Mối liên quan của biến đổi albumin/máu với độ nặng xuất huyết trong bệnh nhiễm dengue người lớn

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 58 MỐI LIÊN QUAN CỦA BIẾN ĐỔI ALBUMIN/MÁU VỚI ĐỘ NẶNG XUẤT HUYẾT TRONG BỆNH NHIỄM DENGUE NGƯỜI LỚN Nguyễn Văn Hảo* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với độ nặng của xuất huyết trong bệnh nhiễm Dengue người lớn. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát dọc tiến cứu những bệnh nhân ≥15 tuổi được chẩn đoán nhiễm Dengue cấp, điều trị nội trú tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trong khoảng thời gian từ tháng 10 năm 2009 đến tháng 10 năm 2011. Kết quả: 154 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Giá trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu giữa các nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng của xuất huyết khác biệt có ý nghĩa thống kê (p≤0,001 và ≤0,05) ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục. Giảm albumin máu là một trong những yếu tố cảnh báo xuất huyết nặng, với điểm cắt (cut-off point) giá trị albumin máu ≤32,5 g/L cảnh báo xuất huyết nặng (độ nhạy 80%, độ đặc hiệu 80%). Kết luận: Biến đổi albumin máu không chỉ liên quan với tình trạng thoát huyết tương, mà còn liên quan với độ nặng của xuất huyết. Ngoài các yếu tố lâm sàng: xuất huyết tiêu hóa, khối máu tụ, DTHC, bất thường các xét nghiệm đông máu, bác sĩ lâm sàng có thể dựa thêm vào sự thay đổi albumin/máu để nhận biết sớm và theo dõi diễn biến của tình trạng xuất huyết trong bệnh nhiễm Dengue. Từ khóa: nhiễm Dengue, xuất huyết, giảm albumin/máu ABSTRACT THE RELATIONSHIP OF ALBUMINEMIA WITH THE SEVERITY OF BLEEDING IN ADULTS WITH DENGUE INFECTION Nguyen Van Hao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 58 - 64 Objectives: To observe the relationship of albuminemia changes with the severity of bleeding during Dengue infection in adult patients. Method: A prospective longitudinal research was conducted on patients more than 15 years old admitted to the Hospital for Tropical Diseases from October 2009 to October 2011 with the diagnosis of Dengue infection. Results: 154 patients were recruited Mean and coefficient of variation of albuminemia were different significantly between the patient groups classified according to bleeding severity (p ≤0.001 and ≤0.05) in the critical phase and the recovery phase. Hypoalbuminemia is a factor for prediction of severe bleeding. The cut-off point value of plasma albumin level ≤ 32.5 g/L could predict severe bleeding (sensitivity 80%, specificity 80%) Conclusion: Change of albuminemia is not only related to plasma leakage but also to bleeding. Besides the manifestations of upper gastrointestinal bleeding, hematoma, value of Hct, haemostatic tests, the physicians can base on changes of albuminemia values to recognize and follow the evolution of bleeding in Dengue infection. Keywords: Dengue infection, bleeding, hypoalbuminemia ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nhiễm Dengue là một vấn đề y tế công cộng quan trọng ở hầu hết các nước Châu Á nhiệt đới và Châu Mỹ La Tinh. Theo Tổ chức Y * Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS. Nguyễn Văn Hảo ĐT: 0913857025 Email: haodiep61@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 59 tế Thế giới (TCYTTG), bệnh này là một trong 10 nguyên nhân nhập viện và tử vong hàng đầu ở các quốc gia vùng Châu Á nhiệt đới(5,6). Những công trình nghiên cứu về bệnh nhiễm Dengue trước đây được thực hiện phần lớn trên trẻ em, cho thấy người bệnh có thể tử vong do biến chứng thoát huyết tương hoặc xuất huyết nặng(1,3). Mặc dù đa số tác giả nhận xét giảm albumin máu có liên quan với tình trạng thoát huyết tương(4,7) nhưng chưa có nghiên cứu nào khảo sát đầy đủ mối liên quan của albumin máu với tình trạng xuất huyết trong bệnh nhiễm Dengue, cũng như những yếu tố góp phần giảm nồng độ albumin huyết thanh qua các giai đoạn bệnh. Đặc biệt, những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống trên đối tượng bệnh nhân người lớn. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 10 năm 2009 đến tháng 10 năm 2011 tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (BVBNĐ) TP.Hồ Chí Minh. Đối tượng nghiên cứu Dân số nghiên cứu Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm Dengue vào điều trị nội trú tại bệnh viện. Dân số chọn mẫu Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán ban đầu là nhiễm Dengue nặng nhập tại Khoa Cấp cứu hồi sức tích cực chống độc người lớn và các trường hợp bệnh nhẹ nằm ở các khoa Nhiễm D và Nhiễm C. Kỹ thuật chọn mẫu Cỡ mẫu để thực hiện mục tiêu nhằm so sánh giá trị albumin máu của các nhóm phân theo độ nặng của bệnh. Cỡ mẫu tối thiểu tính toán là 122 bệnh nhân. Tiêu chuẩn chọn mẫu: Tuổi 15 Được chẩn đoán bệnh nhiễm Dengue (theo tiêu chuẩn lâm sàng của TCYTTG 2009). Kết quả xét nghiệm NS1 (+) và/hoặc MAC- ELISA Dengue (+). Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc các bệnh thận mạn, bệnh gan mạn, các bệnh: đái tháo đường, tiêu chảy cấp hoặc mạn. Bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS Phụ nữ có thai. Bệnh nhân không được theo dõi liên tục qua các giai đoạn bệnh. Không đồng ý tham gia nghiên cứu Cách lấy mẫu Mẫu được lấy ngẫu nhiên, liên tục trong suốt thời gian nghiên cứu để phù hợp với cỡ mẫu tính toán. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu quan sát dọc tiến cứu. Thu thập số liệu Các bước tiến hành trên lâm sàng Mỗi bệnh nhân sẽ được theo dõi trị số albumin máu và các xét nghiệm DTHC, số lượng tiểu cầu, xét nghiệm đông máu huyết tương (PT, APTT, fibrinogen máu) ở các giai đoạn bệnh: Ngày 1- ngày 3 (N1-3): giai đoạn sốt Ngày 4- ngày 6 (N4-6): giai đoạn nặng Ngày 7-ngày 10 (N7-10): giai đoạn hồi phục Sau khi xuất viện 4 tuần: trở lại tái khám Mỗi bệnh nhân được làm siêu âm chẩn đoán ít nhất 1 lần vào giai đoạn N4-6 hoặc N7- 10 của bệnh. Các bước tiến hành xét nghiệm cận lâm sàng Tất cả các xét nghiệm huyết học, sinh hóa, vi sinh và kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh được thực hiện tại BVBNĐ TP.Hồ Chí Minh. Định nghĩa các biến số Đặc điểm dân số: tuổi, giới tính, tình trạng dinh dưỡng, đặc điểm truyền dịch tuyến trước. Albumin máu: giá trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 60 Tăng tính thấm thành mạch (thoát huyết tương): cô đặc máu và tích tụ dịch ở các khoang tự nhiên. Định nghĩa biến chứng và độ nặng Độ nặng thoát huyết tương: không, nhẹ, nặng (sốc) Độ nặng xuất huyết: gồm 4 mức độ: Không xuất huyết da niêm. Xuất huyết da niêm nhẹ: chỉ có tử ban điểm hoặc bầm vết chích Xuất huyết da niêm vừa (không cần can thiệp cầm máu) xuất huyết da kèm xuất huyết niêm mạc nhẹ, mức độ mất máu nhẹ, không cần truyền máu. Xuất huyết da niêm nặng, bao gồm 1 trong các tình huống sau: Tình trạng sốc kéo dài không ổn định về sinh hiệu mặc dù đã được hồi sức dịch truyền tích cực và DTHC có xu hướng giảm nhanh ≤40%. Những trường hợp có biểu hiện lâm sàng rõ rệt của tình trạng xuất huyết nội không tự cầm máu: xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết não, màng não, xuất huyết khoang màng phổi, ổ bụng, khối máu tụ lớn trong cơ và có nhu cầu truyền máu và các chế phẩm máu. Phân tích thống kê Sử dụng chương trình SPSS 20.0. Mức ý nghĩa thống kê khi giá trị p ≤0,05. KẾT QUẢ Trong khoảng thời gian nghiên cứu có 611 bệnh nhân nhập viện được chẩn đoán nhiễm Dengue trên lâm sàng và được đưa vào tầm soát, bao gồm 93 trường hợp vào viện ở giai đoạn sốt (N1-3) và 518 bệnh nhân nhập viện ở giai đoạn nặng (N4-6). 154 bệnh nhân trở lại tái khám sau xuất viện. Bảng 1. Sơ lược tiến trình thực hiện nghiên cứu Giai đoạn Nhóm BN không đủ TCNC* Nhóm BN được đưa vào NC Nhóm BN không đủ TCNC* Số BN được tầm soát GĐ sốt 26 33 34 93 GĐ nặng 76 314 128 26 12 21 577 GĐ hồi phục 314 128 26 12 480 Tái khám 128 26 154 *: Nhóm BN không đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu do không đáp ứng tiêu chuẩn chọn mẫu, xuất viện sớm hoặc không trở lại tái khám (không được theo dõi đầy đủ qua các giai đoạn) Đặc điểm dân số Bảng 2. Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu (n=154) Biến số n % Giới tính Nam 81 52,6 Nữ 73 47,4 Tuổi 15-24 102 66,2 25-34 40 26,0 >34 12 7,8 Tình trạng dinh dưỡng Gầy 51 33,1 Bình thường 85 55,2 Thừa cân/béo phì 18 11,7 Truyền dịch tuyến trước <2000ml 137 89 ≥ 2000ml 17 11 Tỷ lệ nam nữ không khác biệt. Đa số bệnh nhân (88,2%) trong độ tuổi <35 tuổi. Nhóm bệnh nhân gầy 33,1%, trong khi nhóm bệnh nhân thừa cân và béo phì 11,7%. Có 17/154 (11%) bệnh nhân được truyền dịch trước nhập viện. Bảng 3. Tần suất và tỷ lệ các biến chứng (n=154) Biến chứng n % Thoát huyết tương Không 50 32,5 Nhẹ 69 44,8 Nặng 35 22,7 Xuất huyết Không 9 5,8 Nhẹ 54 35,1 Vừa 81 52,6 Nặng 10 6,5 Giảm tiểu cầu Không 5 3,2 Nhẹ 63 40,9 Vừa 50 32,5 Nặng 36 23,4 Rối loạn đông máu Không 8 5,2 Nhẹ 61 39,6 Y Học TP. Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 61 Biến chứng n % Vừa 67 43,5 Nặng 18 11,7 22,7% trường hợp thoát huyết tương nặng gây sốc. 11,7% trường hợp bị rối loạn đông máu nặng. 23,4% trường hợp giảm tiểu cầu nặng ≤20.000/mm3. 6,5% bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết nặng. Biến đổi albumin máu theo giai đoạn bệnh Giá trị albumin máu giảm dần qua các giai đoạn bệnh và trở lại bình thường ở thời điểm 4 tuần sau xuất viện (bảng 4). Bảng 4. Giá trị và hệ số biến đổi albumin máu qua các giai đoạn(n=154) Giai đoạn n Alb máu TB±ĐLC (g/L) p (t cặp) Hệ số biến đổi alb máu trung vị (IQR) (%) Sốt 26 37,2 ± 3,5 0,10 a 7,5 (-3,3 - 15,8) Nặng 154 35,1 ± 4,6 0,001 b 7,9 (-2,7 - 16,1) Hồi phục 154 35,0 ± 4,3 0,001 c 9,9 (-1,2 - 17,0) Tái khám 154 40,0 ± 4,1 0 alb: albumin. TB±ĐLC: trung bình độ lệch chuẩn. IQR: khoảng tứ phân vị a,b,c: phép kiểm t cặp, tính p bởi so sánh giá trị trung bình của albumin máu giai đoạn sốt, giai đoạn nặng, giai đoạn hồi phục với giá trị trung bình albumin máu lúc tái khám. Cỡ mẫu tính a là 26, b và c là 154. Biểu đồ 1. Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo độ nặng xuất huyết (XH) Mối liên quan của biến đổi albumin máu với tình trạng xuất huyết Ở giai đoạn nặng (N4-6) và giai đoạn hồi phục (N7-10), có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu giữa các nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng xuất huyết. Đặc biệt, nhóm bệnh nhân xuất huyết nặng có hệ số biến đổi albumin rất cao khi ở giai đoạn giai đoạn nặng. Bảng 5.Giá trị albumin máu ở các nhóm phân theođộ nặng xuất huyết Giai đoạn Không XH XH nhẹ XH vừa XH nặng p* Sốt n=2 n=8 n=15 n=1 38,5 36,5±4,3 38±3,1 39 0,87 Nặng n=9 n=54 n=81 n=10 36,2±2,4 36,2±4,7 34,9±4,4 29,8±4,1 0,001 Hồi phục n=9 n=54 n=81 n=10 35,9±1,7 35,7±4,2 35,0±4,1 31,2±4,2 0,001 Tái khám n=9 n=54 n=81 n=10 42±4,6 40,1±3,5 39,5±4,3 41,5±5,2 0,20 *: phép kiềm anova Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 62 Bảng 6.Hệ số biến đổi albumin máu ở các nhóm phân theođộ nặng xuất huyết Giai đoạn Không XH XH nhẹ XH vừa XH nặng p* Sốt n=2 n=8 n=15 n=1 NS 7,5(-2,6-16,5) 2,8(-6,8-9,6) NS NS Nặng n=9 n=54 n=81 n=10 15,4(6,2-9,1) 8,8 (0-17,95) 10(2,6-21,9) 30,4(19,4-35,6) 0,004 Hồi phục n=9 n=54 n=81 n=10 15(5 -23,4) 10,2(2,5-18,3) 12,5(3,7-19,7) 23,3(16,2-36,4) 0,008 *: Phép kiểm Kruskal-Wallis. NS: giá trị tính được không có ý nghĩa Bảng 7.Giá trị albumin máu của nhóm XH nặng ở giai đoạn nặng phân theo đặc điểm dân số Đặc điểm dân số n Alb máuTB±ĐLC(g/L) p Giới tính Nữ 4 29 ± 4,2 0,64(t) Nam 6 30,3 ± 4,4 Lứa tuổi 15-24 8 30,8 ± 3,7 0,103(A) 25-34 2 25,5 ± 3,5 >34 0 Tình trạng dinh dưỡng Thừa cân/béo phì 1 30 0,312(A) Bình thường 5 27,8 ± 3,4 Gầy 4 32,2 ± 4,5 Truyền dịch tuyến trước Có 5 27,6±3,2 0,09(t) Không 5 32,0±4,0 t: Phép kiểm t studennt Phân tích đa biến: các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ albumin máu ở giai đoạn nặng – phương trình hồi quy tuyến tính. Bảng 8.Phân tích hồi quy đa biến (n=154) Hệ số hồi quy beta p KTC 95% Giới hạn dưới Giới hạn trên Có sốc -2,5 0,004 -4,1 -0,8 Có XH nặng -4,0 0,007 -6,9 -1 Truyền dịch tuyến trước ≥2000ml -3,5 0,005 -5,9 -1 Nữ 0,35 0,61 -1,08 1,7 >24 tuổi -1,33 0,075 -2,8 0,1 Thể trạng gầy 0,28 0,71 -1,2 1,7 Thể trạng dư cân 0,79 0,49 -1,4 3,0 Hằng số 36 0,000 33,6 38,4 Phương trình 1: liên quan giữa albumin máu với độ nặng thoát huyết tương, độ nặng xuất huyết và các yếu tố dân số. Albumin máu / giai đoạn nặng = 36–3,5 (truyền dịch tuyến trước ≥ 2000ml) -2,5 (sốc Dengue) -4 (XH nặng). Biểu đồ 2: Điểm cắt giá trị albumin máu ở giai đoạn nặng cảnh báo biến chứng XH nặng-Đường cong ROC Albumin máu/GĐ nặng: XH nặng an = 10/154 Giá trịđiểm cắt (g/l): 32,5. Diện tíchdưới đường cong: 0,828. P: 0,001. Độ nhạy: 80%. Độ đặc hiệu: 80% Phương trình trên cho thấy giá trị albumin máu ở giai đoạn nặng phụ thuộc chủ yếu vào độ nặng của thoát huyết tương, độ nặng của Y Học TP. Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 63 xuất huyết và tình trạng truyền dịch trước khi nhập viện. BÀN LUẬN Xuất huyết gây giảm khối lượng albumin máu trong lòng mạch. Tuy nhiên, ngay khi bệnh nhân bị xuất huyết nặng, mất máu toàn phần không gây giảm nồng độ albumin huyết thanh. Nồng độ albumin máu chỉ giảm khi bệnh nhân được điều trị bồi hoàn bằng dịch tinh thể hoặc dung dịch keo gây pha loãng máu. Kết quả nghiên cứu này cho thấy 92% bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng. Tần suất xảy ra xuất huyết nặng khoảng 10/154 (6,5%). Có 4/35 (11,4%) bệnh nhân thoát huyết tương nặng có biến chứng xuất huyết nặng kèm theo. Kết quả nghiên cứu này cũng gần tương tự kết quả nghiên cứu của tác giả Đ.T.Trung khi quan sát biểu hiện xuất huyết và rối loạn đông máu ở 482 trường hợp người lớn nhiễm Dengue điều trị tại BVBNĐ từ tháng 9 năm 2006 đến tháng 12 năm 2007. Tác giả này nhận thấy xuất huyết trong bệnh nhiễm Dengue người lớn rất thường gặp (89,4%). Tử ban điểm là xuất huyết tự nhiên có tỷ lệ cao nhất (75,7%), tiếp theo là xuất huyết âm đạo (36,4% bệnh nhân nữ), chảy máu chân răng (24,5%) và xuất huyết tiêu hóa (18,1%). Xuất huyết nặng chỉ chiếm tỷ lệ thấp (3,3%); nguy cơ xuất huyết nặng xảy ra nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân sốc so với nhóm không sốc(2). Biểu đồ 1 cho thấy nhóm bệnh nhân xuất huyết nặng có biểu hiện giảm albumin máu rõ rệt ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục. Kết quả trình bày ở bảng 5 và bảng 6 cho thấy rõ hơn mối liên quan giữa mức độ giảm albumin máu và độ nặng xuất huyết. Ở giai đoạn nặng, nhóm bệnh nhân xuất huyết nặng có giá trị albumin máu là 29,8±4,1 g/L, giảm 30,4% so với giá trị albumin lúc tái khám và ở giai đoạn hồi phục có giá trị albumin máu là 31,2±4,2g/L, giảm 23,3% so với giá trị albumin lúc tái khám. Ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục, nhóm bệnh nhân xuất huyết nặng có giá trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu khác biệt có ý nghĩa thống kê so với các nhóm bệnh nhân không xuất huyết và nhóm xuất huyết nhẹ và vừa (p=0,001 và p=0,004). Dựa vào khuynh hướng biến đổi albumin máu ở giai đoạn nặng có thể giúp nhà lâm sàng tiên đoán mức độ xuất huyết nặng nếu albumin máu giảm nhiều (hệ số biến đổi albumin máu cao ≥30%). Kết quả nghiên cứu này cho thấy biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm Dengue không chỉ liên quan tới tình trạng thoát huyết tương mà còn liên quan với biểu hiện xuất huyết. Tình trạng xuất huyết nặng có thể gây giảm albumin máu nghiêm trọng hơn cả tình trạng thoát huyết tương. Ngoài ra, do bệnh nhân nhiễm Dengue có biểu hiện xuất huyết nặng thường trùng lắp với tình trạng thoát huyết tương nên các thầy thuốc lâm sàng khó ghi nhận và xử trí sớm biến chứng xuất huyết nặng. Xuất huyết nặng gây giảm albumin máu rõ rệt ở giai đoạn hồi phục, đây là giai đoạn sau khi bệnh nhân được hồi sức dịch truyền. Điều này cũng phù hợp với nhận định trên lâm sàng, bệnh nhân bị mất máu nặng thường được hồi sức ban đầu bằng một khối lượng lớn dịch truyền (dung dịch tinh thể hoặc dung dịch đại phân tử) gây pha loãng thêm nồng độ albumin huyết thanh. Bảng 7 thể hiện kết quả phân tầng nhóm bệnh nhân xuất huyết nặng theo đặc điểm dân số. Kết quả phân tích chưa chứng minh được sự khác biệt giữa các nhóm, có thể do cỡ mẫu quá nhỏ. Giảm albumin máu là một hiện tượng sinh học xảy ra trong diễn biến của bệnh nhiễm Dengue và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố: tuổi tác, giới tính, tình trạng dinh dưỡng, lượng dịch truyền, độ nặng của thoát huyết tương, độ nặng của xuất huyết. Để đánh giá mức độ tác động của từng yếu tố lên nồng độ albumin máu, chúng tôi áp dụng phương pháp phân tích hồi quy tuyến tính. Phương trình hồi quy tìm được trong nghiên cứu này (phương trình 1) cho thấy giá trị albumin máu của bệnh nhân nhiễm Dengue ở giai đoạn nặng phụ thuộc chủ yếu vào Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 64 các yếu tố: độ nặng của xuất huyết, độ nặng của thoát huyết tương và lượng dịch truyền bệnh nhân tiếp nhận trước khi nhập viện. Những yếu tố dân số như tuổi, giới, trạng dinh dưỡng ảnh hưởng không đáng kể trên giá trị albumin máu. KẾT LUẬN Tóm lại, biến đổi albumin máu không chỉ liên quan với tình trạng thoát huyết tương, mà còn liên quan với độ nặng của xuất huyết. Ngoài các yếu tố lâm sàng: xuất huyết tiêu hóa, khối máu tụ, giảm nhanh DTHC, bất thường các xét nghiệm đông máu, bác sĩ lâm sàng có thể dựa thêm vào sự thay đổi albumin/máu để nhận biết sớm và theo dõi diễn biến của tình trạng xuất huyết trong bệnh nhiễm Dengue. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bhamarapravati N TP, Boonyapaknavik V (1967) Pathology of Thailand haemorrhagic fever: a study of 100 autopsy cases.Ann Trop Med Parasitol, 61: 500-510. 2. Đinh Thế Trung (2009): Khảo sát rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm Dengue cấp ở người lớn. Luận văn Thạc sỹ chuyên ngành Nhiễm, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 3. Sam SS, Omar SF, Teoh BT, Abd-Jamil J,AbuBakar S (2013), "Review of Dengue hemorrhagic fever fatal cases seen among adults: a retrospective study". PLoS Negl Trop Dis, 7 (5), pp. e2194 4. Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, Wongtapradit L, Nithipanya N, et al (2007), "Natural history of plasma leakage in Dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study". Pediatr Infect Dis J, 26(4), pp. 283-90; discussion 291-2. 5. WHO (2009) Dengue guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control. World Health Organization, Geneva. 6. Wills B, Tran VN, Nguyen TH, Truong TT, Tran TN, et al (2009), "Hemostatic changes in Vietnamese children with mild Dengue correlate with the severity of vascular leakage rather than bleeding". Am J Trop Med Hyg, 81(4), pp. 638-44. 7. Wills BA, Oragui EE, Dung NM, Loan HT, Chau NV, et al (2004), "Size and charge characteristics of the protein leak in Dengueshock syndrome". J Infect Dis, 190(4), pp. 810-8. Ngày nhận bài báo: 29/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017