Nghiên cứu điều chế gel in situ nano lipid chứa mangiferin

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 272 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU NANO LIPID CHỨA MANGIFERIN Lê Đình Nguyên*, Nguyễn Đức Hạnh* TÓM TẮT Mở đầu – mục tiêu: Mangiferin (MGF) là một polyphenol có nhiều tác dụng dược lý đã được công bố, đặc biệt MGF đã được chứng minh có tác dụng kháng virus virus herpes... Hướng tới việc bào chế chế phẩm dùng điều trị nhiễm virus herpes âm đạo, đề tài đặt ra mục tiêu nghiên cứu điều chế gel in situ nano lipid chứa mangiferin (inMGF-NLC). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tiểu phân nano lipid chứa mangiferin (MGF-NLC) được điều chế bằng phương pháp siêu âm nóng với các tá dược lipid lỏng Capryol 90, lipid rắn Apifil, chất diện hoạt Cremophor® RH40 và chất đồng diện hoạt Lutrol® E-400. Tính chất của tiểu phân MGF-NLC được đánh giá thông qua các chỉ số kích thước tiểu phân (PS-particle size), dãy phân bố kích thước hạt (PdI- polydispersity index), khả năng bắt giữ (EE-entrapment efficiency) và khả năng tải hoạt chất (DL-drug loading). Tỷ lệ poloxamer 407 (Plx 407) phối hợp trong công thức hệ inMGF-NLC được khảo sát lựa chọn dựa vào nhiệt độ hóa gel in situ phù hợp với điều kiện cơ thể. Tá dược poloxamer 188 (Plx 188) được lựa chọn đồng phối hợp với Plx 407 để tạo hệ inMGF-NLC có nhiệt độ hóa gel in situ và độ nhớt phù hợp. Kết quả và bàn luận: PS, PdI, EE và DL của công thức MGF-NLC được xác định lần lượt là 40,27 nm; 0,165; 87,07% và 0,119%. Plx 407 cho khả năng tạo gel in situ ở tỷ lệ 14%, 15% và 16% khi phối hợp với hệ MGF-NLC. Plx 188 có thể làm thay đổi nhiệt độ tạo gel in situ của Plx ở các tỷ lệ khác nhau. Tỉ lệ 15% Plx 407 và 20% Plx 188 cho hệ inMGF-NLC có nhiệt độ tạo gel in situ và độ nhớt lần lượt là 36oC và 329 cP.s. Kết luận: Hệ gel in situ nano lipid chứa MGF đã được nghiên cứu điều chế thành công. Đây là công bố đầu tiên về gel in situ nano lipid chứa MGF. Kết quả đề tài là cơ sở quan trọng cho các nghiên cứu tiếp theo về gel in situ sử dụng đường âm đạo. Từ khóa: mangiferin, NLC, gel in situ, poloxamer 407, poloxamer 188 ABSTRACT DEVELOPMENT OF IN SITU GEL FORMULATION CONTAINING MANGIFERIN-LOADED NANOSTRUCTURED LIPID CARRIERS Le Dinh Nguyen, Nguyen Duc Hanh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 272-278 Background – Objectives: Mangiferin, a polyphenol compound, has been reported to possess several bioactivities including the herpes simplex virus treatment. In order to develop an effective anti-herpes simplex virus product for vaginal administration, the in situ gel formulation containing mangiferin-loaded nanostructured lipid carriers (inMGF-NLC) was developed. Methods: Mangiferin-loaded nanostructured lipid carriers (MGF-NLC) were prepared by hot sonication technique employing Capryol 90, Apifil, Cremophor® RH40 and Lutrol® E-400 as liquid lipid, *Khoa Dược, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Đức Hạnh ĐT: 0913576748 Email: duchanh@ump.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 273 solid lipid, surfactant and cosurfactant, respectively. The properties of MGF-NLC were characterized by entrapment efficiency (EE), particle size (PS), drug loading (DL) and polydispersity index (PdI). Plx 407 contents of inMGF-NLC formulations were selected based on sol-gel transition at physiological temperature. The ratios of Poloxamer 407 (Plx 407) and Poloxamer 188 (Plx 188) were optimized to obtain the best inMGF-NLC formulations with the suitable sol-gel transition temperature and the viscosity. Results: The PS, PdI, EE and DL of MGF-NLC were found to be 40.27 nm, 0.165, 87.07% and 0,119%, respectively. Plx 407 at the ratios of 14%, 15% and 16% could provide sol-gel transition at physiological temperature. Plx 188 simultaneously added with Plx 407 was proved its ability to adjust the sol-gel transition temperature of inMGF-NLC. At the optimized ratios of Plx 407 and Plx188, the sol-gel transition temperature and the viscosity of inMGF-NLC were found to be 36oC and 329 cP.s, respectively. Conclusions: It was the first time that the development of in situ gel formulation containing MFG-NLC was reported. The resutls provided useful data for further study on in situ gel for vaginal administration. Key words: mangiferin, NLC, in situ gel, poloxamer 407, poloxamer 188 ĐẶT VẤN ĐỀ Mangiferin (MGF) là hoạt chất thuộc nhóm polyphenol được chiết xuất chủ yếu từ lá Xoài (Mangifera indica L.). Nhiều tác dụng dược lý của MGF đã được nghiên cứu và chứng minh như tác dụng chống oxy hóa, kháng ung thư, kháng viêm, hạ lipid huyết, kháng virus herpes HSV-1, HSV-2(6,7)... Theo hệ thống phân loại sinh dược học, MGF là hoạt chất thuộc nhóm IV với độ tan trong nước kém và tính thấm thấp nên sinh khả dụng thấp(1). Với khả năng cải thiện độ hấp thu dược chất, khả năng tải thuốc và làm tăng độ ổn định của tiểu phân nano lipid, hệ NLC (nanostructured lipid carriers) được chọn làm giá mang cho hoạt chất MGF(3). Gel in situ là dạng bào chế có khả năng kéo dài thời gian lưu giữ và thời gian phóng thích dược chất trên niêm mạc, làm giảm số lần sử dụng thuốc và làm tăng tuân thủ điều trị. Dạng bào chế kết hợp giữa gel in situ và nano lipid chứa MGF hướng tới mục tiêu nâng cao sinh khả dụng của hoạt chất MGF sử dụng đường âm đạo hỗ trợ cho việc điều trị virus herpes. Vì vậy, đề tài được thực hiện nhằm mục tiêu nghiên cứu điều chế gel in situ nano lipid chứa mangiferin (inMGF-NLC) sử dụng Plx 407 và Plx 188 làm tá dược tạo gel. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng, nguyên liệu, hóa chất, thiết bị MGF nguyên liệu (độ tinh khiết 98,00 %) do khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh cung cấp. Capryol 90 và Apifil do công ty Gattefosse´ (Sant-Priest, France) gửi tặng thông qua công ty Sapharchem Co., Ltd (Việt Nam). Plx 407, Plx 188, Cremophor RH 40 và Lutrol 400 được cung cấp bởi công ty BASF (Ludwigshafen, Đức). Phương pháp điều chế MGF-NLC MGF-NLC được điều chế bằng phương pháp siêu âm nóng. Hòa tan MGF vào pha dầu gồm hỗn hợp lipid lỏng Capryol 90 và lipid rắn Apifil nóng chảy. Pha nước (gồm chất diện hoạt Cremophor® RH40 và chất đồng diện hoạt Lutrol® E-400 hòa tan trong 12 ml nước cất 2 lần ở nhiệt độ 90oC) được cho từ từ vào pha dầu và khuấy đều bằng máy khuấy từ gia nhiệt với tốc độ 100 vòng/phút, ở nhiệt độ 70oC, trong 10 phút. Nhũ tương hình thành được đánh siêu âm ở 90oC trong 2 phút. Bổ sung nước cất lạnh (4oC), điều chỉnh đến thể tích 50 ml. Khuấy chậm bằng máy khuấy từ trong 5 phút, ổn định ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, hình thành MGF-NLC. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 274 Phương pháp xác định kích thước tiểu phân và dãy phân bố kích thước hạt MGF-NLC hình thành được pha loãng 10 lần với nước cất. Kích thước tiểu phân (PS) và chỉ số đa phân tán (PdI) được xác định bằng máy Zetasizer Nano ZS với góc đo 173o và nhiệt độ 25oC. Ghi nhận kết quả trung bình của 3 lần đo. Phương pháp xác định khả năng bắt giữ và khả năng tải hoạt chất. Khả năng bắt giữ (EE) và khả năng tải hoạt chất (DL) được xác định bằng phương pháp siêu lọc, sử dụng ống ly tâm với màng lọc 3500 MWCO. Cho khoảng 300 µl hệ MGF-NLC vào lọc ly tâm Amicon® Ultra 0,5 mL. Ly tâm tốc độ 30000 x g, nhiệt độ 20oC trong 15 phút. Định lượng MGF tự do trong dịch lọc bằng phương pháp HPLC. Khả năng bắt giữ và khả năng tải MGF được tính toán bằng phương trình sau: Phương pháp điều chế inMGF-NLC Gel in situ nano lipid chứa MGF (inMGF- NLC) được điều chế theo phương pháp lạnh của Schomolka (1972) và cộng sự. Phối hợp tá dược tạo gel in situ và MGF-NLC theo tỉ lệ xác định, khuấy trộn, giữ ổn định qua đêm ở 4oC. Phương pháp xác định nhiệt độ hóa gel của inMGF-NLC Nhiệt độ hóa gel của inMGF-NLC được xác định bằng máy đo độ nhớt Brookfield Viscometer EQ/01/MP/2015. Lấy khoảng 2 ml dịch inMGF-NLC cho vào cống đo độ nhớt. Xác định độ nhớt ở các nhiệt độ tăng dần từ 15oC đến 45oC. Nhiệt độ ở đó độ nhớt tăng đột ngột được xác định là nhiệt độ hóa gel in situ. Mỗi công thức được thực hiện lặp lại 3 lần và lấy giá trị trung bình(4). Khảo sát tỉ lệ Plx 407 tạo inMGF-NLC Điều chế inMGF-NLC sử dụng Plx 407 với các tỉ lệ 14%, 15%, 16%, 17%, 18% (kl/kl) theo phương pháp điều chế inMGF-NLC nêu trên. Xác định tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của các mẫu inMGF-NLC, từ đó xác định nhiệt độ hóa gel in situ của các mẫu inMGF-NLC. Chọn tỷ lệ Plx 407 cho nhiệt độ hóa gel phù hợp với nhiệt độ cơ thể. Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp tạo inMGF- NLC Phối hợp Plx 188 vào inMGF-NLC (chứa tỷ lệ Plx 407 được chọn ở trên) với các tỉ lệ 5%, 10%, 15% và 20% (kl/kl). Xác định tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của các mẫu inMGF- NLC, từ đó xác định nhiệt độ hóa gel in situ của các mẫu inMGF-NLC. Lựa chọn công thức có nhiệt độ hóa gel trong khoảng 35 – 37oC. KẾT QUẢ Tính chất của hệ MGF-NLC Hệ MGF-NLC đã được nghiên cứu xác định mối liên quan nhân quả giữa tá dược và tính chất của các tiểu phân nano, đồng thời xác định công thức tối ưu (dữ liệu không trình bày trong nghiên cứu này). Tính chất của hệ MGF-NLC được xác định thông qua các chỉ số kích thước tiểu phân, chỉ số đa phân tán, khả năng bắt giữa và khả năng tải. Hình 1 cho thấy các tiểu phân hệ MGF- NLC có kích thước trung bình khoảng 40,27 nm và phân bố kích thước đồng nhất với chỉ số đa phân tán là 0,165. Chỉ số khả năng bắt giữ (EE) và khả năng tải (DL) của hệ MGF-NLC được xác định lần lượt là 87,07% và 1,19%. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 275 Hình 1: Kích thước và sự phân bố kích thước tiểu phân MGF-NLC Khảo sát tỉ lệ tạo gel in situ của Plx 407 Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC với các tỉ lệ khác nhau của Plx 407 được trình bày trong Hình 2. Khi tỉ lệ Plx 407 càng tăng thì nhiệt độ hóa gel càng giảm. Với Plx 407 tỉ lệ 17%, 18% thì nhiệt độ hóa gel nhỏ hơn 25oC nên không thể chọn để làm gel in situ. Tỉ lệ 15% và 16% cho thấy có sự biến đổi độ nhớt nhiều nằm trong khoảng từ 25-32oC. Tỷ lệ 16% Plx 407 cho thấy sự biến đổi rõ ràng về độ nhớt hơn tỉ lệ 15%. Hình 2: Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC với các tỉ lệ khác nhau của Plx 407 (n=3) Tỉ lệ 15% và 16% Plx 407, inMGF-NLC có độ nhớt khi hóa gel cao nhất lần lượt là 2111 cP.s và 3718 cP.s, sau đó độ nhớt có xu hướng giảm khi nhiệt độ tăng lên. Tỉ lệ 14% có sự thay đổi về độ nhớt theo nhiệt độ, tuy nhiên sự biến đổi không nhiều, khả năng tạo gel in situ thấp. Vì vậy, chọn Plx 407 với tỉ lệ 14%, 15%, 16% để tiếp tục khảo sát phối hợp với Plx 188 để cải thiện khả năng tạo gel in situ của inMGF-NLC. Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp tạo inMGF-NLC Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp với Plx 40 (14%) Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa Plx 407 (14%) phối hợp với các tỉ lệ khác nhau của Plx 188 được trình bày trong Hình 3. Hình 3: Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa Plx 407 (14%) phối hợp với các tỉ lệ khác nhau của Plx 188 Hình 3 cho thấy có sự thay đổi về độ nhớt của inMGF-NLC với những tỷ lệ Plx 188 khác nhau. Tăng tỷ lệ Plx 188 sẽ tăng độ nhớt của hỗn hợp ở 25oC. Tuy nhiên nhiệt độ hóa gel thay đổi không đáng kể (< 25oC), vì vậy việc thêm Plx 188 vào 14% Plx 407 chưa cải thiện được nhiệt độ hóa gel. Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp với Plx 407 (15%) Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa Plx 407 (15%) phối hợp với các tỉ lệ khác nhau của Plx 188 được trình bày trong Hình 4. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 276 Hình 4: Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa Plx 407 (15%) phối hợp với các tỉ lệ khác nhau của Plx 188 Với tỉ lệ Plx 188 là 5% ,10% thì nhiệt độ hóa gel lớn hơn 37oC, nên không chọn 2 tỉ lệ Plx 188 này. Tỉ lệ 15% và 20% Plx 188, hệ inMGF- NLC có nhiệt độ hóa gel khoảng từ 33-36oC nên tỉ lệ 15% và 20% Plx 188 được chọn để thêm vào công thức tạo gel inMGF-NLC chứa 15% Plx 407. Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp với Plx 407 (16%) Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) phối hợp với các tỉ lệ khác nhau của Plx 188 được trình bày trong Hình 5. Hình 5: Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) phối hợp với các tỉ lệ khác nhau của Plx 188 Với tỉ lệ Plx 188 là 10%, 5% thì nhiệt độ hóa gel của inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) lớn hơn 37oC, nên không chọn 2 tỉ lệ Plx 188 này. Tỉ lệ 15% và 20% Plx 188 cho inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) có nhiệt độ hóa gel khoảng từ 35-37oC. Vì vậy, tỉ lệ 15% và 20% Plx 188 được chọn để thêm vào công thức tạo gel inMGF-NLC chứa 16% Plx 407. Như vậy, Plx 407 với tỉ lệ 15%, 16% và Plx 188 với tỉ lệ 15%, 20% được chọn để phối hợp tạo công thức inMGF-NLC. Nhiệt độ hóa gel và độ nhớt của các phối hợp Plx tiềm năng tạo inMGF-NLC được trình bày trong Bảng 1. Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa tỷ lệ Plx 407 và Plx 188 tiềm năng đượ trình bày trong Hình 6. Khi thêm vào công thức inMGF-NLC tá dược Plx 188 tỉ lệ 15% thì nhiệt độ hóa gel của inMGF- NLC nằm trong khoảng từ 36-37oC, nhiệt độ này khá gần với nhiệt độ cơ thể nên thời gian hóa gel xảy ra chậm hơn so với tỉ lệ Plx 20%. Bảng 1: Nhiệt độ hóa gel và độ nhớt của các phối hợp Plx tiềm năng tạo inMGF-NLC Tỉ lệ Plx 407 15% 16% Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 Tỉ lệ Plx 188 15% 20% 15% 20% Nhiệt độ hóa gel ( o C) 36,6 36,0 36,5 35,7 Độ nhớt (cP.s ở 25 o C) 320 329 420 837 Khi tỉ lệ Plx 188 thêm vào tăng lên (20%) thì nhiệt độ hóa gel của inMGF-NLC giảm xuống, nằm trong khoảng 35-36oC, đồng thời độ nhớt của inMGF-NLC tại nhiệt độ hóa gel cũng cao hơn so với tỉ lệ 15% Plx 188, điều này cũng được ghi nhận bởi Chang. J. Y và cs(2), Young CS(5). Như vậy, chọn Plx 188 với tỉ lệ 20% phối hợp với Plx 407 tỉ lệ 15% và 16%. Hình 6: Tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC chứa tỷ lệ Plx 407 và Plx 188 tiềm năng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 277 Bảng 3.22 cho thấy công thức CT2 (inMGF- NLC với Plx 407 tỉ lệ 15% và Plx 188 với tỉ lệ 20%) có độ nhớt ở 25oC (329 cP.s) thấp hơn so với công thức CT4 (inMGF-NLC với Plx 407 tỉ lệ 16% và Plx 188 với tỉ lệ 20%) có độ nhớt ở 25oC (837 cP.s). BÀN LUẬN Công thức MGF-NLC với tỷ lệ lipid lỏng/lipid toàn phần là 6%, nồng độ chất diện hoạt 5%, nồng độ lipid toàn phần 8,6% để tiến hành khảo sát tạo hệ inMGF-NLC. Công thức MGF-NLC đã tải được 15 mg MGF/50 ml hệ, tương ứng nồng độ 0,3 mg/ml. Hệ MGF – NLC đã tăng khả năng tải MGF lên gần 47 lần so với độ tan của MGF trong nước (6,4 µg/ml). Nhiệt độ hóa gel của gel in situ được cho là phù hợp nhất khi nằm trong khoảng từ 25- 37oC(2). Khi nhiệt độ hóa gel lớn hơn 37oC thì sẽ khó hóa gel khi tiếp xúc với cơ thể. Khi nhiệt độ hóa gel nhỏ hơn 25oC thì ở nhiệt độ môi trường (25- 30oC) đã bị hóa gel. Hình 2 cho thấy khi tỷ lệ Plx 407 càng tăng thì nhiệt độ hóa gel càng giảm, điều này có thể giải thích do nồng độ cao của Plx 407 sẽ thúc đẩy sự hình thành liên kết giữa các mixel đơn phân tử nhanh hơn, kết quả tương tự với nghiên cứu của các tác giả Chang JY(2) và Yong CS(5). Tỉ lệ 17%, 18% Plx 407 cho hệ inMGF- NLC có độ nhớt tại nhiệt độ hóa gel lớn hơn tỉ lệ 14%, 15%, 16%. Điều này có thể giải thích bởi lý do khi nồng độ Plx 407 tăng sẽ tạo sự liên kết đầy đủ, chắc giữa các phân tử Plx 407. Tỉ lệ 15% và 16% Plx 407, hệ inMGF-NLC có độ nhớt khi hóa gel cao nhất lần lượt là 2111 cP.s và 3718 cP.s, sau đó độ nhớt có xu hướng giảm khi nhiệt độ tăng lên, có thể là do các phân tử chưa có sự liên kết vững chắc, nhiệt độ tăng lên làm tăng sự linh động của cấu trúc nên độ nhớt bị giảm đi. Tuy nhiên sự thay đổi này không đáng kể. Kết quả tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC với các tỉ lệ khác nhau của Plx 407 cho thấy với tỉ lệ 14%, 15%, 16% thì nhiệt độ hóa gel của hệ nằm trong khoảng 25-37oC, vì vậy những tỉ lệ Plx 407 này được chọn để tiếp tục khảo sát phối hợp với các tỉ lệ Plx 188 để cải thiện khả năng tạo gel in situ của inMGF-NLC. Khảo sát mối tương quan giữa độ nhớt và nhiệt độ của inMGF-NLC với các phối hợp giữa Plx 407 và Plx 188, kết quả Plx 407 với tỉ lệ 15%, 16% phối hợp với Plx 188 tỉ lệ 15%, 20% có nhiệt độ hóa gel trong khoảng 25 – 37oC. Trong công thức inMGF-NLC, tá dược Plx 188 với tỉ lệ 15% phối hợp với Plx 407 tỉ lệ 15%, 16% có nhiệt độ hóa gel gần với nhiệt độ cơ thể (36-37oC) nên thời gian hóa gel lâu. Với Plx 188 tỉ lệ 20% phối hợp với Plx 407 tỉ lệ 15%, 16% thì nhiệt độ hóa gel thấp hơn (35-36oC) nên được chọn để phối hợp tạo inMGF-NLC. Tuy nhiên, công thức inMGF-NLC với Plx 407 tỉ lệ 15% có độ nhớt ở 25oC thấp hơn so với công thức có Plx 407 tỉ lệ 16%. Vì vậy, sẽ dễ dàng trong việc bơm gel ra khỏi bình làm cho tăng khả năng phân bố của gel trên bề mặt tiếp xúc. KẾT LUẬN Hệ gel in situ nano lipid chứa mangiferin đã được nghiên cứu điều chế thành công. Tính chất hệ MGF-NLC với các chỉ số PS, PdI, EE và được xác định lần lượt là 40,27 nm; 0,165; 87,07% và 0,119%. Công thức tối ưu hệ inMGF-NLC với tỉ lệ 15% Plx 407 và 20% Plx 188 cho nhiệt độ tạo gel in situ và độ nhớt lần lượt là 36oC và 329 cP.s. phù hợp với điều kiện sinh lý và tạo thuận lợi cho việc sử dụng qua đường âm đạo. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 278 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Beck R (2011), “Nanocosmetics and Nanomedicines”, In New Approaches for Skin Care. 2. Chang JY, Oh YK, Choi HG, Kim YB, Kim CK (2002), "Rheological evalutation of thermosensitive and mucoadhesive vaginal gels in physiological conditions", Int J Pharm, 241, pp. 155-63. 3. Christo T, Tzachev, Hristo L, Svilenov (2013), "Lipid Nanoparticles at the Current Stage and Prospect - A Review Article", Int J Pharm Sci Rev Res, 18(1), pp.103-15. 4. Vohra T, Kaur I, Heer H, Murthy RR (2013), “Nanolipid carrier-based thermoreversible gel for localized delivery of docetaxel to breast cancer”, Cancer nanotechnol, 4(1), pp. 1- 12. 5. Yong CS, Choi JS, Quan QZ, Rhee JD, Kim CK (2001), "Effect of sodium chloride on the gelation temperature, gel strength and bioadhesive force of poloxamer gels containing diclofenac sodium", Int J Pharm, 226, pp. 195- 205. 6. Zheng MS, Lu ZY (1990), Antiviral effect of mangiferin and isomangiferin on herpes simplex virus, Chin Med J, 103 (2), pp. 160-5. 7. Zhu XM, Song JX, Huang ZZ, Wu YM, Yu MJ (1993), "Antiviral activity of mangiferin against herpes simplex virus type 2 in vitro", Zhongguo yao li xue bao= Acta pharmacologica Sinica, 14 (5), pp. 452-4. Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019