứu này và các nghiên cứu khác. Đặc điểm Chúng tôi (n = 56), % Đỗ Thị Liệu [5], (n = 46), % John G. Hanly và CS [14], (n = 566), % Nashwa Ahmed và CS [15] (n = 41), % Ban đỏ cánh bướm 40 60,7 35,7 46,3 Ban dạng đĩa 1,8 0 8,5 29,3 Tăng nhạy cảm với ánh sáng 14,5 10,9 24,7 24,4 Loét niêm mạc 22,5 17,3 31,5 29,3 Viêm khớp 65,5 71,7 67,1 82,9 Viêm thanh mạc 12,7 41,3 31,6 14,6 Tổn thương thận 100 100 96,6 100 Tổn thương thần kinh 5,5 6,5 6,9 26,8 Rối loạn huyết học 69,8 80,4 64,7 58,5 Dương tính ANA 100 100 92,9 26,8 Dương tính Ds-ADN 80,4 84,8 Không đánh giá 53,7 2. Kết quả điều trị tấn công ở BN VCT lupus có sử dụng MMF. Biểu đồ 1: Tỷ lệ BN đáp ứng sau điều trị sau 3 và 6 tháng. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2019 54 Sau điều trị 3 tháng, 42 BN tuân thủ điều trị với tỷ lệ đáp ứng 83,3%, trong đó đáp ứng điều trị hoàn toàn 40,5% và đáp ứng điều trị một phần 42,9%, chỉ còn 16,6% BN không đáp ứng điều trị. Sau điều trị 6 tháng, 38 BN tuân thủ điều trị với tỷ lệ đáp ứng điều trị, trong đó đáp ứng điều trị hoàn toàn tăng lên 57,9% và đáp ứng điều trị một phần 31,6%, chỉ còn 10,5% BN không đáp ứng điều trị. Bảng 4: So sánh hiệu quả điều trị VCT lupus bằng MMF sau 6 tháng. Nghiên cứu và tác giả Đáp ứng điều trị hoàn toàn Đáp ứng điều trị một phần Tổng đáp ứng điều trị Không đáp ứng điều trị Nghiên cứu của chúng tôi (n = 56; %) 57,9 31,6 89,5 10,5 Tak Mao Chan và CS (n = 21; %) 81 14 95 5 Lu F và CS (n = 213; %) 34,3 48,4 82,6 17,4 Ellen M. Ginzler và CS (n = 56; %) 37,5 28,6 66,1 33,9 Hae-Rim Kim và CS (n = 51; %) 52,9 25,5 88,4 21,6 Kết quả nghiên cứu tương đương với Chan và CS, Kim và CS, cũng như Lu F và CS, nhưng cao hơn nhiều so với nghiên cứu của Ellen M Ginzler và CS. Sự khác biệt này có thể do khác nhau về chủng tộc của BN nghiên cứu. BN của chúng tôi và của Chan, Kim, Lu F đều là người châu Á (100%), còn của Ellen M. Ginzler là người da màu (61%), da trắng (17%), người châu Á chỉ chiếm 14%. Hiệu quả điều trị bằng MMF đối với người Á có hiệu quả hơn người Mỹ gốc Phi. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 56 BN VCT lupus, chúng tôi thấy: - Bệnh nhân VCT lupus có biểu hiện lâm sàng tổn thương đa dạng, không chỉ có tổn thương thận. - Bệnh nhân VCT lupus được điều trị tấn công bằng mycophenolate mofetil có hiệu quả cao. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Thị Xuyên, Nguyễn Quốc Anh, Đinh Thị Kim Dung và CS. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu. Viêm thận lupus. Bộ Y tế. 2015, tr.32-36. 2. Phạm Huy Thông. Bước đầu nghiên cứu sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể ở BN lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận trước và sau điều trị methylprednisolone đường tĩnh mạch liều cao. Tạp chí Y học Thực hành. 2011, 10 (788), tr.80-82. 3. Man Thị Thu Hương, Đặng Thị Việt Hà, Đỗ Gia Tuyển và CS. Khảo sát sự thay đổi một số xét nghiệm miễn dịch ở BN lupus đợt cấp nặng có tổn thương thận sau lọc huyết tương. Tạp chí Y học Thực hành. 2017, số 2. 4. Phạm Huy Thông, Phan Quang Đoàn. Đánh giá hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận bằng methylprednisolone đường tĩnh mạch liều cao. Tạp chí Y học Thực hành. 2012, 3 (813), tr.83-85. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2019 55 4. Đỗ Thị Liệu. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm cầu thận lupus type IV. Tạp chí Nghiên cứu Y học. 2005, 34 (2), tr.39-44. 5. Đỗ Thị Liệu. Nhận xét tình hình suy thận cấp ở BN viêm cầu thận lupus điều trị tại khoa thận Bệnh viện Bạch Mai 1992 - 1998. Tạp chí Nghiên cứu Y học. 2005, số 1, tr.63-68. 6. Trần Văn Vũ, Trần Thị Bích Hương, Đặng Văn Phước. Đặc điểm lâm sàng, sinh hoá và miễn dịch trong viêm cầu thận lupus. Y học TP. Hồ Chí Minh. 2008, 4 (12), tr.236-240. 7. Jinoos Yazdany, Maria Dall’Era. Definition and classification of lupus and lupus related disorders. Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes. 8th Ed. Elsevier. 2013, chap 1, pp.1-7. 8. Bevra H. Hahn, Maureen A. McMahon, Alan Wilkinson et al. American College of Rheumotology Guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care and Research. 2012, 64, pp.797-808. 9. R Andrew Moore, Sheena Derry. Systematic review and meta-analysis of randomised trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Arthritis Research & Therapy. 2006, 8, R182. 10. Robert G. Lahita. Gender and Age in lupus. Systemic Lupus Erythematosus. 5th Ed. Elsevier. 2011, chap 23, pp.405-423. 11. Hamid Nasri, Ali Ahmadi, Azar Baradaran et al. Clinicopathological correlations in lupus nephritis; a single center experience. J Nephropathol. 2014, 3 (3), pp.115-120. 12. Muhammad Nazmul Baqui, Shabnam Akhter, Enamul Kabir et al. A clinicopathological study on lupus nephritis; experience of 34 cases from Bangladesh. J Nephropharmacol. 2015, 5 (1), pp.19-23. 13. John G. Hanly, Aidan G. O’Keeffe, Li Su et al. The frequency and outcome of lupus nephritis: Results from an international inception cohort study. Rheumatology. 2016, 55, pp.252 262. 14. Nashwa Ahmed, Mazin Shigidi, Al Nour Al Agib et al. Clinical features and antinuclear antibodies profile among adults with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: A cross-sectional study. Pan African Medical Journal. 2017, 27, p.114.