Nghiên cứu hiệu quả phòng ngừa xuất huyết tiền phòng tái phát do chấn thương đụng dập của Tranexamic Acid

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ PHÒNG NGỪA XUẤT HUYẾT TIỀN PHÒNG TÁI PHÁT DO CHẤN THƯƠNG ĐỤNG DẬP CỦA TRANEXAMIC ACID Trần Thị Phương Thu*, Phí Vĩnh Bảo** TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Các thuốc uống chống tiêu sợi huyết, steroids uống và điều trị không dùng thuốc là những điều trị thích hợp cho xuất huyết tiền phòng (XHTP) chấn thương. Các thuốc chống tiêu sợi huyết và steroids làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát trong một số nghiên cứu nhưng lại thất bại trong một số nghiên cứu khác. Tỷ lệ xuất huyết tái phát dường như thay đổi theo chủng tộc và phân bố địa lý của bệnh nhân. Ở nước ta chưa có một nghiên cứu nào được làm, nên cần phải nghiên cứu để tìm một phương pháp hiệu quả nhất trong việc ngừa xuất huyết tái phát. Thiết kế: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có kiểm chứng giả dược. Mẫu nghiên cứu: 150 bệnh nhân (BN) XHTP sau chấn thương đụng dập. Phương pháp tiến hành: 50 BN được uống Tranexamic acid (TA) 50 mg/ kg/ ngày chia làm 3 lần, 50 BN đươc cho Placebo với cách uống như nhóm dùng TA, và 50 BN được cho Prednisolone liều 0,75 mg/kg/ngày chia làm 2 lần. Đánh giá kết quả: chủ yếu dựa vào xuất huyết tái phát trong suốt thời gian nằm viện của bệnh nhân. Kết quả: Xuất huyết tái phát xảy ra trong 1 BN (2%) ở nhóm TA, 7 BN (14%) ở nhóm prednisolone, và 11 BN (22%) ở nhóm placebo. Sự khác biệt trong tỷ lệ xuất huyết tái phát giữa nhóm TA với placebo, và giữa nhóm TA với nhóm prednisolone có ý nghĩa thống kê (P< 0.05). Tỷ lệ xuất huyết tái phát không có sự khác biệt đáng kể trong nhóm placebo đối với nhóm prednisolone (P> 0.05). Xuất huyết tái phát liên quan đáng kể với nhãn áp cao, thị lực < 1/10, mức máu tiền phòng độ 3, và viêm mống mắt thể mi tại thời điểm nhập viện. Kết luận:Tranexamic acid có hiệu quả ngăn ngừa biến chứng xuất huyết tái phát hơn là điều trị bằng prednisolone uống hoặc không uống thuốc gì cả. Bệnh nhân nhập viện với nhãn áp cao; thị lực dưới 1/10; máu tiền phòng độ 3; viêm mống mắt thể mi có nguy cơ chảy máu tái phát cao hơn. SUMMARY RESEARCH ON THE EFFECTIVENESS OF PREVENTING FROM SECONDARY HEMORRHAGE OF NONPERFORATING TRAUMATIC HYPHEMA OF TRANEXAMIC ACID Tran Thi Phuong Thu, Phi Vinh Bao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 20 – 25 Objective: Oral antifibrinolytics, oral steroids, and no oral treatment are preferred medical treatments for traumatic hyphema. Antifibrinolytics and steroids have decreased the chance of rebleeding in some studies but failed to alter the clinical course in others. Rate of secondary hemorrhage seems variable among different geographic and ethnic groups of patients. In our country, no researchs have * Bộ môn Mắt - ĐH Y Dược TP HCM, ** Bệnh Viện Mắt Thành Phố 20 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 been done, so it’s necessary to do research to find the most effective measure in preventing from secondary hemorrhage of nonperforating traumatic hyphema. Design: Randomized, placebo- controlled, clinical trial. Participants: One hundred fifty patients in whom hyphema developed after a blunt trauma entered the study. Intervention: Fifty patients received 50mg/kg per day oral tranexamic acid (TA) divided into 3 doses, 50 patients received a placebo with the same numbers of tablets and frequency as those of the TA group, and 50 patients received 0.75mg/kg per day oral prednisolone divided into 2 doses. Main Outcome MeasURE: secondary hemorrhage during the hospital course was measured. Results: secondary hemorrhage occurred in 1 patient (2%) of the TA group, 7 patients (14%) of the prednisolone group, and 11 patients (22%) of the placebo group. The difference between the incidence of rebleeding between TA to placebo and TA to prednisolone groups was statistically significant (P< 0.05). The incidences of rebleeding were not significant different in placebo versus prednisolone groups (P>0.05). Secondary hemorrhage had a significant association with initial high intraocular pressure, initial visual acuity < 1/10, size of hyphema at 3 degree, and inflamation of cyliary body and iris at the time of presentation. Conclusion: TA is more effective than oral prednisolone or no oral treatment in preventing rebleeding among patients with traumatic hyphema. Patients with traumatic hyphema who have initial high intraocular pressure, initial visual acuity < 1/10, size of hyphema at 3 degree, and inflamation of cyliary body and iris at the time of presentation have a greater chance of rebleeding. ĐẶT VẤN ĐỀ Xuất huyết tiền phòng (XHTP) do chấn thương là một cấp cứu nhãn khoa, gắn liền với nguy cơ tăng cao của sự mất thị lực(3). Một biến chứng nặng trong XHTP là xuất huyết tái phát, xảy ra khoảng 38% bệnh nhân không được điều trị toàn thân. Xuất huyết tái phát có thể gây nên ngấm máu giác mạc, nhược thị, glaucoma thứ phát, teo thị thần kinh và tiên lượng thị lực xấu hơn (Crouch 1976). Điều trị để làm giảm tỷ lệ xuất huyết tái phát trong XHTP do chấn thương hiện vẫn còn đang tranh luận. Các thuốc uống chống tiêu sợi huyết, steroids uống và điều trị không dùng thuốc là những điều trị thích hợp cho xuất huyết tiền phòng (XHTP) chấn thương. Các thuốc chống tiêu sợi huyết và steroids làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát trong một số nghiên cứu nhưng lại thất bại trong một số nghiên cứu khác. Tranexamic acid (TA) là một tác nhân chống tiêu sợi huyết hiệu quả hơn epsilon aminocaproic acid và ít tác dụng phụ hơn(5). Hiệu quả ngừa xuất huyết tái phát của TA đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu(4,5,6). Tuy nhiên, tỷ lệ xuất huyết tái phát dường như thay đổi theo chủng tộc và phân bố địa lý của bệnh nhân. Ở nước ta chưa có một nghiên cứu nào được làm, nên mục tiêu của chúng tôi là nghiên cứu hiệu quả phòng ngừa xuất huyết tiền phòng tái phát của tranexamic acid trong điều trị XHTP do chấn thương đụng dập để tìm một phương pháp hiệu quả nhất trong việc ngừa xuất huyết tái phát. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 150 bệnh nhân với XHTP nhập bệnh viện mắt TP Hồ Chí Minh từ tháng 3/2003 đến tháng 5/2004 thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu (XHTP độ 1; 2; 3...) được đưa vào một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng giả dược tiền cứu. Dựa trên một danh sách ngẫu nhiên, mỗi bệnh nhân được đưa vào một trong ba nhóm điều trị. 50 BN được ngẫu nhiên điều trị với TA, và 1 BN nhận 50mg/kg/uống mỗi ngày, chia làm 3 lần. 50 BN được ngẫu nhiên nhận các viên thuốc placebo (3 viên Vitamine A 5000 UI/ ngày/người) với cách uống giống như nhóm dùng TA. 21 Thi luc NV Thi luc NV Hand mov L(+) 1mCF 4mCF 1/10 2/10 3/10 4/10 5/10 6/10 7/10 8/10 9/10 Fr eq ue nc y 50 BN được ngẫu nhiên nhận (mỗi bệnh nhân) 0,75mg/kg Prednisolone uống mỗi ngày, chia làm 2 lần. Mỗi loại thuốc được cho trong 5 ngày, và nếu xuất huyết tái phát không xảy ra, thì thuốc được ngưng sử dụng. Bất cứ bệnh nhân nào có xuất huyết tái phát sẽ được điều trị với TA trong một thời gian đầy đủ. Pracetamol uống và Primperan tiêm được cho để giảm đau và chống nôn nếu có chỉ định. Timolol tại chỗ và Acetazolamide uống được sử dụng để điều trị nhãn áp cao. Những yêu cầu khác bao gồm băng và che mắt chấn thương, hạn chế vận động bằng cách giới hạn đi lại và nằm đầu cao. Tất cả bệnh nhân đều nằm viện ít nhất 5 ngày và được dùng chloraxin 4%0, Atropine 1% nhỏ mắt. Sau lần khám đầu tiên, hàng ngày bệnh nhân được khám với đèn khe để đánh giá mức máu tiền phòng và nguy cơ xuất huyết tái phát, đo thị lực, nhãn áp, huyết áp, phát hiện các biến chứng. 80 60 40 20 0 Tất cả những lần khám đều được thực hiện bởi một trong số các bác sĩ khoa chấn thương và tác giả. Nội khoa sẽ kiểm tra những tác dụng có hại của thuốc. Tất cả bệnh nhân được cấp sổ điều trị ngoại trú khi ra viện, hẹn tái khám sau 15, 30, 90 ngày để soi góc tiền phòng và kiểm tra mắt. Phân tích dữ liệu được làm với phần mềm thống kê SPSS sử dụng kiểm định chi bình phương, kiểm định chính xác của Fisher, phép ANOVA 1 chiều hay phép Kruskal Wallis thay thế, và phép kiểm Student được dùng để so sánh thị lực trung bình. Các phép kiểm được thực hiện với ngưỡng của mức ý nghĩa là 5%. Và độ mạnh phép kiểm là 90%. KẾT QUẢ Mắt bị chấn thương, tuổi, phái, thị lực lúc nhập viện, thị lực lúc ra viện, sự gia tăng nhãn áp và lượng máu tiền phòng lúc đầu, thời gian trung bình hấp thu cục máu đông ở những bệnh nhân không xuất huyết tái phát đều không có sự khác biệt đáng kể trong ba nhóm. Nhỏ nhất 5 tuổi, lớn nhất 72 tuổi, trung bình 27,09 tuổi (δ=10,85). Có đến 145 trường hợp (96,7%) tai nạn xảy ra ở dưới 50 tuổi cho thấy chủ yếu ở độ tuổi lao động. Ba nguyên nhân hay gặp nhất là dây thun ràng đồ 33 trường hợp (22%), nắp chai 19 trường hợp (12,7%), cầu lông13 trường hợp (9%). Thời gian trung bình hấp thu máu tiền phòng(ngày): TA 3,73; placebo 3,64 Prednisolone 3,74; Bảng 1. Giới, Mắt, mức máu tiền phòng theo nhóm Biến số TA(n=50)( %) Pred(n=5 0)(%) Placebo(n =50)(%) Tổng số P Nam 37(74%) 41(82%) 43(86%) 121(80%) P>0.05 Mắt phải 25(50%) 28(56%) 24(48%) 77(51,3%) P>0.05 Máu TP Độ 1 Độ 2 Độ 3 18 17 15 20 16 14 21 17 12 59(39,3%) 50(33,3%) 41(27,3%) p>0.05 p>0.05 p>0.05 Xuất huyết tái phát xảy ra từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 6 sau chấn thương, nhiều nhất ở ngày thứ 3 (8 trường hợp), trung bình 4 ngày (δ= 1,25). Xuất huyết tái phát xảy ra ở 19 trường hợp (12,7%), trong đó 1 trường hợp (2%) ở nhóm TA, 7 trường hợp (14%) ở nhóm prednisolone, và 11 trường hợp (22%) xảy ra ở nhóm placebo. Sự khác biệt trong tỷ lệ xuất huyết tái phát giữa nhóm TA với nhóm prednisolone cũng như giữa nhóm TA với nhóm placebo là có ý nghĩa thống kê (P<0.05). Biểu đồ 1: Phân phối thị lực nhập viện 22 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 * Bệnh nhân nhận placebo có nguy cơ xuất huyết tái phát lớn hơn bệnh nhân nhận TA (χ2=9.47; P = 0.002) và OR=13.821 *Bệnh nhân nhận prednisolone có nguy cơ xuất huyết tái phát lớn hơn bệnh nhân nhận TA (χ2 = 4.891, P = 0.03) và OR=7.977 *Bệnh nhân nhận placebo có nguy cơ xuất huyết tái phát không khác bệnh nhân nhận Prednisolone (χ2 = 1.084; P = 0.218). Thi luc XV Thi luc XV Hand mov L(+) 1mCF 2mCF 4mCF 1/10 2/10 3/10 4/10 5/10 6/10 7/10 8/10 9/10 10/10 Fr eq ue nc y 40 30 20 10 0 Biểu đồ 2: Phân phối thị lực xuất viện Bảng 2: Bảng so sánh thị lực trung bình xuất viện và nhập viện Nhóm Thi lực nhập viện Thi lực xuất viện Trung bình 3m ĐNT 7/10 Tranexamic Acid ĐLC 0,19 0,37 Trung bình 3m ĐNT 6/10 Prednisolon ĐLC 0,21 0,37 Trung bình 4m ĐNT 6/10 Placebo ĐLC 0,21 0,34 Trung bình 3m ĐNT 7/10 Chung ĐLC 0,21 0,36 Thị lực xuất viện trung bình của nhóm bệnh nhân Không XH tái phát: 7/10 (ĐLC=0,36) Có XH tái phát: 3/10 (ĐLC=0,22). p=0.001. Thị lực xuất viện ≥ 5/10 của nhóm bệnh nhân Không XH tái phát: 91/131 (69%) Có XH tái phát: 7/19 (37%). p=0.007 và OR =3.90 Nhãn áp vào viện: Trên 25mmHg: 38 trường hợp (25,3%); Từ 13 đến 25mmHg: 112 trường hợp (74,7%). Cao nhãn áp (48 /150 trường hợp) chiếm 32%, chủ yếu tăng vào ngày đầu nhập viện (38/150 ca). Nhãn áp lúc ra viện đều dưới 23mmHg, thấp nhất là 14mmHg, cao nhất là 22mmHg. Trung bình là 16.54mmHg (δ= 1,35). Số ngày nằm viện điều trị: trung bình là 7,75 (DLC = 2,93). Bảng 3 so sánh nhãn áp cao, thị lực ra viện cải thiện từ 5/10 trở lên (TLRV), số ngày nằm viện trung bình (SNNVTB) của hai nhóm Các yếu tố Cao nhãn áp TLRV ≥ 5/10 Số ngày nằm viện TB XH tái phát 9/19 ca (47 %) 7/19 ca (37%) 10,84 (DLC 4,50) Không XH tái phát 39/131ca (29,7 %) 91/131 ca (69%) 7,3 (DLC 2,33) Tổn thương kết hợp Không có sự khác biệt đáng kể giữa 3 nhóm, p> 0.05 Lùi góc tiền phòng: 52 / 150 trường hợp (34,7%). Viêm mống mắt thể mi: 38 (25,3%) 118 trường hợp có phối hợp từ một đến nhiều tổn thương khác nhau. Tác dụng phụ: Tranexamic acid không ghi nhận tác dụng phụ. Nhóm Prednisolone 4 bệnh nhân bị nấc cụt, 1 buồn nôn. Giá thành điều trị: Chi phí chung đợt điều trị áp dụng cho cả 3 nhóm dưới 400000 đồng. Bảng 4: Xác định các tổn thương gây ra nguy cơ XH tái phát Có XH tái phát Không XH tái phát P OR Dưới 1/10 17 88 Thị lực nhập viện ≥ 1/10 2 43 0.086 4.15 >25 mmHg 9 29 Nhãn áp nhập viện 16- 25mmHg 10 102 0.037 3.17 Có 9 29 Viêm mống, thể mi Không 10 102 0.037 3.17 Có 10 42 Lùi góc TP Không 9 89 0.13 2.35 Độ III 10 31 0.017 3.58Mức máu TP Độ I, II 9 100 0.29 2.58 23 BÀN LUẬN Kết quả ghi nhận hầu hết bệnh nhân trẻ, trong độ tuổi lao động, phái nam và nạn nhân của việc bất cẩn trong lao động, sinh hoạt, thể thao TA phòng ngừa xuất huyết tái phát tốt hơn prednisolone va placebo. Phù hợp với nghiên cứu của B. Rahmani. Chúng tôi thấy hợp lý, vì nguyên nhân của xuất huyết tái phát là do chảy máu trở lại từ mạch máu trước đây bị vỡ gây XHTP. Nên nguyên tắc điều trị cần ức chế yếu tố tan cục máu plasminogen. Theo Uusitalo RJ, Saari MS(1,7) thì Tranexamic acid có tác dụng: kháng Plasmin, chống tiêu fibrin, ổn định cục máu đông, làm chậm tái hấp thu cục máu bịt kín mạch máu tổn thương và ngăn xuất huyết tái phát. Một vài nghiên cứu đã báo cáo sự hòa tan chậm hơn của cục máu đông ở những bệnh nhân được điều trị với aminocaproic acid và TA. Chúng tôi không thấy sự khác nhau đáng kể giữa thời gian trung bình hấp thu cục máu đông của ba nhóm. Hạn chế vận động của bệnh nhân trong bệnh viện có thể đã giúp hấp thu cục máu đông trong nhóm TA Nghiên cứu ghi nhận toàn người Việt nam có tỷ lệ 22% xuất huyết tái phát ở nhóm giả dược, thấp hơn bệnh nhân da trắng ở Iran (tác giả B. Rahmani ghi nhận 26%(5)) vì bệnh nhân của chúng tôi được theo dõi, điều trị sớm. Điểm mạnh của nghiên cứu chúng tôi là chỉ ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ xuất huyết tái phát giữa các nhóm bệnh nhân được nghiên cứu. Về thị lực vào viện chủ yếu gặp ở dưới 1/10, chứng tỏ XHTP là một chấn thương mắt gây giảm thị lực trầm trọng, là một cấp cứu nhãn khoa cần phải điều trị. Kiểm định Sign test cho thấy, thị lực ra viện so với thị lực vào viện ở 150 bệnh nhân có 146 ca thay đổi chênh lệch dương về thị lực, chỉ có 4 trường hợp thị lực không đổi, p=0.000. Nghĩa là sau quá trình điều trị bằng cả ba phương pháp đều có thay đổi chênh lệch dương về thị lực, không có ca nào thị lực xấu đi. Cả ba phác đồ điều trị trong nghiên cứu vẫn được áp dụng ở các cơ sở điều trị, mặc dù đang còn tranh luận. Kết quả cho thấy những bệnh nhân không xuất huyết tái phát thị lực ra viện cải thiện từ 5/10 trở lên nhiều hơn, ít bị cao nhãn áp và số ngày nằm viện ít hơn So sánh hiệu quả điều trị giữa 3 nhóm: Chấp hành điều trị: Tất cả 150 bệnh nhân không bỏ liều thuốc nào, chữa trị cho tới khi ra viện. Xuất huyết tái phát: Khác nhau về tỷ lệ biến chứng xuất huyết tái phát. Tranexamic acid phòng ngừa xuất huyết tái phát tốt hơn prednisolone và nhóm chứng Cải thiện thị lực: Giống nhau. Tuy nhiên chỉ 37% bệnh nhân xuất huyết tái phát có thị lực ra viện từ 5/10 trở lên, 69% bệnh nhân không bị xuất huyết tái phát đạt mức này Tác dụng phụ: Transamin không ghi nhận tác dụng phụ. Prednisolone 5 BN. Giá thành điều trị: Chi phí chung đợt điều trị dưới 400000 đồng. Với xuất huyết tái phát thời gian nằm viện dài hơn nên chi phí điều trị nhiều hơn Như vậy dùng Tranexamic acid: Phòng ngừa xuất huyết tái phát tốt nhất, tính an toàn và hiệu quả điều trị cũng như hiệu năng kinh tế là chấp nhận được. Theo Uusitalo RJ, Saari MS(1,7) và Lye Pheng Phong(8) chỉ nên dùng thuốc chống tiêu sợi huyết ở những bệnh nhân XHTP có một trong những yếu tố nguy cơ gây xuất huyết tái phát để hạn chế tối đa những hiệu ứng phụ do thuốc gây ra. Chúng tôi thấy là hợp lý, vì không phải XHTP nào cũng bị chảy máu tái phát. Hơn nữa trong một nghiên cứu của Uusitalo RJ thấy rằng sự tái hấp thu máu tiền phòng bị trì hoãn đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị TA uống. Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận bốn yếu tố nguy cơ có thể đưa đến xuất huyết tái phát là: 1)Thị lực ban đầu dưới 1/10, 2) Nhãn áp nhập viện trên 25 mmHg, 3)Viêm mống mắt thể mi; 4)Mức máu tiền phòng độ 3. KẾT LUẬN Ba phác đồ điều trị XHTP đều giống nhau về hiệu quả có cải thiện thị lực, khác nhau về tỷ lệ biến chứng xuất huyết tái phát. 24 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 Chúng tôi nhận thấy TA dung nạp tốt, an toàn, hợp lý, làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát hơn Prednisolone, nhóm placebo và hiệu quả nhất. TA nên được lựa chọn để điều trị phòng ngừa xuất huyết tái phát ở những bệnh nhân XHTP do chấn thương đụng dập có một trong bốn yếu tố nguy cơ trên. Liều khuyến cáo TA uống 50 mg/kg cân nặng/ ngày, đợt 5 ngày điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Blanton FM. Anterior chamber angle recession and secondary glaucoma: a study of the after effects of traumatic hyphemas. Arch Ophthalmol.1964; 72:39-44. 2. Herschler J. Trabecular damage due to blunt anterior segment injury and its relationship to traumatic glaucoma. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1977 Mar- Apr, 83(2); 239-485. 3. Lê Minh Thông: Bài giảng lý thuyết mắt 1998, 45-46. 4. Morabe ES, et al.Comparative study of conservative and TA treatment in traumatic hyphema. J Philippine Med Assoc 1992;68:20-3. 5. Rahamni B, Jahadi HR.: Compazison of tranexamic acid and Predmisolone in the Treatment of trawmatie hyphema, Ophthalmology Fer 99 P 375-378. 6. Sheppard J, Program and Laboratory Director, Professoz, Department of ophthalmology, Eastern virginia school of medicine. E Medicine – Hyphema, Page 17, 18, October 15, 2002. 7. Uusitalo RJ, et al. Manegement of traumatic hyphema in children:an analysis of 340 cases. Arch Ophthalmol 1988;106:1207-1209. 8. Varnek L, et al. The effect of TA on secondary haemorrhage after traumatic hyphaema.Acta Ophthalmol Copenh 1980;58:787-93. 25