Mối liên quan giữa tăng lipoprotein tồn dư và biến cố tim mạch ở bệnh nhân có đái tháo đường type 2 và bệnh thận mạn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 143 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TĂNG LIPOPROTEIN TỒN DƯ VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN CÓ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ BỆNH THẬN MẠN Nguyễn Văn Sĩ*, Kugiyama Kiyotaka** TÓM TẮT Mở đầu: Bệnh nhân đái tháo đường type 2 (ĐTĐ2) và bệnh thận mạn (BTM) có nguy cơ tim mạch cao. lipoprotein tồn dư gia tăng ở bệnh nhân ĐTĐ2 và BTM. Mục tiêu nghiên cứu: Nghiên cứu này khảo sát giá trị tiên đoán của lipoprotein tồn dư đối với các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ2 và BTM. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu bao gồm 365 bệnh nhân có đồng thời ĐTĐ2 và BTM. Nồng độ độ huyết thanh của các lipoprotein tồn dư được đo bằng phương pháp phân tách miễn dịch (RLP-C). Tất cả các bệnh nhân được theo dõi trong thời gian 45 ± 23 tháng hoặc cho đến khi xảy ra một trong các biến cố: tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đau thắt ngực không ổn định cần tái tưới máu mạch vành cấp cứu hoặc đột quỵ thiếu máu cục bộ. Kết quả: Trong thời gian theo dõi, 59 bệnh nhân có các biến cố tim mạch. Phân tích đa biến Cox cho thấy RLP-C cao (≥ 4,3 mg / dL, giá trị trung vị) là một yếu tố nguy cơ của các biến cố tim mạch, không phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ kinh điển (HR: 1,30; 95% CI: 1,04-1,63, p = 0,02). Kết luận: RLP-C có giá trị trong đánh giá nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch ở bệnh nhân có ĐTĐ2 và BTM. Từkhóa: tăng lipoprotein tồn dư, đái tháo đường type 2, bệnh thận mạn, biến cố tim mạch. ABSTRACT THE RELATIONSHIP BETWEEN REMNANT LIPOPROTEINEMIA AND CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS HAVING TYPE 2 DIABETES AND CHRONIC KIDNEY DISEASE Nguyen Van Si, Kugiyama Kiyotaka * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 143 - 148 Background: Patients having type 2 diabetes mellitus (DM) and chronic kidney disease (CKD) are at high risk of cardiovascular events. Triglyceride-rich lipoproteins levels are synergistically increased in patients with DM and CKD. Objective: This study examined the predictive value of remnant lipoprotein levels for cardiovascular events in patients with DM and CKD. Methods: Three hundred and sixty five patients with type 2 DM and CKD were enrolled. Serum levels of remnant lipoproteins (remnant-like lipoprotein particles cholesterol; RLP-C) were measured by an immunoseparation method. All patients were followed prospectively for a period of 45 ± 23 months or until occurrence of one of the following events: cardiac death, non-fatal myocardial infarction, unstable angina requiring unplanned coronary revascularization or ischemic stroke. Results: During follow-up period, fifty-nine patients had cardiovascular events. Multivariate Cox *Bộ môn Nội tổng quát, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh **Khoa tim mạch – hô hấp, Bệnh viện Đại học Y Yamanashi Tác giả liên lạc: TS.BS. Nguyễn Văn Sĩ ĐT: 0985846984 Email: dr.si.nguyen@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 144 analysis revealed that high levels of RLP-C (≥ 4.3 mg/dL; median value) were a significant risk factor for cardiovascular events, independent of traditional risk factors (HR: 1.30; 95% CI: 1.04-1.63; p = 0.02). Conclusion: RLP-C has significant predictive value of cardiovascular events in patients having DM and CKD. Keywords: remnant lipoproteinemia, type 2 diabetes mellitus, chronic kidney disease, cardiovascular events. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đái tháo đường type 2 (ĐTĐ2) là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh tim mạch cũng như bệnh thận mạn tính (BTM). Nguy cơ tim mạch tăng lên đồng thời khi BTMđi cùng với ĐTĐ2(4). Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) giảm là một yếu tố tiên đoán biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường(14). Ngoài ra, BTMdo ĐTĐ2có nguy cơ tử vong cao khi so sánh với các nguyên nhân khác(5) trước khi diễn tiến đến bệnh thân giai đoạn cuối. Do đó, việc xử tríĐTĐ2và BTMđòi hỏi cách tiếp cận toàn diện bao gồm có kiểm soát lipid máu.Trước đây, chúng tôi đã chỉ ra rằng tăng lipoprotein tồn dư có giá trị dự báo cho các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ2(3). Trong ĐTĐ2, các lipoprotein giàu triglyceride (TG) được tăng tân tạo từ gan gây ra bởi sự đề kháng insulin(8). Ngoài ra, có sự giải phóng không thích hợp các lipoprotein giàu TG do giảm hoạt tínhlipoprotein lipase và lipase nguồn gốc từ gan trong BTM(10). Ngoài ra, có bằng chứng cho thấy sự hấp thu cholesterol gia tăng ở ruột có thể là một cơ chế bổ sung cho tăng lipoprotein tồn dư ở bệnh nhân có ĐTĐ2 và BTM(16). Các lipoprotein tồn dư cũng gia tăng ngay cả ở những bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuốiđược điều trị lọc máu(6). Do đó, lipoprotein tồn dư giàu TG có thể gia tănghiệp đồng ở những bệnh nhân bị ĐTĐ2 và BTM. Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu khảo sát liệu tăng lipoproteintồn dư ở bệnh nhân có cả ĐTĐ2 và BTM. Nghiên cứu này đã được tiến hành để tìm hiểu xem liệu tăng lipoprotein tồn dư có thể có giá trị tiên đoán cho các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ2 và BTM. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế đoàn hệ tiến cứu tại Bệnh viện Đại học Yamanashi, Nhật Bản. Tiêu chuẩn chọn bệnh bao gồm tất cả các bệnh nhân có đồng thời ĐTĐ2 và BTM. ĐTĐ2 được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA): Nồng độ glucose huyết tương lúc đói> 7,8 mmol/L (126 mg/dL) hoặc nồng độ glucose trong huyết tương trong 2 giờ> 11,0 mmol/L (200 mg/dL) sau nghiệm pháp dung nạp glucose uống 75 g hoặc bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc hạ đường huyết(1). Tiêu chuẩn BTMlà eGFR dưới 60 mL/phút/1,73 m2 trong hơn 3 tháng(7). Việc phân giai đoạn của BTMdựa trên eGFR với giai đoạn III: 30-60ml phút/1,73m2, giai đoạn IV: 15-30ml/phút /1,73m2 và giai đoạn V:<15ml/phút/1,73m2(13). Nghiên cứu này loại trừ những bệnh nhân hẹp động mạch thận phát hiện qua siêu âm động mạch thận. Hẹp động mạch thận được xác định bằng vận tốc tâm thu>200 cm/s và / hoặc tỷ số vận tốc giữa thận và động mạch chủ> 3,5. Các tiêu chí loại trừ khác là: 1) Sử dụng thuốc cản quang trong vòng 3 tháng trước; 2) bệnh thận đa nang; 3) các bệnh viêm mãn tính; 4) chấn thương hoặc phẫu thuật lớn 3 tháng trước; và 5) các bệnh lý nghiêm trọng khác. Cuối cùng, tổng cộng 383 bệnh nhân tham gia nghiên cứu theo các tiêu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 145 chuẩnchọn bệnh và loại trừ nói trên. Tất cả các bệnh nhân đều có sự đồng ý bằng văn bản trước khi tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi hội đồng đạo đức của Bệnh viện Đại học Yamanashi. Quá trình theo dõi Sau khi các dữ liệu ban đầu được thu thập, tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi tại phòng khám ngoại trú với lịch trình và chỉđịnh thuốc tùy thuộc vào bác sĩ khám bệnh. Nồng độ độ huyết thanh của các lipoprotein tồn dư được đo bằng phương pháp phân tách miễn dịch (RLP-C). Dữ liệu được thu thập mỗi 3 tháng từ các bác sĩ chính của bệnh nhân. Quá trình theo dõi được thực hiện trong thời gian tối đa là 80 tháng hoặc cho đến khi xảy ra biến cố tim mạch nghiêm trọng bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đau thắt ngực không ổn định cần phải tái thông mạch vành cấp cứu, đột quỵ thiếu máu cục bộ. Phân tích thống kê Tất cả các dữ liệu mô tả được thể hiện bằng giá trị trung bình ± SD hoặc trung vị hoặc tần số (%). Các giá trị tiên đoán của RLP-C được đánh giá bằng mô hình hồi quy Cox đơn biến và đa biến. Tất cả các giá trị xác suất đã được trình bày với phép kiểm 2 đuôi với ý nghĩa thống kê khi p <0,05. KẾT QUẢ Có 10 bệnh nhân mất liên lạc và 8 bệnh nhân tử vong không do tim trong quá trình theo dõi. Tổng cộng 365 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu (theo dõi 2 đến 80 tháng, trung bình = 45 ± 23 tháng). Trong giai đoạn theo dõi, có 59 (16%) các biến cố tim mạch, trong đó 41 bệnh nhân tử vong do tim, 10 người có nhồi máu cơ tim cấp, 3 người có đau thắt ngực không ổn định đòi hỏi phải tái thông mạch vành và 5 người có đột quỵ thiếu máu cục bộ. Đặc điểm dân số nghiên cứu Như được trình bày trong Bảng 1, không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ sử dụng thuốc hạ lipid máu giữa các nhóm có biến cố và không xảy ra biến cố. Statin được sử dụng trong lần lượt 47% và 40% bệnh nhân có và không có biến cố. So với bệnh nhân không có biến cố tim mạch, những người có biến cố có eGFR thấp hơn trong khi nồng độ BNP, LDL- C, non HDL-C, apoB, apoB/apoAI và RLP-C cao hơn. Nhồi máu cơ tim cũxảy ra nhiều hơn ở những bệnh nhân có biến cố. Hầu hết bệnh nhân có tỉ số albumin niệu/creatinine niệu (UACR) > 30 μg/mg, và không có sự khác biệt giữa UACR ở bệnh nhân có và không có biến cố. Phần lớn bệnh nhân nghiên cứu (89% bệnh nhân nghiên cứu) có mức TG thấp hơn 200 mg/dL. Tỷ lệ BTM giai đoạn IV cao hơn ở bệnh nhân có biến cố tim mạch. Tất cả các bệnh nhân ở giai đoạn V BTM đều được điều trị bằng lọc máu. Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu Tất cả (n = 365) Không biến cố (n = 306) Có biến cố (n = 59) p Tuổi, năm 79 (72-84) 79 (72-84) 79 (69-83) 0,37 Nam giới, n (%) 235 (64) 191 (62) 44 (74) 0,07 BMI, kg/m 2 22,8 ± 3,1 22,8 ± 3,1 22,8 ± 3,3 0,77 Hút thuốc lá, n (%) 49 (13) 43 (14) 6 (10) 0,42 Tăng huyết áp, n (%) 277 (75) 231 (75) 46 (78) 0,68 Giai đoạn BTM, n (%) III 259 (71) 226 (73) 33 (55) < 0,01 IV 49 (13) 35 (11) 14 (23) 0,01 V 57 (15) 45 (14) 12 (20) 0,28 Bệnh mạch vành, n (%) 249 (68) 206 (67) 43 (72) 0,40 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 146 Tất cả (n = 365) Không biến cố (n = 306) Có biến cố (n = 59) p Nhồi máu cơ tim cũ, n (%) 136 (37) 105 (34) 31 (53) < 0,01 HbA1c, % 6,5 (6,0-7,3) 6,5 (6,1-7,3) 6,6 (5,9-7,4) 0,98 eGFR, mL/min/1,73 m 2 40 (27-51) 42 (29-51) 35 (17-47) 0,03 UACR (μg/mg) 95 (54-204) 78 (30-166) 97 (56-220) 0,29 BNP, pg/mL 130 (46-385) 112 (43-311) 289 (128-657) < 0,01 TG, mg/dL 115 (85-151) 115 (85-149) 121 (89-163) 0,59 HDL-C, mg/dL 42 (35-51) 43 (36-52) 40 (35-50) 0,41 LDL-C, mg/dL 104 (84-130) 102 (83-127) 116 (93-137) 0,02 Non HDL-C, mg/dL 129 (107-159) 127 (106-155) 142 (112-171) 0,04 ApoAI, mg/dL 121 ± 26,1 122 ± 25,9 114 ± 26,4 0,06 ApoB, mg/dL 88 (72-108) 88 (71-106) 96 (78-117) 0,03 ApoB/apoAI 0,8 (0,6-0,9) 0,7 (0,6-0,9) 0,8 (0,7-1,0) < 0,01 RLP-C, mg/dL 4,3 (3,1-6,0) 4,2 (3,0-5,7) 5,5 (3,6-9,2) < 0,01 TG < 200 mg/dL 326 (89) 276 (90) 50 (84) 0,21 Thuốc sử dụng, n (%) Aspirin 279 (76) 231 (81) 48 (75) 0,33 ACEi/ARB 211 (57) 180 (58) 31 (52) 0,37 Beta blocker 90 (24) 72 (23) 18 (30) 0,26 CCB 193 (52) 167 (54) 26 (44) 0,14 Insulin 20 (5) 17 (5) 3 (5) 0,88 Sulfonylurea 77 (21) 67 (21) 10 (17) 0,39 Metformin 25 (6) 22 (7) 3 (5) 0,74 Fibrate 9 (2) 7 (2) 2 (3) 0,62 Ezetimibe 8 (2) 7 (2) 1 (1) 0,78 Statin 151 (41) 123 (40) 28 (47) 0,30 Giá trị tiên đoán của RLP-C. Trong phân tích đơn biến Cox, nhồi máu cơ tim cũ (HR: 2,03; 95% khoảng tin cậy (CI): 1,22-3,38), BTM giai đoạn III (HR: 0,49; 95% CI: 0,30-0,83), BTM giai đoạn IV (HR: 2,05; 95% CI: 1,12-3,74), eGFR (HR: 0,76; 95% CI: 0,59-0,97), LDL-C (HR: 1,31; 95% CI: 1,03- 1,65), non HDL-C (HR: 1,28; 95% CI: 1,02- 1,62), apoB (HR: 1,26; 95% CI: 1,00-1,60), tỉ số apoB/apoAI (HR: 3,40; 95% CI: 1,63-7,00) và RLP-C (HR: 1,32; 95% CI: 1,14-1,54) là các yếu tố dự đoán của biến cố tim mạch. Trong phân tích đa biến, apoB (HR: 1,50; 95% CI: 1,02-2,25), tỉ số apoB/apoAI (HR: 1,58; 95% CI: 1,31-2,11) và RLP-C (HR: 1,30; 95% CI: 1,04-1,63) là các yếu tố dự đoán độc lập (Bảng 2). Bảng 2. Phân tích đơn biến và đa biến khảo sát yếu tố nguy cơ xuất hiện biến cố tim mạch Đơn biến Đa biến HR 95% CI p HR 95% CI p Tuổi 0,82 0,64-1,04 0,10 Không chọn Nam giới 1,77 0,98-3,18 0,06 2,06 1,07-3,97 0,03 Hút thuốc lá 0,75 0,32-1,75 0,51 Không chọn Tăng huyết áp 1,01 0,55-1,88 0,97 Không chọn BMI 0,96 0,75-1,24 0,76 Không chọn UACR 0,97 0,74-1,27 0,83 Không chọn Nhồi máu cơ tim cũ 2,03 1,22-3,38 <0,01 2,28 1,32-3,94 < 0,01 BTM giai đoạn III 0,49 0,30-0,83 < 0,01 Không chọn BTM giai đoạn IV 2,05 1,12-3,74 0.02 Không chọn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 147 Đơn biến Đa biến HR 95% CI p HR 95% CI p eGFR 0,76 0,59-0,97 0,03 0,75 0,56-0,99 0,04 BNP 1,15 0,96-1,36 0,12 Không chọn LDL-C 1,31 1,03-1,65 0,02 1,43 0,96-2,12 0,08 Non HDL-C 1,28 1,02-1,62 0,03 Không chọn ApoB 1,26 1,00-1,60 0,04 1,50 1,02-2,25 0,04 ApoB/apoAI 3,40 1,63-7,00 < 0,01 1,58 1,31-2,11 0,01 RLP-C 1,32 1,14-1,54 < 0,01 1.30 1,04-1,63 0,02 Các biến số có p < 0,20 được chọn lựa trong phân tích đa biến stepwise. BÀN LUẬN Nghiên cứu này cho thấy tăng RLP-C là một yếu tố tiên đoán độc lập của các biến cố tim mạch ở bệnh nhân có ĐTĐ2 và BTM. Các kết quả này được hỗ trợ bởi các dữ liệu đã công bố trước đây của chúng tôi cho thấy nồng độ RLP-C cao liên quan độc lập với các biến cố tim mạch ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa hoặc ĐTĐ2(3,13). Chúng tôi đã chứng minh RLP làm tăng tính nhạy cảm của nội mạc mạch vành đối với stress oxy hoá, dẫn đến ức chế giãn động mạch qua trung gian NO(9). Chúng tôi cũng chỉ ra rằng RLP-C làm tăng biểu hiện nội mô của phân tử gắn kết nội bào-1 và phân tử kết dính tế bào mạch máu-1. Những phân tử này liên quan đến việc huy động monocyte vào thành mạch, yếu tố môvàhình thành huyết khối(2). RLP-C có chứa các lipoprotein tỉ trọng thấp (VLDL) và chylomicron tàn dư. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng chylomicron tàn dư và VLDL tàn dư có rất nhiều trong mảng xơ vữa động mạch(15). Do đó, nồng độ RLP-C có thể có khả năng liên quan đến các biến cố tim mạch trong tương lai(11,12). Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên cho thấy tăng lipoprotein tồn dư có liên quan đến các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân ĐTĐ2 và BTM. Do đó, dựa trên các kết quả thu được liên quan đến RLP-C trong nghiên cứu, có thể thấy được tầm quan trọng của điều trị tăng lipoprotein tồn dư ở những bệnh nhân có nguy cơ cao này. Có một số hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi. Thứ nhất, việc phân loại thành các nhóm chỉ dựa trên nồng độ RLP-C, giá trị trung vị (4,3 mg / dL) bởi vì cho đến hiện tại, chưa có mục tiêu rõ ràng cho RLP-C. Tuy nhiên, giá trị cắt này là phù hợp với báo cáo trước của chúng tôi(3). Thứ hai, không có thông tin liên quan đến thời gian ĐTĐ2vốn có thể góp phần vào sự xuất hiện của biến cố. Thứ ba, số lượng bệnh nhân tham gia tương đối ít có thể giới hạn sức mạnh thống kê. Do đó, cần thực hiện các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn, để xác nhận khả năng tiên đoán của RLP-C và để xác định liệu điều trị giảm RLP-C có thể làm giảm các biến cố tim mạch trong tương lai. KẾT LUẬN Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chứng minh rằng tăng RLP-C là một yếu tố tiên đoán các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ2 và BTM, độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống. Do đó, việc khảo sát lipoprotein tồn dư có thể hữu ích cho việc đánh giá nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch trong tương lai ở bệnh nhân ĐTĐ2 và BTM. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. American Diabetes Association (2006),“Standards of medical care in diabetes - 2006”, Diabetes Care, 2006;29 Suppl 1:S4-42. 2. Doi H, Kugiyama K, Oka H, Sugiyama S, Ogata N, Koide SI, Nakamura SI, Yasue H (2000),“Remnant lipoproteins induce proatherothrombogenic molecules in endothelial cells through a redox-sensitive mechanism”,Circulation;102:670-6. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 148 3. Fukushima H, Sugiyama S, Honda O, Koide S, Nakamura S, Sakamoto T, Yoshimura M, Ogawa H, Fujioka D, Kugiyama K (2004),“Prognostic value of remnant-like lipoprotein particle levels in patients with coronary artery disease and type II diabetes mellitus”,J Am Coll Cardiol;43:2219-24. 4. Gajjala PR, Sanati M, Jankowski J (2015),“Cellular and Molecular Mechanisms of Chronic Kidney Disease with Diabetes Mellitus and Cardiovascular Diseases as Its Comorbidities”,Front Immunol;6:340. 5. Haynes R, Staplin N, Emberson J, Herrington WG, Tomson C, Agodoa L, Tesar V, Levin A, Lewis D, Reith C, Baigent C, Landray MJ (2014),“Evaluating the contribution of the cause of kidney disease to prognosis in CKD: results from the Study of Heart and Renal Protection (SHARP)”,Am J Kidney Dis;64:40-8. 6. Homma K, Homma Y, Yamaguchi S, Shiina Y, Wakino S, Hayashi K, Hori S, Itoh H (2012),“Triglyceride-rich lipoproteins in chronic kidney disease patients undergoing maintenance haemodialysis treatment”,Int J Clin Pract;66:394-8. 7. KDOQI.(2007) “KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease”,Am J Kidney Dis;49:S12- 154. 8. Krauss RM (2004). “Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes”,Diabetes Care;27:1496-504. 9. Kugiyama K, Doi H, Motoyama T, Soejima H, Misumi K, Kawano H, Nakagawa O, Yoshimura M, Ogawa H, Matsumura T, Sugiyama S, Nakano T, Nakajima K, Yasue H (1998),“Association of remnant lipoprotein levels with impairment of endothelium-dependent vasomotor function in human coronary arteries”,Circulation;97:2519-26. 10. Kwan BC, Kronenberg F, Beddhu S, Cheung AK (2007). “Lipoprotein metabolism and lipid management in chronic kidney disease”,J Am Soc Nephrol;18:1246-61. 11. Nakamura K, Miyoshi T, Yunoki K, Ito H (2016),“Postprandial hyperlipidemia as a potential residual risk factor”,J Cardiol;67:335-9. 12. Nakamura A, Monma Y, Kajitani S, Kozu K, Ikeda S, Noda K, Nakajima S, Endo H, Takahashi T, Nozaki E (2015),“Different postprandial lipid metabolism and insulin resistance between non-diabetic patients with and without coronary artery disease”,J Cardiol;66:435- 44. 13. Nakamura T, Obata JE, Takano H, Kawabata K, Sano K, Kobayashi T, Fujioka D, Saito Y, Yano T, Kugiyama K (2009),“High serum levels of remnant lipoproteins predict ischemic stroke in patients with metabolic syndrome and mild carotid atherosclerosis”,Atherosclerosis;202:234-40. 14. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M, Patel A, Cass A, Neal B, Poulter N, Mogensen CE, Cooper M, Marre M, Williams B, Hamet P, et al (2009),“Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes”,J Am Soc Nephrol;20:1813-21. 15. Proctor SD, Mamo JC (2003),“Intimal retention of cholesterol derived from apolipoprotein B100- and apolipoprotein B48-containing lipoproteins in carotid arteries of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits”,Arterioscler Thromb Vasc Biol;23:1595-600. 16. Sonoda M, Shoji T, Kimoto E, Okute Y, Shima H, Naganuma T, Motoyama K, Morioka T, Mori K, Fukumoto S, Shioi A, Koyama H, Emoto M, Inaba M (2014),“Kidney function, cholesterol absorption and remnant lipoprotein accumulation in patients with diabetes mellitus”,J Atheroscler Thromb;21:346-54. Ngày nhận bài báo: 16/11/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018