Một trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát do hội chứng kháng phospholipid

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 214 MỘT TRƯỜNG HỢP HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU TÁI PHÁT DO HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID Nguyễn Trường Duy * TÓM TẮT Huyết khối tĩnh mạch sâu là một bệnh cảnh thường gặp, việc điều trị tương đối lâu dài, tỉ lệ tử vong cao nếu gây ra thuyên tắc động mạch phổi cấp. Huyết khối tĩnh mạch sâu dễ tái phát nếu nguyên nhân gây huyết khối không được tìm ra hoặc nguyên nhân này không thể được giải quyết triệt để cũng như việc bệnh nhân không được điều trị kháng đông một cách tích cực. Chúng tôi báo cáo một trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát do hội chứng antiphospholipid. Từ khóa: huyết khối tĩnh mạch sâu, kháng đông, kháng phospholipid ABTRACT RECURRENT DEEP VENOUS THROMBOSIS DUE TO ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME: A CASE REPORT Nguyen Truong Duy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 214-219 Deep venous thrombosis is a common disease which requires long time treatment with high mortality if complicating acute pulmonary embolism. Deep venous thrombosis usually relapses once its etiology is not found or enable to be completely solved as well as that the patient is not intensively anticoagulated. We hereby report a case of recurrent deep venous thrombosis due to antiphospholipid syndrome. Keywords: deep venous thrombosis, anticoagulation, antiphospholipid GIỚI THIỆU BỆNH ÁN Bệnh nhân Phạm Thị H., sinh năm 1990 (27 tuổi). Nghề nghiệp: nội trợ. Nhập viện ngày 07/06/2017. Số hồ sơ: 54470. Lý do nhập viện Đau chân trái. Cách nhập Bệnh viện Chợ Rẫy 1 ngày: bệnh nhân (BN) đột ngột sưng và đau chân trái từ đùi đến bàn chân, hạn chế vận động. BN nhập bệnh viện tỉnh, ∆: tắc tĩnh mạch nông, sâu chân trái do huyết khối; điều trị giảm đau với paracetamol chuyển BV Chợ Rẫy. Tiền căn Bệnh nhân không bị chấn thương, không nằm bất động hoặc sử dụng thuốc gì trong thời gian gần đây. Năm 2001: bệnh nhân đã được chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu chân trái (không ghi nhận chẩn đoán nguyên nhân vào thời điểm đó), được điều trị với thuốc kháng đông không rõ loại trong 6 tháng, sau đó ngưng điều trị. Sẩy thai 2 lần: lần 1 với thai #20 tuần, lần 2 với thai #14 tuần. Rụng tóc nhiều trong thời gian gần đây. Thường hay sưng, đau các khớp liên đốt ngón tay, tự hết. Ghi nhận tại Bệnh viện Chợ Rẫy BN tỉnh, tiếp xúc tốt. Không đau ngực hoặc khó thở. Mạch: 85 l/ph Huyết áp: 120/80 mmHg. Nhiệt độ: 370C Nhịp thở: 20 lần/phút. Tim: T1, T2 đều rõ. Phổi: trong, không rale. Không ghi nhận hồng ban ngoài da, không lở miệng. *Bộ môn Nội - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, khoa Nội Tim Mạch – Bệnh viện. Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: ThS. Nguyễn Trường Duy ĐT: 0907021198 Email: superntduy410@yahoo.com .* Bộ môn Nội, ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 215 Chân trái: phù từ vùng đùi đến bàn chân, ấn lõm, không nóng, không dấu hiệu viêm mô tế bào. Đầu chi hồng, cử động các ngón chân bình thường, không dị cảm. Hạch: không sờ thấy. Siêu âm mạch máu chi dưới: Siêu âm động mạch 2 chân không phát hiện tắc hẹp. Tắc gần hoàn toàn hệ tĩnh mạch chậu-đùi sâu chân trái do huyết khối. Siêu âm tim: không ghi nhận huyết khối trong buồng tim và tĩnh mạch chủ dưới. Các xét nghiệm căn bản Bảng 1. Công thức máu RBC Hb. MCV MCH MCHC WBC Neu. Lym. PLT 3,75 T/L 110 g/L 91,9 fL 29,3 pg 319 g/L 12,99 G/L 69,3% 19,1% 33 G/L Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào, giảm tiểu cầu, tăng số lượng bạch cầu. Bảng 2. Xét nghiệm sinh hóa Glucose BUN Creatinine ALT AST TPTNT 76 mg/dL 17 mg/dL 0,8 mg/dL 47 U/L 29 U/L Bình thường Protein: (-) Blood (-) BN được làm các xét nghiệm tầm soát bệnh tự miễn Bảng 3. Các xét nghiệm tự miễn ANA Anti- dsDNA C3 C4 Anti-CCP RF Dương tính Âm tính 66 mg/dL 5,3 mg/dL 3,2 IU/mL 11,8 IU/mL Có tình trạng giảm bổ thể C3 + C4 và ANA (+). BN được khảo sát các yếu tố tăng đông và kháng đông: Bảng 4. Các xét nghiệm yếu tố tăng đông và kháng đông Xét nghiệm Kết quả Giá trị bình thường Protein S 68,3% 62 - 145 Protein C 70,1% 70-135 Anti-thrombin 70,6% 80 - 130 Homocystein 12,1 µmol/L 3,36 – 20,4 Có tính trạng giảm Anti-thrombin phù hợp với bệnh cảnh hội chứng kháng phospholipid. Với bệnh cảnh hướng đến bệnh tự miễn, về tiền căn bệnh nhân có sẩy thai tái phát nhiều lần, chúng tôi tầm soát hội chứng kháng phospholipid. Bảng 5. Xét nghiệm tầm soát hội chứng kháng phospholipid Xét nghiệm Kết quả Giá trị bình thường Anti-cardiolipin IgG 158 U/mL < 20 U/mL Anti-cardiolipin IgM 253 U/mL < 15 U/mL Lupus Anticoagulant confirm 43 giây 30 – 38 giây Lupus Anticoagulant confirm ratio 1,37 R 0,9 – 1,1 Các xét nghiệm đều phù hợp với hội chứng kháng phospholipid. Chẩn đoán Huyết khối tĩnh mạch sâu chân trái tái phát chưa biến chứng – hội chứng kháng phospholid thứ phát – lupus ban đỏ hệ thống biến chứng huyết học. Điều trị Ức chế miễn dịch: methylprednisolone 1mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch. Kháng đông: rivaroxaban 15 mg x 2/ngày (uống). Điều trị hỗ trợ: calcium + viatmin D3. KẾT QUẢ Lâm sàng BN giảm sưng và đau chân trái sau 3 ngày. Đến ngày 5: hết phù chân, hết đau. Huyết học Bảng 6. Thay đổi thông số xét nghiệm huyết học sau điều trị Ngày nhập viện Ngày 2 Ngày 4 Ngày 8 Hb (g/L) 110 108 105 107 PLT (G/L) 33 40 96 101 BN đáp ứng tốt với điều trị trên cả phương diện lâm sàng (giảm đau + phù chân) và cận lâm sàng (tình trạng giảm tiểu cầu cải thiện rõ rệt). BÀN LUẬN Huyết khối tĩnh mạch sâu là một bệnh cảnh thường gặp, có thể gây biến chứng nguy hiểm đe dọa tính mạng như thuyên tắc động mạch phổi cấp, hoặc về lâu dài có thể gây tổn thương Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 216 van tĩnh mạch không hồi phục – hội chứng hậu huyết khối. Nếu không được điều trị, 50% bệnh nhân sẽ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng trong vòng 3 tháng. Nếu điều trị không đầy đủ, nguy cơ tử vong do thuyên tắc phổi là 3%. Sau ngưng điều trị kháng đông, tỉ lệ tái phát là 5 -15% mỗi năm. Huyết khối tĩnh mạch sâu có thể tái phát nếu bệnh nhân không được điều trị kháng đông đúng và đủ (đủ liều, đủ thời gian) hoặc nguyên nhân khởi kích tình trạng tạo lập huyết khối không được tìm thấy. Chính vì vậy, trên những bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu, việc truy tìm nguyên nhân, yếu tố khởi kích rất quan nếu bệnh cảnh huyết khối tĩnh mạch tái phát nhiều lần và tuổi thai của những lần bị sẩy càng nhỏ dần thì hội chứng kháng phospholipid là bệnh cảnh nên được nghĩ đến. Theo nghiên cứu của Cervera R. và cộng sự trên 1000 bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid thì biểu hiện bằng huyết khối tĩnh mạch sâu chiếm 39%, giảm tiểu cầu: 30%, sẩy thai sớm (<10 tuần): 35%, sẩy thai muộn (≥10 tuần): 17%(8). Hội chứng kháng phospholipid đặc trưng bởi tình trạng huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch và/hoặc gây sẩy thai nhiều lần cùng với sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid đã có nhiều thay đổi trong những năm vừa qua. Kể từ năm 1999, tiêu chuẩn Sapporo được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid do có độ nhạy và độ đặc hiệu cao(4). Theo tiêu chuẩn này, để chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid cần ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng. Tuy nhiên, tiêu chuẩn này khó áp dụng trên những bệnh nhân lớn tuổi, không định nghĩa rõ ràng về ngưỡng cắt “trung bình – cao” của hiệu giá kháng thể anticardiolipin IgM và IgG. Để khắc phục những nhược điểm đó, tiêu chuẩn Sapporo cải biên 2006 (tiêu chuẩn Sydney) đã được đề xuất để chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid như sau: chẩn đoán xác định cần ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng(4). Tiêu chuẩn lâm sàng Huyết khối mạch máu: có ≥1 biến cố tắc động mạch, tĩnh mạch hoặc mạch máu nhỏ xảy ra tại bất kỳ mô hay cơ quan nào, được xác định bằng hình ảnh học hoặc mô học (huyết khối tĩnh mạch nông không nằm trong tiêu chuẩn này). Biến chứng trên thai kỳ Có ≥3 lần sẩy thai liên tiếp nhau trước tuần thứ 10 của thai kỳ, không giải thích được bằng các bất thường nhiễm sắc thể của cha/mẹ hoặc các bất thường về giải phẫu, nội tiết của người mẹ. Có ≥1 lần sẩy thai không giải thích được khi thai ≥10 tuần tuổi. Có ≥1 lần sinh non khi thai ≤34 tuần do tiền sản giật năng, sản giật hoặc suy nhau thai. Tiêu chuẩn cận lâm sàng Lupus anticoagulant (+). Kháng thể anticardiolipin IgG và/hoặc IgM (+) với nồng độ trung bình hoặc cao (>40 GPL hoặc MPL hoặc trên bách phân vị thứ 99) bằng kỹ thuật ELISA chuẩn hóa. Kháng thể Anti-2-GP1 IgG và/hoặc IgM (+) với nồng độ trên bách phân vị thứ 99 bằng kỹ thuật ELISA chuẩn hóa. Bệnh nhân nữ trong trường hợp lâm sàng này bị huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát nên việc truy tìm nguyên nhân rất quan trọng. Trong lần bị huyết khối tĩnh mạch đầu tiên, bệnh nhân đã không được chẩn đoán nguyên nhân gây huyết khối. BN có thêm dữ kiện lâm sàng gợi ý hội chứng kháng phospholipid là sẩy thai liên tiếp 2 lần và tuổi thai khi bị sẩy nhỏ dần (lần 1 khi thai #20 tuần, lần 2 khi thai #14 tuần) nên chúng tôi quyết định làm các xét nghiệm tự miễn cho hội chứng kháng phospholipid (Bảng 5). Đối chiếu theo tiêu chuẩn Sydney 2006 thì bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid với 1 tiêu chuẩn lâm sàng (huyết khối tĩnh mạch chi dưới) và có đến 2 tiêu chuẩn cận lâm sàng đều thỏa: lupus anticoagulant (+), anticardiolipin IgM và IgG đều (+). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 217 Hội chứng kháng phospholipid có thể nguyên phát hoặc thứ phát; và một khi là thứ phát thì thường nằm trong bệnh cảnh của lupus ban đỏ hệ thống. Theo nghiên cứu của McMahon MA. Và cộng sự, tần suất hội chứng kháng phospholipid trên bệnh nhân được chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống là 27%. Tỉ lệ này lên đến 61% theo nghiên cứu của nhóm tác giả Laisvyde Statkute(8). Chúng tôi sử dụng bảng tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống của SLICC 2012 (Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus)(8), bệnh nhân này đã thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán lupus khi có đủ 4 tiêu chuẩn: giảm tiểu cầu, ANA (+), giảm bổ thể C3 + C4, Lupus anticoagulant (+). Ngay sau khi đã có chẩn đoán xác định, chúng tôi tiến hành điều trị ngay cho bệnh nhân bằng thuốc kháng đông và corticoid liều ức chế miễn dịch vì bệnh nhân có đồng thời ANA (+) kết hợp với giảm bộ thể nên chúng tôi nghĩ nhiều khả năng bệnh cảnh lupus đang tiến triển. Theo khuyến cáo của Trường môn tim mạch Hoa Kỳ, kháng vitamin K là thuốc kháng đông được lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân có biến chứng huyết khối do hội chứng kháng phospholipid(8). Tuy nhiên, điều trị huyết khối bằng thuốc kháng vitamin K cần “bắc cầu” với heparin. Bệnh nhân này lúc nhập viện có giảm tiểu cầu (PLT = 33 G/L) nên chúng tôi không thể sử dụng heparin vì có thể làm nặng thêm tình trạng giảm tiểu cầu (giảm tiểu cầu do heparin). Do đó, chúng tôi cũng không thể khởi trị bằng kháng vitamin K đơn độc do hiện tượng tăng đông nghịch thường xảy ra trong 72 giờ đầu sau dùng kháng vitamin K (gây giảm protein S, protein C), có thể làm phát triển kích thước huyết khối hiện có và tạo lập huyết khối tại cái vị trí khác. Mặt khác, điều trị với kháng vitamin K bắt buộc phải theo dõi thường xuyên hiệu lực kháng đông thông qua xét nghiệm INR và INR có mức dao động nhiều. Trong trường hợp này, thuốc kháng đông đường uống không phải kháng vitamin K (NOAC) làm một lựa chọn thay thế hợp lý(5). Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của NOAC trong phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ, phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát trên bệnh nhân có bệnh cảnh huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, cũng như phòng ngừa tiên phát huyết khối tĩnh mạch sâu trên những bệnh nhân nguy cơ cao(5). Tuy nhiên, nghiên cứu chứng minh hiệu quả phòng ngừa huyết khối tái phát trên bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid vẫn còn một số hạn chế. Dữ liệu về hiệu quả của rivaroxaban nói riêng và NOAC nói chung trong bệnh cảnh hội chứng kháng phospholipid qua các nghiên cứu vẫn còn cho các kết quả trái ngược nhau(1). Nghiên cứu của Schafer, Signorelli, Win và Rogers cho thấy NOAC không hiệu quả(6,11). Tuy nhiên, phần lớn những bệnh nhân thất bại với điều trị NOAC trong các nghiên cứu này đều thuộc nhóm nguy cơ rất cao (huyết khối tái phát, có huyết khối động mạch, bộ ba kháng thể đều dương tính). Nghiên cứu của nhóm tác giả Sciascia cho thấy rivaroxaban hiệu quả và an toàn cho những bệnh nhân kháng phospholipid có huyết khối tĩnh mạch sâu và không dung nạp với thuốc kháng vitamin K(10). Nghiên cứu RAPS (Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome) thực hiện trên 116 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid, được phân nhóm ngẫu nhiên dùng warfarin hoặc rivaroxaban 20 mg/ngày nhằm đánh giá hoạt lực thrombin nội sinh giữa 2 nhóm. Hoạt lực thrombin nội sinh (Endogenous Thrombin Potential - ETP) là một chỉ dấu đánh giá sự cân bằng giữa yếu tố tăng đông và kháng đông của cơ thể. ETP càng cao, nguy cơ tạo lập huyết khối càng cao(12). Kết quả của nghiên cứu RAPS cho thấy rivaroxaban có Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 218 hiệu quả tương đương với warfarin trong việc giảm hình thành huyết khối tái phát, tuy nhóm sử dụng rivaroxaban có ETP cao hơn có ý nghĩa so với nhóm sử dụng warfarin(3). Nghiên cứu của tác giả Hannah Cohen và cộng sự trên 110 bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid được phân nhóm sử dụng rivaroxaban và warfarin(10). Kết quả: tỉ lệ huyết khối tái phát và tỉ lệ biến chứng xuất huyết nặng sau 6 tháng điều trị giữa hai nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê(2,3). Phân tích gộp của 2 tác giả Houry Leblebjian và Aric Parnes trên 360 bệnh nhân có huyết khối động hoặc tĩnh mạch sâu đang được điều trị với kháng đông được xét nghiệm tìm hội chứng kháng phospholipid. 41 trường hợp (11,3%) thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán kháng phospholipid theo Sapporo. Kết quả cho thấy: NOAC có hiệu quả và biến chứng xuất huyết tương đương với warfarin. Trong nghiên cứu này, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng rivaroxaban trong nhóm NOAC chiếm 71%(7). Nghiên cứu của tác giả Noel N. trên 26 bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid bằng thuốc kháng trực tiếp thrombin (thuộc nhóm NOAC) chỉ ghi nhận duy nhất 1 trường hợp huyết khối tái phát(9). Từ kết quả của các nghiên cứu trên, chúng tôi có cơ sở cho việc điều trị huyết khối trong bệnh cảnh hội chứng kháng phospholipid bằng thuống kháng đông NOAC, cụ thể là rivaroxaban với liều khởi đầu là 15 mg x 2 lần/ngày (tương tự liều sử dụng trong nghiên cứu EINSTEIN DVT)(5), song song với điều trị lupus ban đỏ hệ thống. Kết quả cho thấy bệnh nhân có cải thiện rõ rệt về triệu chứng lâm sàng (giảm đau và phù chân, đi lại được), đồng thời không ghi nhận biến chứng xuất huyết xảy ra trong suốt quá trình điều trị. KẾT LUẬN Huyết khối tĩnh mạch sâu là một bệnh lý dễ tái phát, việc tìm nguyên nhân gây huyết khối có ý nghĩa trong việc tiên lượng và điều trị nhằm ngăn ngừa tái phát. Hội chứng kháng phospholipid nên được nghĩ đến trên bệnh nhân nữ có huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát kèm sẩy thai nhiều lần. Hơn 50% hội chứng kháng phospholipid là thứ phát do lupus ban đỏ hệ thống. Tiêu chuẩn Sydney có thể được sử dụng để chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid. Việc điều trị huyết khối bằng warfarin hoặc thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới rivaroxaban cho hiệu quả tương đương nhau qua một số công trình nghiên cứu. Cần có những nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả cũng như tính an toàn của rivaroxaban trong điều trị phòng ngừa huyết khối tái phát trên bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Braham S, Bucciarelli P, Moia M (2015). “Treatment of Thrombosis in Antiphospholipid Syndrome. In: Pier L”. Antiphospholipid Antibody Syndrome: From Bench to Bedside, pp 185-192. Springer, Switzerland. 2. Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M et al (2017). “Direct Oral Anticoagulants Use in Antiphospholipid Syndrome: Are These Drugs an Effective and Safe Alternative to Warfarin? A Systematic Review of the Literature: Comment”. Curr Rheumatol Rep, 19(8): 50. 3. Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, Arachchillage DR et al (2016). “Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial”. Lancet Haematol, Sep; 3(9):426–436. 4. Edwin S, Troy S (2019). “Antiphospholipid Antibody Syndrome.”. The 5-Minute Clinical Consult 27th edition, pp.627- 636. Wolters Kluwer, Philadelphia. 5. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD et al (2010). “Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism”. N Engl J Med, 363:2499-2510. 6. Haładyj E, Olesińska M (2016). “Rivaroxaban – A Safe Therapeutic Option In Patients With Antiphospholipid Syndrome? Our experience in 23 cases”. Reumatologia, 54(3): 146–149. 7. Houry L, Aric P (2017). “Direct Oral Anticoagulants in Anti- Phospholipid Syndrome”. Blood, 130:2145. 8. Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG (2018). “Antiphospholipid Syndrome. In Jameson, Fausi, Kasper (eds)”. Harrison’s Principles of Internal Medicine 20th edition, pp 2256-2257. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 219 The McGraw-Hill, New York. 9. Noel N, Dutasta F, Bienvenu B et al (2015). “Safety and efficacy of oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa in antiphospholipid syndrome”. Autoimmun Rev, Aug;14(8):680-5. 10. Sciascia S, Breen K, Hunt BJ (2015). “Rivaroxaban use in patients with antiphospholipid syndrome and previousvenous thromboembolism”. Blood Coagulation and Fibrinolysis, 26:476–478. 11. Signorelli F, Nogueira F, Domingues V et al (2016). “Thrombotic events in patients with antiphospholipid syndrome treated with rivaroxaban: a series of eight cases”. Clin Rheumatol, Mar,35(3):801-5. 12. Urbanus RT (2016). “Rivaroxaban to treat thrombotic antiphospholipid syndrome”. www.thelancet.com/haematology, Vol 3 September 2016. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019