Mối liên quan giữa tải lượng viruss và đáp ứng điều trị 8 tuần ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu kèm nhiễm virus EPSTEIN-BARR tại Bệnh viện Nhi đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 83 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TẢI LƯỢNG VIRUS VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM VIRUS EPSTEIN-BARR TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Lê Bích Liên*, Lâm Thị Mỹ**, Trần Cao Dung*, Lê Nguyễn Thanh Nhàn*, Nguyễn Bảo Toàn*** TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát mối liên quan giữa tải lượng virus và đáp ứng điều trị tấn công 8 tuần ở bệnh nhân Thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr virus (TBM-EBV). Thiết kế nghiên cứu: Mô tả tiến cứu hàng loạt ca. Kết quả: Từ tháng 2/2012 đến tháng 2/2017, có 84 bệnh nhân chẩn đoán TBM-EBV được đưa vào nghiên cứu. Lứa tuổi thường gặp nhất là từ 1- 5 tuổi (72,7%), tải lượng EBV trung vị truớc khi điều trị là 2.227,8 x 103 copies/mL. 76 ca được điều trị theo phác đồ HLH 2004 và 8 ca phối hợp thêm Rituximab. Sau điều trị tấn công 8 tuần, kết quả như sau: 48,8% đáp ứng hoàn toàn (41/84), 23,8% đáp ứng một phần (20/84) và 27,4% tử vong (23/84). Không ghi nhận có sự khác biệt ý nghĩa thống kê về thuốc điều trị giữa 3 nhóm đáp ứng. Tại các thời điểm đo tải lượng EBV, so sánh trung vị tải lượng EBV 3 nhóm cho thấy, số copies EBV-DNA ở nhóm tử vong luôn cao nhất, kế đến là nhóm đáp ứng một phần và thấp nhất là nhóm đáp ứng hoàn toàn. Đặc biệt ở thời điểm tuần 2 sau điều trị, sự khác biệt về tải lượng virus giữa 3 nhóm có ý nghĩa thống kê (p = 0,002). Kết luận: Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa tải lượng virus với kết quả điều trị, đặc biệt ở thời điểm tuần 2 sau điều trị. Do đó, nếu tải lượng EBV-DNA còn cao ở thời điểm này bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém cần xem xét hướng điều trị khác tích cực hơn. Từ khóa: kết quả điều trị, hội chứng thực bào máu kèm nhiễm virus Epstein –Barr (TBM-EBV), tải lượng virus ABSTRACT RELATIONSHIP BETWEEN VIRUS LOAD AND RESULTS OF TREATMENT IN PATIENTS WITH EPSTEIN- BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS (EBV-HLH) AT CHILDREN’S HOSPITAL 1 Le Bich Lien, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Le Nguyen Thanh Nhan, Nguyen Bao Toan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 4 - 2019: 83 – 88 Objective: Investigation of the relationship between viral load and the outcome of initial treatment in patients with EBV- HLH. Method: Prospective descriptive study on a series of cases. Results: From February 2012 to February 2017, we enrolled 84 patients younger than 16 years of age who were diagnosed with EBV- HLH. The most common ages of patients are 1-5 years old (72.7%), the median virus load before treatment was 2,227.8 x 103 copies/mL. 76 cases were treated by HLH-2004 protocol and 8 others were treated by a combination of HLH-2004 and Rituximab. After 8 weeks of initial treatment, results were as follows: 48.8% complete response (41/84), 23.8% partial response (20/84) and 27.4% death (23/84). There was no statistically significant difference in treatment between the 3 responding groups. Comparison of the median virus load between 3 responding groups showed that the number of copies of EBV-DNA in the death group was always *Bệnh viện Nhi Đồng 1 **Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ***Trung tâm xét nghiệm Medic Hòa Hảo TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS. Lê Bích Liên ĐT: 0903 741 455 Email: doctorbichlien@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 84 highest, followed by the partial response group and the lowest was in the complete response group at any time of virus load measurement. After 2 weeks of treatment, there was a statistically significant difference in viral load between 3 groups (p = 0.002). Conclusion: This study showed that there is an association between viral load and the treatment response, especially at the 2nd week after treatment. Therefore, if the virus load is still high at that time, patients can have a poor response and need to be treated by other more effective treatments. Keywords: results of treatment, Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV- HLH), virus load ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một rối loạn hiếm gặp nhưng thường diễn tiến nguy kịch và có tỉ lệ tử vong cao. Bệnh có thể nguyên phát do đột biến các gen liên quan hoặc thứ phát sau một số bệnh lý. Nhiều nghiên cứu ở các nước châu Á và Việt Nam cho thấy virus Epstein- Barr (EBV) là tác nhân khởi phát bệnh thường gặp hơn cả(3,4,6,9). Từ lâu phác đồ HLH-94/2004 đã được đề nghị như điều trị chuẩn cho thực bào máu kèm nhiễm virus Epstein-Barr (TBM-EBV) nhưng do tỉ lệ tử vong còn cao, phương pháp ghép tế bào gốc nhiều nơi chưa thực hiện được nên việc lựa chọn các thuốc phối hợp phác đồ HLH giúp giảm tử vong đang được nhiều trung tâm nghiên cứu. Đo tải lượng EBV-DNA trong máu bằng kỹ thuật RT-PCR đã được chứng minh là rất hữu ích trong chẩn đoán cũng như theo dõi điều trị các bệnh lý liên quan đến EBV, đặc biệt là các bệnh lý ác tính. Đối với bệnh lý TBM-EBV, theo quan điểm của nhiều tác giả, định lượng số copies EBV-DNA trong máu không chỉ giúp chẩn đoán mà còn theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng tử vong. Tuy vậy đến nay trên thế giới vẫn còn rất ít nghiên cứu về vấn đề này(1,10). Do đó, dựa trên kết quả điều trị sau 8 tuần tấn công, chúng tôi tiến hành so sánh tải lượng EBV- DNA giữa 3 nhóm bệnh nhân (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và tử vong) tại các thời điểm khác nhau trước điều trị và sau điều trị để xác định mối liên quan giữa tải lượng virus và đáp ứng điều trị. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân dưới 16 tuổi được chẩn đoán và điều trị TBM-EBV tại khoa Sốt xuất huyết – Huyết học, Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 02/2012 đến tháng 2/2017. Tiêu chuẩn chọn mẫu Khi bệnh nhân có đủ hai tiêu chuẩn: 1/ Chẩn đoán TBM lần đầu: khi có ít nhất 5/6 triệu chứng theo phác đồ HLH-2004(2): Sốt cao ≥ 38,50 C kéo dài trên 7 ngày. Lách to. Giảm 2/3 dòng tế bào máu (Hemoglobin <9g/dL, bạch cầu đa nhân trung tính <1.000/µL, tiểu cầu <100.000/µL). Triglyceride máu ≥3 mmol/L hoặc Fibrinogen ≤1,5 g/L. Ferritin ≥ 500 µg/L. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc ở mô sinh thiết gan, lách, hạch. Không có hình ảnh bệnh máu ác tính. 2/ Chẩn đoán nhiễm EBV: xét nghiệm RT- PCR EBV-DNA (+) thực hiện tại Trung tâm Medic Hòa Hảo TP. Hồ Chí Minh. Tiêu chuẩn loại trừ TBM liên quan bệnh ác tính; TBM liên quan đến bệnh tự miễn; Không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc không tuân thủ điều trị và bỏ tái khám trong giai đoạn 8 tuần, TBM - EBV đã được chẩn đoán và điều trị trước đó. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Mô tả tiến cứu hàng loạt ca. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 85 Quy trình thực hiện Trước khi tiến hành điều trị, bệnh nhân được thực hiện các xét nghiệm nhằm chẩn đoán và đánh giá độ nặng của HCTBM. Điều trị dựa trên phác đồ tấn công 8 tuần HLH-2004(2). Chỉ định phối hợp rituximab: khi bệnh nhân có tình trạng lâm sàng nguy kịch, đáp ứng kém với phác đồ HLH-2004 và tải lượng EBV cao (>104 copies/mL). Liều: 375mg/m2 da, truyền tĩnh mạch mỗi tuần, từ 1 - 10 liều tùy thuộc đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm. Sau tấn công 8 tuần, xác định kết quả điều trị (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và tử vong), so sánh tải lượng EBV ở ba nhóm tại thời điểm trước và sau điều trị tuần 1, 2, 4, 8. Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần Định nghĩa biến số chính Biến số kết cục điều trị(2) Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và tử vong. Tải lượng EBV-DNA Được tính bằng số copies/mL huyết thanh, ngưỡng phát hiện khi số copies EBV-DNA ≥ 500 copies/mL. Tải lượng EBV Theo dõi trước khi điều trị và vào tuần 1, tuần 2, tuần 4 và tuần 8 sau điều trị. Phương pháp thu thập số liệu Số liệu thu thập dựa vào bảng thu thập mẫu soạn sẵn, hồ sơ bệnh án, hồ sơ theo dõi tái khám. Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0. Phân tích số liệu: Biến số định tính mô tả bằng tần số, tỉ lệ, kiểm định bằng phép kiểm chi bình phương (χ2) hay Fisher’s exact (F). Biến số định lượng mô tả bằng trung bình, độ lệch chuẩn, kiểm định bằng phép kiểm t (nếu phân phối chuẩn) hoặc trung vị, khoảng tứ phân vị, kiểm định bằng phép kiểm Wilcoxon-Mann- Whitney U (nếu phân phối không chuẩn). So sánh giữa ba nhóm bằng phép kiểm ANOVA (nếu phân phối chuẩn) hoặc Kruskal Wallis (nếu phân phối không chuẩn). Sự khác biệt có ý nghĩa khi p <0,05. Y đức Nghiên cứu đã được Hội đồng Bệnh viện Nhi Đồng 1 số 07/BB-BVNĐ1 thông qua. KẾT QUẢ Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận 84 trường hợp TBM-EBV thỏa điều kiện được đưa vào nghiên cứu. Đặc điểm dân số nghiên cứu Bảng 1. Đặc điểm dân số học (N=84) Đặc điểm n, (%)/ Trung vị (IQR) Tuổi < 1 tuổi 9 (10,7) 1-5 tuổi 61 (72,7) >5 tuổi 14 (16,7) Giới tính Nam/Nữ 36 (42,9) /48 (57,1) Nơi cư ngụ Tỉnh/TP.HCM 72 (85,7)/12 (14,3) Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị Thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện (ngày) 9,5 (6,8-12) Thời gian từ khi nhập viện đến khi chẩn đoán (ngày) 2 (1-4) Thời gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị (ngày) 0 (0-1) Đa số bệnh nhân ở lứa tuổi 1-5 tuổi (72,7%), nữ chiếm ưu thế (1,33), đến từ các tỉnh ngoài TP. Hồ Chí Minh (85,7%). Thời gian bệnh nhân nhập Nhi Đồng 1 khá lâu (9,5 ngày); sau nhập viện, đa số được chẩn đoán sớm (< 4 ngày) và điều trị ngay (75% trong vòng 1 ngày) (Bảng 1). Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng Bảng 2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng (n=84) Đặc điểm Số ca (%) Trung vị (IQR) Sốt 84 (100) Gan to 84 (100) Lách to 73 (86,9) Vàng da 30 (35,7) Xuất huyết tiêu hóa 15 (17,9) Triệu chứng thần kinh 6 (7,1) Giảm ≥2/3 dòng tế bào máu 63 (75) Tiểu cầu<100.000/ µL 61 (72,6) 62 (32,75-103,5) Bạch cầu hạt <1.000/ µL 60 (71,4) 625 (337,5-1.110) Hb < 9g/Dl 45 (53,6) 8,8 (7,7 – 10,1) Ferritin ≥ 500 µg/L 83 (98,8) 10.740,7 (2.518,6 -13.573,1) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 86 Đặc điểm Số ca (%) Trung vị (IQR) Triglycerid ≥ 3 mmol/L 77 (91,7) 6,2 (4,6- 9,2) Fibrinogen ≤ 1,5 g/L 43 (51,2) 1,5 (0,9 – 2,5) Hình ảnh TBM (+)/tủy xương 82 (97,6) Tủy nghèo tế bào 15 (17,9) Tải lượng EBV (số copies x 10 3 /mL) 2.227,8 (93,9 – 25.256,3) Sốt kéo dài và gan to gặp ở tất cả bệnh nhân. Huyết đồ cho thấy bệnh nhân thường giảm 2 dòng: bạch cầu hạt và tiểu cầu. Ferritin tăng rất cao (trung vị 10.740 µg/L). Tủy đồ hầu hết ghi nhận có hình ảnh thực bào máu (97,6%) và tủy giảm sản nặng ít gặp (18%) (Bảng 2). Đặc điểm điều trị và kết quả điều trị giai đoạn tấn công 8 tuần Bảng 3. So sánh các thuốc điều trị ở 3 nhóm đáp ứng (n=84) Điều trị ĐƯHT Số ca (%) ĐƯMP Số ca (%) Tử vong Số ca (%) Tổng cộng Số ca (%) P* IVIG 33 (80,5) 17 (85) 21 (91,3) 71 (84,5) 0,516 Dexamethas one 41 (100) 20 (100) 23 (100) 84 (100) 1 Etoposide 30 (73,2) 18 (90) 15 (65,2) 63 (75) 0,161 CSA 19 (46,3) 11 (55) 13 (56,5) 43 (51,2) 0,683 MTX 3 (7,3) 6 (30) 1 (4,3) 10 (11,9) 0,016 Phối hợp Rituximab 2 (25) 5 (62,5) 1 (12,5) 8 (9,5) ** kiểm định chi bình phương. ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn. ĐƯMP: Đáp ứng một phần Có 76 bệnh nhân được điều trị với phác đồ HLH-2004 và 8 bệnh nhân được phối hợp thêm rituximab. Sau tấn công 8 tuần, kết quả điều trị như sau: đáp ứng hoàn toàn 48,8% (41/84) ca, đáp ứng một phần 23,8% (20/84) và tử vong 27,4% (23/84). So sánh tỉ lệ dùng thuốc trong phác đồ giữa ba nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 3). Thay đổi tải lượng EBV ở ba nhóm đáp ứng điều trị Tại thời điểm trước điều trị Trung vị số copies EBV-DNA của nhóm tử vong là cao nhất (4.597,6 x 103), kế đến là nhóm đáp ứng một phần (1.984,8 x 103), nhóm đáp ứng hoàn toàn có giá trị trung vị thấp nhất (1.060 x 103). Trong quá trình 8 tuần điều trị, tải lượng virus ở cả 3 nhóm đều có chiều hướng giảm dần. Đến thời điểm tuần 2 sau điều trị Ghi nhận trung vị tải lượng EBV ở 3 nhóm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,028). Nhóm tử vong trung vị tải lượng EBV vẫn còn cao (54,3 x 103 copies/mL), trong khi bệnh nhân đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) trung vị tải lượng virus thấp (lần lượt là 1,89 và 12,28 x 103 copies/ml), ngoài ra một số có tải lượng virus về dưới ngưỡng phát hiện (giá trị tứ phân vị 25th của hai nhóm đáp ứng hoàn toàn và một phần=0). Tại thời điểm tuần 4 và tuần 8 sau điều trị Nhóm đáp ứng hoàn toàn phần lớn có xét nghiệm RT-PCR EBV(-), nhóm đáp ứng một phần có tải lượng virus giảm thấp, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (lần lượt p=0,052, p=0,084). Bảng 4. So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng điều trị 8 tuần (n=84) Tuần điều trị Nhóm ĐƯHT (n= 41) Nhóm ĐƯMP (n= 20) Nhóm TV (n= 23) p** Trước điều trị (EBV x 10 3 ) 1.060 (51,95 – 29.050) 1.984,8 (88,8 – 14.182) 4.597,5 (1.010 – 31.940) 0,306 Tuần 1 16,3 (0,4 – 333,1) 55,2 (0,13 – 467,1) 364,4 (68,3 – 2.076,6) 0,083 Tuần 2 1,89 (0 – 46,4) 12,28 (0 – 359,6) 54,3 (11,4 – 2.920) 0,028 Tuần 4 0 (0-0) 1,56 (0 – 16,8) NA* 0,052 Tuần 8 0 (0 - 5,3) 6,22 (0,39 – 132,3) NA* 0,084 NA*: không ghi nhận kết quả; **: phép kiểm Kruskal Wallis Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 87 BÀN LUẬN Đặc điểm dân số nghiên cứu Chúng tôi ghi nhận lứa tuổi mắc bệnh TBM- EBV thường gặp nhất là từ 1-5 tuổi (72,7%) phù hợp với các nghiên cứu ở châu Á, do đây là lứa tuổi dễ mắc các bệnh nhiễm trùng vì hệ thống miễn dịch chưa hoàn chỉnh. Về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, nhìn chung các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM vẫn là dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân TBM-EBV, đặc biệt ghi nhận Ferritin tăng rất cao (trung vị 10.740 µg/L), đây được xem là một “tiêu chuẩn chìa khóa” gợi ý chẩn đoán TBM. Về tải lượng EBV/huyết thanh, chúng tôi ghi nhận bệnh nhân TBM có tải lượng EBV trung vị rất cao là 2,2 x 106 copies/mL. So sánh với các nghiên cứu trong nước chúng tôi thấy tương tự các tác giả khác, bệnh nhân Việt Nam có tải lượng EBV cao tương ứng với bệnh cảnh nặng(6,8,9) trong khi tại các nước khác bệnh nhân có tải lượng EBV thấp hơn hẳn tương ứng với bệnh cảnh lâm sàng nhẹ hơn(1,10). Phải chăng có mối liên quan giữa tải lượng virus và độ nặng lâm sàng? Về điều trị và kết quả điều trị Trong hơn 2 thập kỷ qua, phác đồ hóa miễn dịch HLH-94/2004 tấn công 8 tuần giúp tỉ lệ cải thiện tử vong rõ rệt. Theo một số tác giả cũng như kết quả nghiên cứu rituximab của Chellapandian trên 42 trường hợp TBM-EBV ở Hoa Kỳ(1) cho thấy việc dùng thêm rituximab vào phác đồ HLH-2004 đã giúp làm tăng hiệu quả của trị liệu này. Trong nghiên cứu chúng tôi, ngoài áp dụng phác đồ HLH 2004 cho 84 bệnh nhân có 8 ca được phối hợp thêm Rituximab khi bệnh cảnh kém đáp ứng. So với nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Hoài- Bệnh viện Nhi Trung Ương(9) do đa số bệnh nhân được phát hiện và điều trị bệnh muộn nên tỉ lệ tử vong cao (48,9%), tỉ lệ tử vong 8 tuần đầu của chúng tôi khá thấp (27,4%). Nguyên nhân một phần do bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ngay sau nhập viện nhưng không phủ nhận việc phối hợp thêm rituximab giúp cải thiện triệu chứng và tử vong 8 tuần. Tuy vậy, so với nghiên cứu nước ngoài như của Imashuku(3), Jin YK(4) thì tỉ lệ tử vong bệnh nhân chúng tôi vẫn còn khá cao. Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần Một số tác giả cho rằng ngoài triệu chứng lâm sàng không cải thiện và ferritin máu cao dai dẳng có thể theo dõi động học của tải lượng EBV-DNA để đánh giá kháng trị. Gần đây nhất, theo Kai Lehmberg và cộng sự, tải lượng EBV- DNA cao tại thời điểm chẩn đoán và trong suốt quá trình điều trị có thể coi là một yếu tố nguy cơ giúp phân loại tiên lượng và chọn lựa điều trị ở những bệnh nhân TBM-EBV(7). Tuy nhiên, thực sự cho đến nay, trên thế giới vẫn còn rất ít nghiên cứu về vai trò của tải lượng EBV-DNA trong bệnh lý TBM-EBV. Nghiên cứu Teramura ở Nhật Bản trên 10 bệnh nhân TBM- EBV, cho thấy: tải lượng EBV-DNA giữa 2 nhóm đáp ứng (4 ca) và không đáp ứng (6 ca) tại thời điểm chẩn đoán và 2 tháng sau điều trị là không khác biệt ý nghĩa (p=0,94, p=0,12), đến thời điểm 4 tháng sau điều trị mới có sự khác biệt (p=0,043)(10). Kimura và cộng sự theo dõi tải lượng EBV-DNA trên 13 bệnh nhân TBM-EBV cho thấy tải lượng virus giảm dần theo thời gian và tương ứng với cải thiện lâm sàng ở các bệnh nhân TBM-EBV(5). Trong nghiên cứu chúng tôi, một điều cần nhấn mạnh là so sánh về khác biệt điều trị giữa 3 nhóm bệnh nhân: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và tử vong không có sự khác biệt về điều trị (Bảng 3). Khi so sánh sự thay đổi của tải lượng virus giữa 3 nhóm, chúng tôi nhận thấy ở tất cả các thời điểm xét nghiệm tải lượng virus của nhóm đáp ứng hoàn toàn luôn thấp nhất, kế đến là nhóm đáp ứng một phần, cao nhất là nhóm tử vong. Và trong quá trình điều trị, tại thời điểm tuần 2, một số bệnh nhân đáp ứng (hoàn toàn và một phần) bắt đầu có xét nghiệm RT-PCR âm tính, trong khi nhóm tử vong tải lượng EBV còn cao (trung vị xấp xỉ 3.000 x 103 copies/mL). Nhóm đáp ứng tốt tiếp tục có xu hướng giảm tải lượng EBV dưới ngưỡng phát hiện ở các tuần sau đó (tuần 4, 8). Tuy nhiên chỉ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 88 ở tuần 2 sự khác biệt tải lượng virus giữa 3 nhóm mới có ý nghĩa thống kê (p = 0,002). So sánh với nghiên cứu trước đây của tác giả Lâm Thị Mỹ(6) theo dõi tải lượng EBV-DNA trên 13 bệnh nhân TBM-EBV cũng ghi nhận kết quả tương tự: từ tuần thứ 2 nhóm đáp ứng tốt có tải lượng EBV-DNA trung vị giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện, hay nói cách khác, 50% các ca đáp ứng tốt xét nghiệm RT- PCR sẽ cho kết quả (-); trong khi đó, ở nhóm tử vong thì dù tải lượng EBV-DNA giảm rất chậm và trung vị vẫn ở mức cao (7,2 ×107 copies/mL). Gần đây, tác giả Lê Bửu Châu(8) theo dõi tải lượng virus trong vòng 6 tháng ở bệnh nhân TBM-EBV người lớn cho rằng sự thay đổi của tải lượng virus trong huyết thanh người bệnh là đa dạng, tuy nhiên số ca nghiên cứu rất ít (4 ca). Như vậy, từ những phân tích và so sánh trên, chúng tôi rút ra nhận xét: Tải lượng EBV-DNA tại thời điểm chẩn đoán có vai trò chẩn đoán nhiễm EBV nhưng chưa thấy được tiên lượng đáp ứng điều trị. Định lượng EBV-DNA tại thời điểm tuần thứ 2 sau điều trị có thể là một cột mốc cần thiết trong quá trình theo dõi. Nếu tải lượng EBV- DNA còn cao ở thời điểm này bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém nên cần xem xét hướng điều trị khác tích cực hơn. KẾT LUẬN Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa tải lượng virus với kết quả điều trị, đặc biệt ở thời điểm tuần 2 sau điều trị sự khác biệt tải lượng virus giữa ba nhóm có ý nghĩa thống kê (p=0,002). Do đó, ở thời điểm tuần 2 sau điều trị nếu tải lượng EBV-DNA còn cao, bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém cần xem xét hướng điều trị khác tích cực hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Chellapandian D, Das R, Zelley K, et al (2013). "Treatment of Epstein Barr virus induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab containing chemo immunotherapeutic regimens". Br J Haematol, 162(3):376-382. 2. Henter JI, (2004). "Treatment Protocol of the Second International HLH 2004". Haemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group, pp.1-36. 3. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, et al (2004). "Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis". Haematologica, 89(2):183- 188. 4. Jin YK, Xie ZD, Yang S, et al (2010). "Epstein-Barr virus- associated hemophagocytic lymphohistiocytosis: a retrospective study of 78 pediatric cases in mainland of China". Chin Med J, 11:1426-1430. 5. Kimura H, Hoshino Y, Hara S, et al (2002). "Viral load in Epstein Barr virus associated Hemophagocytic syndrome". Microbiol Immunol, 46(8):579-582. 6. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự (2012). "Đáp ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr virus với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1". Y học TP. Hồ Chí Minh, 16(2):120-127. 7. Lehmberg K, Ochi F, Nichols KE, et al (2018). "Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Associated with Malignancies and with Epstein-Barr Virus", in: O Abla and G Janka, Histiocytic Disorders. Springer International Publishing: Cham, pp.215-231. 8. Lê Bửu Châu (2016). "Hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn nhiễm Epstein Barr virus". Y học TP. Hồ Chí Minh, 20(1):297-304. 9. Phạm Thị Hoài (2013). Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước đầu nhận xét hiệu quả điều trị của Acyclovir trên bệnh nhân mắc hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein Barr virus tại BV Nhi Trung Ương. Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội. 10. Teramura T, Tabata Y, Yagi T, et al (2002). "Quantitative analysis of cell free Epstein Barr virus genome copy number in patient with EBV associated Hemophagocytic lymphohistiocytosis". Leuk Lymphoma, 43:173-179. Ngày nhận bài báo: 20/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 05/09/2019