Luận văn Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM -------------------- Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học LuËn v¨n th¹c sü khoa häc hãa häc Thái Nguyên, 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM -------------------- Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA HỌC Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu Thái Nguyên, 2009 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo đã chỉ bảo và giúp đỡ em trong suốt thời gian làm luận văn. Em xin chân thành cảm ơn Ths Hoàng Thị Lý các anh chị và các bạn sinh viên trong phòng tổng hợp Hữu cơ 2 giúp đỡ em hoàn thành một cách tốt nhất luận văn này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ kính yêu cùng anh, chị yêu quý đã tạo mọi điều kiện tốt nhất, động vên, chia sẻ cùng em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 2 MỤC LỤC MỤC LỤC ..................................................................................................... 2 DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................. 5 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ........................................................................ 6 MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 7 Chƣơng 1: TỔNG QUAN .............................................................................. 8 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL ....................................................... 8 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL.................................................... 8 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL .............................. 8 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit ...................... 8 1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit ...................... 10 1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo ........................ 11 1.1.2.4 Phản ƣ́ng của hidazon với azit và điazoni ............................... 12 1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit ........... 12 1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế ........................................................ 14 1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL............................................................... 15 1.1.3.1 Phổ hồng ngoại ....................................................................... 15 1.1.3.2 Phổ tử ngoại ........................................................................... 15 1.1.3.3 Phổ cộng hƣởng từ proton 1H – NMR ..................................... 16 1.1.3.4 Phổ cộng hƣởng từ 13C – NMR. .............................................. 17 1.1.3.5 Phổ khối lƣợng. ...................................................................... 18 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO ................................................................. 18 1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm ............................................... 19 1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni .................................................. 21 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM .................................................................... 24 2.1 TỔNG HỢP CÁC AMINOAZOAREN ............................................... 24 2.1.1 Tổng hợp 4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A1) ......................... 25 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3 2.1.2 Tổng hợp 4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A2) ............................ 25 2.1.3 Tổng hợp 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A3) .. 25 2.1.4 Tổng hợp 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A4) ... 26 2.1.5 Tổng hợp 4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A5) ................................ 26 2.1.6 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A6) ............. 26 2.1.7 Tổng hợp 2-amino- 1-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A7) ........... 27 2.1.8 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A8) ............ 27 2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) ............ 27 2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ....................... 28 2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol (T1) ..................................................... 28 2.2.2 Tổng hợp 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T2) ...................................... 28 2.2.3 Tổng hợp 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3) ........................................ 29 2.2.4 Tổng hợp 1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T4) ................................. 29 2.2.5 Tổng hợp 1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T5) ..................................... 29 2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T6) .......................................... 30 2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol (T7) .............................................. 30 2.2.8 Tổng hợp 1-(4’-biphenyl)tetrazol (T8) ........................................... 30 2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol (T9)............................................. 31 2.2.10 Tổng hợp 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) ................ 31 2.2.11 Tổng hợp 1-{1’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-2’-yl}tetrazol (T11) ....................................................................................................... 31 2.2.12 Tổng hợp 1-{4’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-1’-yl}tetrazol (T12) ....................................................................................................... 32 2.2.13 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T13) ........ 32 2.2.14 Tổng hợp 1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T14) 32 2.2.15 Tổng hợp 1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T15) . 33 2.2.16 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T16) . 33 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 4 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 34 3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN .............................................. 34 3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) của các aminoazoaren .................................. 36 3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren .................................... 37 3.1.3 Phổ khối (MS) của một số aminoazoaren ...................................... 41 3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ................... 45 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất 1-arytetrazol ..................... 50 3.3.2 Phổ tử ngoại (UV)........................................................................ 54 3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) ............................................ 57 3.3.3.1 Phổ 1H-NMR ......................................................................... 57 3.3.3.2 Phổ 13C-NMR ........................................................................ 63 3.3.3.3 Phổ 2D - NMR ...................................................................... 67 3.3.4 Phổ khối lƣợng............................................................................. 71 3.3 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC ............................................ 77 KẾT LUẬN .................................................................................................. 80 Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu đƣợc các kết quả sau: .............. 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 81 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 5 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hóa học của proton trong một số tetrazol Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong một số tetrazol Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp các amioazoaren Bảng 3.2: Phổ IR và phổ UV của các aminoazoaren Bảng 3.3: Phổ MS của một số aminoazoaren Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.5: Phổ IR của các dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.6: Phổ UV của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.7: Dữ liệu phổ 1H – NMR của một số 1-aryltetrazol Bảng 3.8: Phổ 13C – NMR của một số 1-aryltetrazol Bảng 3.9: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) của T10 Bảng 3.10: Phổ MS của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.11: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của dẫn xuất 1-aryltetrazol Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 6 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1: Phổ IR của 4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A8) Hình 3.2: Phổ UV của 4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A6) Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh của 4-[(4’-metylphemyl)diazenyl] naphtalen-1- amin (A4) Hình 3.4: Phổ MS của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-amin (A6) Hình 3.5: Sơ đồ phân mảnh của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2- amin (A6) Hình 3.6: Phổ IR của 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl} tetrazol (T16) Hình 3.7: Phổ IR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Hình 3.8: Phổ tử ngoại của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3). Hình 3.9: Phổ UV của A8 và T16 Hình 3.10: Phổ 1H-NMR của 1-(p-clophenyl)-tetrazol (T7) Hình 3.11: Phổ 1H-NMR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Hình 3.12: Phổ 13C-NMR của 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3) Hình 3.13: Phổ -13C-NMR của 1-[4’-(phenylidiazenyl)phenyl]tetrazol(T10) Hình 3.14: Phổ HSQC của T10 Hình 3.15: Phổ HMBC của T10 Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’-yl] tetrazol (T16) Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’- yl] tetrazol (T16). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 7 MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài ngƣời là sự phát sinh các bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học hiện đại của nhân loại đang đứng trƣớc những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể đƣợc giải quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào thực tế đang là một trong những hƣớng phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ hiện đại. Korđiazol (hay Korazol), tức là pentametilen tetrazol là chất kích thích hiệu quả hệ thần kinh trung ƣơng và hoạt động của tim, nó chính là một trong những dẫn xuất của tetrazol. Vì những ứng dụng quan trọng của tetrazol trong thực tế mà việc nghiên cứu tetrazol và các dẫn xuất của nó đƣợc chú ý nhiều. Các hợp chất tetrazol đƣợc công bố lần đầu tiên vào năm 1885 và đƣợc nghiên cứu với quy mô lớn. Một số chúng có hoạt tính sinh học và đƣợc dùng làm thuốc chữa bệnh nhƣ thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đƣờng, thuốc tim mạch. Ngoài ra nhiều dẫn xuất của tetrazol còn đƣợc ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ chất bảo vệ màu của polivinylclorua, chất chống ăn mòn trên bề mặt kim loại đồng hay chất khơi mào cho hỗn hợp nổ. Các muối tetrazol có thể bị khử thành chất màu Fomaran để làm phẩm nhuộm [3], [5], [12]. Qua tham khảo tài liệu chúng tôi đã chọ đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học”. Thông qua đề tài này chúng tôi cung cấp những dữ liệu về phổ hấp thụ và bƣớc đầu thăm dò hoạt tính sinh học thể hiện ở khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của chúng. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 8 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL Tetrazol là hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh chứa 4 dị tố nitơ có công thức chung [3]: RC NH N N N Tetrazol có cấu tạo dạng phẳng và trong đó có chứa hệ 6eπ. Tính bền vững của tetrazol đƣợc quyết định bởi sự có mặt của hệ 6eπ giải tỏa trong phân tử. Từ sự mô tả trên thấy rõ ràng nguyên tử nitơ của vòng còn cặp electron tự do đƣợc phân bố trên mặt phẳng obitan vuông góc với mặt phẳng của hệ obitan π của vòng. Chính cặp electron tự do này làm cho tetrazol có tính bazơ và quyết định đặc tính nucleophin của nó. Tetrazol cũng có tính axit yếu, nó có thể tác dụng với các kim loại iềm để tạo muối. Các phản ứng của tetrazol có thể xếp vào ba nhóm: các phản ứng của nguyên tử cacbon và gắn liền với nhóm chức của chúng, các phản ứng của nguyên tử nitơ và các phản ứng mà trong đó toàn phân tử tham gia. 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng tetrazol. Sau đây là một số phƣơng pháp hay dùng. 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit Một trong các phƣơng pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) là phản ứng của nitrin với các axit hidroazit (1), phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là imidazit (2): Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 9 RCN HN3+ RC NH N3(1) (2) (3) RC NH N N N Sự tồn tại của các dạng imidazit (2) và tetrazol (3) đƣợc chứng minh bằng phổ hồng ngoại IR và NMR. Trên phổ IR chỉ ra các đỉnh hấp thụ của tetrazol ở vùng 1110 ÷ 1000cm-1, còn của azit ở 2151 ÷ 2128cm-1. Phổ tử ngoại của các azit không chứa nhóm chƣa bão hòa hấp thụ ở 280 ÷ 290nm còn của tetrazol tƣơng ứng thì không có hấp thụ. Isopropionitrin (4) phản ứng với hidroazit cho 5- isopropyltetrazol (5) với hiệu suất 87% [23]: HN3+ N N NH N C(CH3)2CH(CH3)2CHCN (4) (5) Phản ứng có thể thực hiện đƣợc trực tiếp với natriazit trong môi trƣờng axit, nhƣ điều chế 5-p-metoxiphenyltetrazol (7) từ p-metoxiphenylnitrit (6) dƣới đây: +p - CH3OC6H4CN HN3+ (7)(6) CH3COOH N N NH N Cp - CH3OC6H4 Phản ứng của phenylnitrin với natriazit trong dimetylfomamit không có môi trƣờng axit tạo ra natri-5-phenyltetrazol (8), rồi axit hóa cho tetrazol (9) [13]. N N C N N ( - ) C6H5 - NaN3C6H5CN N N C N NHC6H5 (9)(8) + DMF H + Na (+) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 10 Isonitrin [29], isoxianat, isothioxianat phản ứng với hidroaxit cũng cho tetrazol (10) nhƣ: C2H5CNS NaN3+ H 2 O, HCl (10) N N N NH C C2H5S Imidoclorua (11) phản ứng với natriazit cho dẫn xuất azit (12) rồi chuyển thành tetrazol (13): CR Cl N R' NaN3+ (13) CR N3 N R' (11) (12) N N N N C R'R R = C6H5, p - NO2 - C6H4, CH3CO - R' = C6H5, C6H11 5-benzoyltetrazol (16) nhận đƣợc từ 2-brom-2-phenoxi-axetophenon (14) và natriazit qua sản phẩm trung gian (15) [22]: C6H5 C CH Br O C6H5 O NaN3+ (CH 3 ) 2 CO C6H5 C CH N3 O C6H5 O N N N N C HCC6H5 O + +C6H5OH N2 (16) (15)( 4) NaN 3 1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit Tác dụng của axit hidroazit lên các aminoguaniđin là phƣơng pháp quan trọng để tổng hợp tetrazol. Lần đầu tiên 5-amino tetrazol (18) đã đƣợc Thile tổng hợp qua phản ứng của aminoguanidin (17) với axit nitrơ: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 11 +NH2 C NH NH2 NH HNO 2 NH2 C N3 NH N N N N C HNH2 (18)(17) Tƣơng tự, 1-ankyl và 1-aryl-5-aminoguaniđin (19) phản ứng với axit nitrơ cho 5-ankyl hoặc 5-arylaminotetrazol (21) [11]: + + NH C NH NH2 NH R HNO 2 NH C N3 NH CH3 (19) N N N N C HRNH N N N N C RNH2 (20) (21) 1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo Tetrazol thế 1,5 có thể thu đƣợc dễ dàng qua phản ứng của axylhidrazin với muối điazoni trong dung dịch, phản ứng đi qua giai đoạn hình thành tetrazen. Chẳng hạn axetyhidrazin (22), phản ứng với phenyldiazoni cho tetrazen (23), rồi đóng vòng cho 5-metyl-4-phenyltetrazol (24): +CH3 C NH NH2 O ClN2C6H5 Na 2 CO 3 CH3 C NH NH N N C6H5 O N N N N C C6H5CH3 (22) (23) (24) Các điaxylhiđrazin đối xứng cũng tham gia phản ứng, tách ra một nhóm axyl, cho tetrazol. Ví dụ phƣơng pháp này dùng để điều chế 4- metylphenyltetrazol (26) từ 1,2-đifomylhiđrazin (25): Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 12 +NH CH O NHCH O ClN2C6H4CH3 N N N N C C6H4CH3H (25) (26) 1.1.2.4 Phản ứng của hidazon với azit và điazoni Phenylazit hay tribromphenylazit (27) có thể phản ứng với hidrazon (28) cho tetrazol thế 2,5 (29) [30]: +CH3 CH N NH C6H5 C 2 H 5 ONa (27) (28) (29) N N N N CCH3 C6H5 Br Br Br N3 Suketaka đã tổng hợp đƣợc 45 chất tetrazol thế 2,5 bằng phản ứng của phenylsunfonyl hidrazon với muối arendiazoni ở 5oC trong rƣợu và piridin với hiệu suất đạt 31-78%: +CH3 CH N NHSO 2 C6H5 5 °C N2R' Cl N N NN R R' + R= 2-furyl; C6H5; p-CH3C6H4; p-(CH3)2CH-C6H4; p- CH3OC6H4; p-ClC6H4; p-(CH3)2N-C6H4. R + = H ; CH3; OCH3; Cl; NO2. 1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 13 Một phƣơng pháp quan trọng nữa để tổng hợp tetrazol là phản ứng của anđehit và xeton với axit hidroazit. Phản ứng này do Schmitz tìm ra đầu tiên nên đƣợc gọi là phản ứng Schmitz [26]: + N N N N C RRR C O2 2 HN3 Schmitz đã đề nghị giải thích cơ chế của phản ứng này nhƣ sau : 2 +R C O2 H + R C + OH + 2 +R C + OH HN3 R C OH NH N + N 2 R C N N + N2 OH2 +R C N N + N2 RC NR + N2 N N N N C RR + H +RC NR + HN3 + Ví dụ, theo phƣơng pháp này 2,5-điisobutyl tetrazol (30) đã nhận đƣợc với hiệu suất 24%: N N N N C CH2CH(CH3)2(CH3)2CHCH2 (CH3)2CHCH2-CH2-CH2CH(CH3)2 + HN 3 (30) Từ xiclohexanon (31) đã nhận đƣợc pentametylen tetrazol (32): N N N N O + 2 HN3 H 2 SO 4 (31) (32) 70% Mở rộng phản ứng Schmitz, ngƣời ta đã nhận đƣợc 5-amino-1-phenyl tetrazol (34) từ các capronitrin (33) [19]: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 14 N C C5H11 + HN 3 H 2 SO 4 N N N N C C5H11NH2 (33) (34) Cơ chế của phản ứng này đƣợc giải thích nhƣ sơ đồ sau: RCN H++ RC NH+ +RC NH + + HN3 RC NH2 NH + N + RNHC NH + N2 H + + +RNHC NH + HN3 N N N N C RNH2 Benzendehit phản ứng với một lƣợng dƣ axit hidroazit có mặt axit sunfuric cho 5-amino-1-phenyl tetrazol (35) : + N N N N C C6H5NH2C6H5CHO 3 HN3 H 2 SO 4 (35) Benzamit phản ứng với HN3 và POCl3 cho 1-phenyltetrazol (36): CH3 C NH2 O 1/ POCl 3 2/ HN 3 N N N N C C6H5H (36) 1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế Từ tetrazol có thể điều chế các dẫn xuất tetrazol thế ở vị trí 1,2. Ví dụ: Cho tetrazol phản ứng với benzylclometyl ete (I) hoặc với triphenylcacbinol (II), hay với natriborat (III) cho sản phẩm thế 1-tetrazol và 2-tetrazol tƣơng ứng [31]. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 15 N N NH N + C6H5CH2OCH2Cl H+, (C6H5)3COH + NaBO3 N N N N CH2OCH2C6H5 N N N N CH2OCH2C6H5 N N N N C(C6H5)3 N N N N OH N N N N OH + + +N N N N CH2OCH2C6H5 (I) (II) (III) 1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL 1.1.3.1 Phổ hồng ngoại Trên phổ hồng ngoại của các tetrazol đã thấy xuất hiện các pic đặc trƣng cho dao động hoá trị của liên kết C=N, N=N, C=C. Số sóng đặc trƣng cho dao động của liên kết C=N là υC=N = 1650  1600cm -1, của liên kết N=N là υN=N = 1617  1500cm-1. Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900  1300cm-1 đó là vùng hồng ngoại của tổ hợp 1-aryltetrazol với 4 pic đặc trƣng: 1210cm-1, 1090cm-1, 1000cm -1 và 960cm -1. Đây chính là cơ sở quan trọng chứng minh sự có mặt vòng tetrazol [20]. 1.1.3.2 Phổ tử ngoại Phổ UV của các dẫn xuất 1-aryltetrazol ghi trong dung môi etanol khan đều cho hấp thụ max trong vùng tƣ̀ 202  310nm (nồng độ 30mg/l). Trên phổ tử ngoại thƣờng có 2-3 cực đại hấp thụ . Nhìn chung phổ UV của các aryltetrazol không khác biệt nhiều so với phổ UV của các aren [7]. Bƣớc sóng max(nm) và εmax của một số tetrazol đã đƣợc tổng hợp nhƣ sau [20]: Ar max(nm) εmax Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 16 N N NCH N Ar 1.1.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton 1 H – NMR Các tín hiệu trên phổ 1H – NMR của các aryltetrazol cho thấy trên phổ 1H – NMR đều xuất hiện tín hiệu đơn của proton nhóm HCN ở 9,18  10,28ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với cƣờng độ và số lƣợng nguyên tử phù hợp [20]. Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hoá học của proton trong một số tetrazol. C6H5 237 9150 m-FC6H4 279 1140 271 1800 236 9080 p- FC6H4 236 8000 o-O2NC6H4 250 5080 o-H2NC6H4 305 3200 220 1300 m-H2NC6H4 310 2400 236 1980 p-H2NC6H4 278 9230 o-HNOHC6H4 298 2580 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 17 Công thức Dung môi H5 H2’ H3’/4’ ∆(H2’- H 3’/4’ ) 2' N N N N 1' 3' 4' 5 1 CCl4 9,14 7,79 7,52 0,27 CDCl3 9,02 7,61 7,46 0,15 (CD3)2CO 9,67 7,9 7,6 0,3 CF3COOH 9,72 7,6 7,47 0,13 5 1 2' N N N N + CH3 BF4 - 1' 3' 4' CDCl3 10,74 7,81 7,56 0,25 (CD3)2CO 11,3 8,02 7,76 0,26 CH3NO2 10,81 7,93 7,79 0,14 CF3COOH 10,51 7,7 7,56 0,14 85%D2SO4 10,39 7,76 7,7 0 5 2' N N N N 1' 3' 4' 2 CCl4 8,51 8,15 7,50 0,65 CDCl3 8,63 8,13 7,52 0,61 (CD3)2CO 8,92 8,14 7,64 0,50 CF3COOH 8,72 7,78 7,28 0,50 5 2' N N N + N C2H5 1' 3' 4' 2 BF4 - (CD3)2CO 10,26 8,26 7,81 0,45 CH3NO2 9,79 8,25 7,79 0,48 CF3COOH 9,52 8,03 7,58 0,45 85%D2SO4 9,57 8,20 7,74 0,46 N N N N H (CD3)2CO 9,18 - - - 1.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ 13 C – NMR. Phổ 13C-NMR đều cho tín hiệu đặc trƣng của nguyên tử cacbon ở nhóm CNH từ 10,026 10,276ppm. Trên phổ 13C-NMR của các aryltetrazol đều cho biết sự có mặt của đầy đủ các nguyên tử cacbon trong phân tử [20]. Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong một số tetrazol. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 18 1.1.3.5. Phổ khối lượng Trên phổ khối của các hợp chất 1- aryltetrazol cho các ion phân tƣ̉ có cƣờng độ yếu , chƣ́ng tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh dễ dàng trong quá trình ion hóa. Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng aren vì vòng tetrazol bị vỡ trƣớc tiên . Phổ khối của các hợp chất 1-aryltetrazol cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa , thƣờng cắt các nhóm N =N; CH=N-N; HCN hoặc N=N-N=CH, sau đó mới xảy ra sự phá vỡ vòng thơm . 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO Công thức Dung môi C5 C1’ C2’ C4’ C3’ 1 J( 13 C , 5 H) 2' N N N N 1' 3' 4' 5 1 CDCl3 140,3 133,4 120,8 129,6 129,8 216 (CD3)2SO 149,8 132,8 120,0 128,5 128,9 - 5 1 2' N N N N + CH3 BF4 - 1' 3' 4' 85%H2SO4 138,4 - 121,4 132,7 130,6 234 (CD3)2CO 140,3 - 122,3 132,1 130,2 233 5 2' N N N N 1' 3' 4' 2 CDCl3 151,8 131,4 118,7 128,5 128,5 211 CD3)2SO 152,3 135,3 118,8 128,7 128,7 - 5 2' N N N + N C2H5 1' 3' 4' 2 BF4 - 85%H2SO4 147,5 - 121,1 133,8 130,6 235 (CD3)2 O 148,3 - 121,5 133,1 130,3 235 N N N N H Dioxan 143,3 - - - - - (CD3)2CO 143,3 - - - - - (CD3)2SO 142,1 - - - - 216 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 19 1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm Phƣơng pháp cơ bản dùng để điều chế hợp chất diazo thơm là điazo hóa amin thơm [1,2]. Amin thơm trong dung dịch nƣớc có dƣ axit mạnh tác dụng dễ dàng với axit nitrơ tạo thành muối điazoni: C6H5 NH2 + HONO + HCl C6H5 N + N Cl - + OH2 0 - 5 °C Anilin Phenyl diazoni clorua Phản ứng điazo hóa trên do Gritxo tìm ra năm 1858. Nghiên cứu động học của phản ứng điazo hóa, Ingold (1958) cho rằng phản ứng này bắt đầu bằng sự proton hóa axit nitrơ, rồi nitrozơ hóa amin theo một quá trình chậm, tiếp theo là sự đồng phân hóa hợp chất nitrozơ và phân cắt điazohidrat. N OOH + H + N OO + H2 + NO + OH2 C 6 H 5 - N+ N -H3O + C6H5 - NH2 C6H5 - NH - N = O C6H5 - N = N - OH H+ - H2O H 2 O+ - N = O+ Nếu trong nhân thơm của anilin có nhóm thế với hiệu ứng –C và –I nhƣ nhóm -NO2, - CN, v.v... tính bazơ của amin sẽ giảm, do đó phản ứng điazo hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là nitrozơ hóa). Ngƣợc lại các nhóm thế có hiệu ứng +C > –I nhƣ -OCH3, -N(CH3)2, v.v... làm tăng tính bazơ của amin nên phản ứng điazo trở nên dễ dàng hơn. Vì lẽ trên các nitroanilin chỉ bị điazo hóa trong axit sufuric đậm đặc, và có khi phải dùng những tác nhân nitrozơ hóa theo thứ tự sau: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 20 NO + ClO - 4 > HO-SO2O-NO > CF3COO-NO > H2O + - NO > Cl-NO > ON-O- NO > HO-NO > R-O-NO Để điều chế muối điazoni từ amin thơm bậc 1, dựa vào đặc tính hóa học của nhóm thế trong vòng thơm ta có thể chọn một trong các phƣơng pháp sau đây: a) Điazo hóa trực tiếp 1 mol amin thơm trong 3 mol axit vô cơ có thêm NaNO2 ở nhiệt độ từ 0 o ÷ 5 oC. Phƣơng pháp này dùng để điazo hóa anilin, toludin, monohalogenanilin, v.v... Nếu trong môi trƣờng phản ứng không có đủ axit vô cơ, có thể sẽ sinh ra triazen theo sơ đồ: N + NC6H5 + C6H5NH2 C6H5 N N NH2C6H5 + N NC6H5 NH C6H5 - H+ Bằng cách cho thêm axit vô cơ ta có thể phân cắt triazen thành các chất ban đầu. Đun nóng triazen với muối amin ta sẽ đƣợc p-aminoazobenzen: N + NC6H5 + N NC6H5 NH C6H5 C6H5N N NH2C6H5 + C6H5 NH2 N NC6H5 C6H4 NH2-p + H+ b) Nếu tính bazơ của amin rất kém vì có hai hoặc ba nhóm hút electron, chẳng hạn đinitro hoặc trinitroanilin, thì phải hòa tan amin trong hỗn hợp H3PO4 và H2SO4 đậm đặc, rồi từ từ cho dung dịch đó vào axit nitrozylsunfuric. Cũng có thể điazo hóa các amin yếu trong axit axetic đá và cho thêm axit nitrozylsunfuric. c) Nếu amin có tính bazơ tƣơng đối mạnh hoặc amin dễ bị phân cắt bởi axit vô cơ thì ta có thể hòa tan chúng hoặc thành nhũ tƣơng trong nƣớc hoặc Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 21 một dung môi nào đó rồi vừa làm lạnh, vừa cho tác dụng đồng thời với một tác nhân nitrozơ hóa nhƣ ankyl nitrit. Ngoài các cách tổng hợp muối điazoni từ amin, ngƣời ta còn có thể điều chế từ các hợp chất khác nhƣ đi từ hợp chất nitrozơ hay đi từ arylsunfonylimit. Khi điều chế muối điazoni ngƣời ta thƣờng đem chuyển hóa ngay mà không tách chúng ra khỏi dung dịch vì chúng kém bền. 1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni Muối điazoni là một tác nhân electrophin vì nhóm điazo mang điện tích dƣơng, do đó nó có thể tác dụng với các hợp chất thơm có tính chất nucleophin tƣơng đối cao (nhƣ amin, phenol, v.v…) và với các anion của axit (nhƣ este malonic, este aceto axetic, v.v…). Thí dụ: + NR2H NR2NNAr - HX N + NAr X - Lực electrophin của ion điazoni không cao lắm, vì điện tích dƣơng ở nguyên tử nitơ bị giải tỏa một phần do hiệu ứng – C của vòng benzen. Phản ứng ghép giữa ion điazoni và hợp chất thơm thực chất là một phản ứng thế electrophin ở nhân thơm. Trong phản ứng này ion điazoni đƣợc gọi là cấu tử điazo, phenol hoặc amin đƣợc gọi là cấu tử azo, còn sản phẩm sinh ra chứa hợp chất –N = N– là hợp chất azo. Ta có thể mô tả cơ chế phản ứng ghép qua thí dụ sau: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 22 N(CH 3 ) 2N + N + H .. N(CH 3 ) 2N N H .. N(CH 3 ) 2NN + Cơ chế thế electrophin trình bày ở trên đã đƣợc xác nhận bằng nhiều dữ kiện thực nghiệm. Phản ứng ghép đƣợc thực hiện trong môi trƣờng gần nhƣ trung tính. Tốc độ của phản ứng ghép với amin cũng nhƣ phenol đều phụ thuộc pH của môi trƣờng. Nếu cấu tử azo là amin thơm, pH tối ƣu nằm trong khoảng 5 ÷ 9. Khi pH < 5 phản ứng ghép xảy ra khó khăn vì amin bị proton hóa thành muối Ar + NH3X - không còn tính chất nucleophin. Khi pH > 10 cation điazoni chuyển thành anion điazotat không có khả năng phản ứng ghép. N + NAr Ar N OH Ar N O -HO - H+ HO- H+ Tốt nhất nên thực hiện phản ứng ghép trong môi trƣờng axit axetic hoặc trung tính. Nếu cấu tử azo là các phenol, pH tối ƣu trong khoảng 9 – 10. Đó là vì cation điazoni có tính electrophin tƣơng đối yếu, nó không tác dụng với phenol tự do (nhóm thế là OH) mà tác dụng với anion phenolat (nhóm thế - O- Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 23 ). Do sự khác nhau nhƣ trên về pH tối ƣu cho phản ứng ghép của amin thơm và của phenol với muối điazoni, nên ta có thể bằng cách thay đổi pH của môi trƣờng mà hƣớng phản ứng ƣu tiên vào những vị trí nhất định của cấu tử azo. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 24 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM Điểm chảy của các chất đƣợc đo trên máy Stuart của Anh. Phổ hồng ngoại của các chất đƣợc đo trên máy Nicolet – Impact 400FTR ở trong khoảng bƣớc sóng 400- 4000cm-1 , đo dƣới dạng ép viên với KBr rắn, tại Phòng hồng ngoại – Viện hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam và tại Khoa Hóa học – Trƣờng ĐHKHTN - ĐHQGHN. Phổ UV của các chất đƣợc ghi trong dung môi etanol khan, trên máy UV – 2450 SHIMAZU tại Khoa hóa học – Trƣờng ĐHKHTN - ĐHQGHN. Phổ khối lƣợng của các chất đƣợc ghi trên máy LC-MSD-Trap-SL và máy 5989B - HP (USA) tại phòng phổ khối - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam và tại Khoa hóa học – Trƣờng ĐHKHTN - ĐHQGHN. Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC của một số dẫn xuất 1- aryltetrazol đƣợc đo trên máy Brucker Avance 500MHz trong dung môi d6- DMSO tại phòng phổ cộng hƣởng từ hạt nhân - Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam. 2.1 TỔNG HỢP CÁC AMINOAZOAREN + Giai đoạn 1: cho 0,01 mol amin thơm, 40ml H2O và 5ml HCl đặc vào bình phản ứng. Sau khi khuấy và làm lạnh hỗn hợp; nhỏ từ từ 2ml dung dịch NaNO2 5M, điều chỉnh tốc độ nhỏ giọt để nhiệt độ luôn dƣới 5 oC. Kết thúc phản ứng thu đƣợc dung dịch muối điazoni. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 25 + Giai đoạn 2: cho dung dịch muối điazoni trên vào hỗn hợp phản ứng đƣợc tạo nên từ 0,01 mol amin thơm với 75ml H2O và 3ml HCl đặc, giữ nhiệt độ dƣới 5oC và khuấy liên tục trong 1h. Hỗn hợp phản ứng chuyển màu khi để qua đêm. Lọc kết tủa, hòa tan trong etanol sau đó nhỏ dung dịch NH4OH và 100ml nƣớc cất. Chất rắn thu đƣợc kết tinh lại trong dung môi etanol. Vận dụng quy trình trên chúng tôi đã tổng hợp đƣợc 9 aminoazoaren sau: 2.1.1 Tổng hợp 4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A1) Điazo hóa 1,46g (0,01mol) p-nitroanilin Ghép với 0,93ml (0,01mol) anilin Hiệu suất: 59% t o nc= 95 o C Sản phẩm màu vàng chanh Dung môi kết tinh: etanol 2.1.2 Tổng hợp 4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A2) Điazo hóa 1,46g (0,01mol) m-nitroanilin Ghép với 0,93ml (0,01mol) anilin Hiệu suất: 60,5% t o nc= 85 o C Sản phẩm màu nâu vàng Dung môi kết tinh: etanol 2.1.3 Tổng hợp 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A3) Điazo hóa 1,07g (0,01mol) p-toludin Ghép với 1,43g (0,01 mol) α-naphtylamin Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 26 Hiệu suất: 65% t o nc= 135 o C Sản phẩm màu đỏ Dung môi kết tinh: etanol 2.1.4 Tổng hợp 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A4) Điazo hóa 1,07g (0,01mol) p-toludin Ghép với 1,43g (0,01 mol) β-naphtylamin Hiệu suất: 56% t o nc= 110 o C Sản phẩm màu đỏ tƣơi Dung môi kết tinh: etanol 2.1.5 Tổng hợp 4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A5) Điazo hóa 1,43g (0,01mol) β-naphtylamin Ghép với 0,93ml (0,01 mol) anilin Hiệu suất: 49% t o nc= 165-166 o C Sản phẩm màu nâu đỏ Dung môi kết tinh: etanol 2.1.6 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A6) Điazo hóa 1,43g (0,01mol) α-naphtylamin Ghép với 1,43g (0,01 mol) α-naphtylamin Hiệu suất: 62% Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 27 t o nc= 178-180 o C Sản phẩm màu nâu đỏ Dung môi kết tinh: etanol 2.1.7 Tổng hợp 2-amino- 1-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A7) Điazo hóa 1,43g (0,01mol) α-naphtylamin Ghép với 1,43g (0,01 mol) β-naphtylamin Hiệu suất: 65% t o nc= 150 o C Sản phẩm màu đỏ thẫm Dung môi kết tinh: etanol Dung môi kết tinh: etanol 2.1.8 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A8) Điazo hóa 1,43g (0,01mol) β-naphtylamin Ghép với 1,43g (0,01 mol) α-naphtylamin Hiệu suất: 65% t o nc= 165 o C Sản phẩm màu đỏ Dung môi kết tinh: benzen Dung môi kết tinh: etanol 2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) Điazo hóa 1,43g (0,01mol) α-naphtylamin Ghép với 1,43g (0,01 mol) β-naphtylamin Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 28 Hiệu suất: 52% t o nc= 98-100 o C Sản phẩm màu đỏ Dung môi kết tinh: etanol 2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL Cho 0,01 mol amin thơm, 0,011 mol natriazit NaN3 trong 4ml axit axetic CH3COOH và 4,5ml trietylorthofomiat HC(OC2H5)3 vào bình cầu 25ml. Khuấy và đun hồi lƣu ở nhiệt độ 75 – 80oC trong 4 – 5h. Làm lạnh hỗn hợp, thêm vào 2ml axit HCl đặc và 5ml nƣớc cất , có kết tủa tách ra. Lọc chất rắn, kết tinh lại trong dung môi etanol. Chúng tôi đã tổng hợp đƣợc 16 dẫn xuất 1-aryltetrazol sau: 2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol (T1) Đi từ: 0,93ml (0,01mol) anilin 0,72g (0,011mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 54% t o nc= 66-67 o C Sản phẩm màu trắng Dung môi kết tinh: etanol 2.2.2 Tổng hợp 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T2) Đi từ: 0,69g (0,005mol) m-nitroanilin 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 65% Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 29 t o nc= 91-92 o C Sản phẩm màu vàng Dung môi kết tinh: etanol 2.2.3 Tổng hợp 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3) Đi từ: 0,69g (0,005mol) p-nitroanilin 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 62% t o nc= 197-198 o C Sản phẩm màu vàng nhạt Dung môi kết tinh: etanol 2.2.4 Tổng hợp 1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T4) Đi từ: 1,37g (0,01mol) o-aminobenzoic axit 0,72g (0,011mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 40% t o nc= 198-199 o C Sản phẩm màu tím nhạt Dung môi kết tinh: etanol 2.2.5 Tổng hợp 1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T5) Đi từ: 1,07g (0,01mol) p-metylanilin 0,72g (0,011mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 64% t o nc= 90-91 o C Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 30 Sản phẩm màu trắng sữa Dung môi kết tinh: etanol 2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T6) Đi từ: 0,64g (0,005mol) p-cloanilin 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 49% t o nc= 127-128 o C Sản phẩm màu trắng Dung môi kết tinh: etanol 2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol (T7) Đi từ: 0,44g (0,01mol) 2-aminopiridin 0,72g (0,011mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 63% t o nc= 129-130 o C Sản phẩm màu trắng Dung môi kết tinh: etanol 2.2.8 Tổng hợp 1-(4’-biphenyl)tetrazol (T8) Đi từ: 1,69g (0,01 mol) 4-aminobiphenyl 0,65g (0,01 mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 50% t o nc= 160-161 o C Sản phẩm màu vàng nhạt Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 31 Dung môi kết tinh: etanol 2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol (T9) Đi từ: 1,43g (0,01mol) 2-aminonaphtalen 0,72g (0,011mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 59% t o nc= 190-191 o C Sản phẩm màu vàng Dung môi kết tinh: etanol 2.2.10 Tổng hợp 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Đi từ: 0,985g (0,005mol) 4-(phenyldiazenyl)anilin 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 74% t o nc= 189-190 o C Sản phẩm màu vàng đậm Dung môi kết tinh: etanol 2.2.11 Tổng hợp 1-{1’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-2’-yl}tetrazol (T11) Đi từ: 1,305g (0,005mol) 2-amino-1-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A4) 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 20% t o nc= 130 o C Sản phẩm màu nâu đỏ Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 32 Dung môi kết tinh: etanol 2.2.12 Tổng hợp 1-{4’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-1’-yl}tetrazol (T12) Đi từ: 1,305g (0,005mol) 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A3) 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 26% t o nc= 139-140 o C Sản phẩm màu đỏ Dung môi kết tinh: etanol 2.2.13 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T13) Đi từ: 1,305g (0,005mol) 4-[(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A5) 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 24% t o nc= 174 o C Sản phẩm màu nâu Dung môi kết tinh: etanol 2.2.14 Tổng hợp 1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T14) Đi từ: 1,48g (0,005mol) 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A6) 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 25% t o nc= 160-161 o C Sản phẩm màu vàng nhạt Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 33 Dung môi kết tinh: etanol 2.2.15 Tổng hợp 1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T15) Đi từ: 1,48g (0,005mol) 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 20% t o nc= 90-91 o C Sản phẩm màu nâu đen Dung môi kết tinh: etanol 2.2.16 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T16) Đi từ: 1,48g (0,005mol) 1-amino 4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen(A8) 0,36g (0,0055mol) natriazit NaN3 Hiệu suất: 30% t o nc= 130-131 o C Sản phẩm màu vàng đậm Dung môi kết tinh: etanol Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 34 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN Công thức tổng quát của các aminoazoaren: Ar N N Ar NH2 1 2 Chúng tôi tổng hợp các aminoazoaren dƣ̣a trên phƣơng pháp ghép muối điazoni thơm với các amin thơm . Muối điazoni thơm đƣợc điều chế bằng cách cho amin thơm phản ƣ́ng với natrinitrit NaNO 2 trong môi trƣờng axit HCl đặc ở nhiệt độ dƣới 5oC. Sơ đồ tổng hợp: Ar 1 NH2 Ar 1 N + N Cl - Ar 2 NH2 + HCl + H2O Ar 1 N + N Ar 1 N N Ar 2 NH2 HCl + H2O NaNO2, t° < 0 - 5 °C Trong đó: Ar 1 – NH2: 3-nitroanilin; 4-nitroanilin; p-toludin; 1-aminonaphtalen; 2- aminonaphtalen; Ar 2 – NH2 : anilin; 1-aminonaphtalen; 2-aminonaphtalen. Trong quá trình tổng hợp muối điazoni nên giữ nhiệt độ phản ứng dƣới 5 oC bằng cách làm lạnh trong hỗn hợp đá muối và nhỏ từ từ dung dịch NaNO2 vì muối điazoni rất kém bền. Chính vì vậy, sau khi tạo muối phải tiến hành ngay phản ứng ghép đôi azo. Các muối điazoni thƣờng có màu sắc thay đổi từ vàng nhạt đến đỏ tùy thuộc vào bản chất chất phản ứng. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 35 Chúng tôi đã tổng hợp đƣợc 9 aminoazoaren, các chất đều ở dạng rắn, thƣờng kết tinh lại trong etanol. Đa số các chất không tan trong nƣớc, tan tốt trong axeton, DMF… có nhiệt độ nóng chảy xác định. Cấu trúc của các chất tổng hợp đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ IR, UV và MS. Các aminoazoaren chúng tôi tổng hợp đƣợc sử dụng là chất đầu cho quá trình tổng hợp dẫn xuất 1-arytetrazol. Kết quả tổng hợp các chất đƣợc ghi ở bảng 3.1. Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp các aminoazoaren Ar N N Ar NH2 1 2 STT Kí hiệu Ar 1 Ar 2 – NH2 Màu sắc t o nc ( o C) Hiệu suất (%) 1 A1 O2N NH2 Vàng chanh 95 59 2 A2 O2N NH2 Nâu vàng 85 60,5 3 A3 CH3 NH2 Đỏ 133 65 4 A4 CH3 NH2 Đỏ tƣơi 110 56 5 A5 NH2 Nâu đỏ 165-166 49 6 A6 NH2 Đỏ thẫm 178-180 62 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 36 7 A7 NH2 Đỏ thẫm 126-128 60 8 A8 NH2 Đỏ 150 65 9 A9 NH2 Đỏ 98-100 52 3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) của các aminoazoaren Khi phân tử hấp thụ bức xạ trong vùng hồng ngoại sẽ làm quay phân tử quanh trục không gian của phân tử gay ra những dao động của nguyên tử và liên kết trong phân tử. Những dao động này làm biến đổi momen lƣỡng cực, tạo ra tín hiệu trên phổ hồng ngoại. Vì vậy, phổ hồng ngoại là một trong những phƣơng pháp vật lý hiện đại giúp phát hiện ra những nhóm chức, nghiên cứu cấu tạo của các chất. Nhờ phƣơng pháp đo phổ hồng ngoại, chúng tôi ghi đƣợc những thông tin để khẳng định cấu trúc các hợp chất tổng hợp đƣợc. Trên phổ IR của aminoazoaren (xem bảng 3.2) xuất hiện các pic hấp thụ đặc trƣng ở 3500-3300cm-1 ( 2NH amin bậc 1), ở 3055-3022cm-1 (νC-H thơm), ở 1650 – 1630cm-1 (δN-H thơm), ở 1621 – 1434cm -1 (νC=C thơm), ở 1579 – 1565cm-1 (νN=N của nhóm azo). Tuy nhiên pic hấp thụ của nhóm azo không đặc trƣng nhiều vì thƣờng lẫn với pic hấp thụ C=C của vòng thơm. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 37 Hình 3.1: Phổ IR của 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A8) Trên phổ IR của A8 (hình 3.1) thấy xuất hiện hai pic nhọn hấp thụ mạnh trong vùng 3371 và 3471cm -1 đặc trƣng cho dao động hóa trị của amin bậc 1; pic ở 3050cm-1 là dao động hóa trị của liên kết C-H vòng thơm; pic ở 1624cm- 1 tƣơng ứng với dao động biến dạng N-H; các pic ở 1516, 1461cm-1 là dao động hóa trị của liên kết C=C thơm; đối với nhóm azo N=N thì pic hấp thụ ở 1573cm -1. Ngoài ra trên phổ còn có pic hấp thụ ở 1339cm-1 ứng với dao động hóa trị C-N của amin thơm. 3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren Cùng với các nhóm chức, các aminoazoaren mà chúng tôi tổng hợp đƣợc theo dự kiến có chứa hệ vòng thơm (vòng benzen và vòng naphtalen), có cặp electron n của nitơ chƣa tham gia liên kết (ở nhóm NH2) và có các nhóm mang màu nhƣ C=C, nhóm azo N=N. Đặc điểm cấu tạo đó cho thấy: bên cạnh phổ hồng ngoại thì phổ tử ngoại cũng là một phƣơng pháp tốt để nghiên cứu cấu tạo và tìm mối quan hệ giữa cấu tạo và tính chất. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 38 So sánh phổ tử ngoại của chất tổng hợp với amin thơm ban đầu, chúng tôi nhận thấy: nhìn chung phổ tử ngoại của aminoazoaren xuất hiện 3-4 cực đại hấp thụ và có sự chuyển dịch mạnh về phía sóng dài, đặc biệt các hợp chất từ A5 đến A8 cho bƣớc sóng hấp thụ trong vùng khả kiến (xem ở bảng 3.2). Đó là do có nhóm thế liên hợp NH2, số lƣợng vòng thơm trong phân tử tăng lên đồng thời liên kết azo hình thành kéo dài mạch liên hợp. Đây là cơ sở xác nhân sự tạo thành các hợp chất aminoazoaren. Hình 3.2: Phổ UV của 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A6) Trên phổ UV của A6 có cực đại hấp thụ λmax = 463nm ứng với sự chuyển mức electron trên mạch liên hợp trên toàn bộ phân tử và cao hơn rất nhiều so với cực đại hấp thụ λmax = 375nm của vòng naphtalen ban đầu. Sự chuyển dịch mạnh cực đại hấp thụ λmax của A6 là do sự liên hợp của cặp electron trên nguyên tử nitơ vào vòng thơm, đồng thời liên kết azo hình thành kéo dài mạch liên hợp. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 39 Trên phổ tử ngoại của đồng phân A2 có λmax = 336nm và A1 có λmax = 391nm ứng với bƣớc chuyển điện tử π–π* của vòng benzen chứa nhóm thế. Trong đó λmax của đồng phân A1 cao hơn nhiều so với λmax của đồng phân A2 có lẽ do ảnh hƣởng của vị trí nhóm thế trong vòng benzen, đồng phân A1 có nhóm NH2 và NO2 ở vị trí para gây nên tƣơng tác cộng hƣởng trong khi đồng phân A2 có nhóm thế NO2 ở vị trí meta không gây nên tƣơng tác này. So sánh phổ UV của các hợp chất trong dãy chúng tôi nhận thấy: hợp chất A5 có λmax = 494nm cao hơn rất nhiều so với hợp chất A1 có λmax = 391nm, do số lƣợng vòng thơm tăng lên. Các hợp chất từ A5 đến A8 có cực đại hấp thụ bƣớc sóng dài (λ1) ứng với dải hấp thụ ρ của vòng naphtalen bị biến đổi mạnh nhất khi số vòng thơm tăng lên, trong khi cực đại hấp thụ có bƣớc sóng trung (λ2) thì không. Nhƣ ở hợp chất A1 và A5 cực đại có bƣớc sóng dài (λ1) tăng nhanh từ 391 – 494nm, trong khi cực đại có bƣớc sóng trung (λ2) thay đổi không đáng kể từ 243,5 – 276nm. Sở dĩ có hiện tƣợng này là do vòng ngƣng tụ naphtalen cho hấp phụ ở 3 vùng chính: dải ρ, dải β, dải α. Khi số vòng thơm tăng lên thì dải ρ chuyển dịch về phía sóng dài nhanh nhất rồi đến dải β và cuối cùng là dải α. Với các đồng phân A6, A7 và A8 có cực đại hấp thụ gần tƣơng đƣơng nhau, chứng tỏ vị trí của nhóm amino gắn vào vòng naphtalen không ảnh hƣởng nhiều đến sự chuyển mức electron. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 40 Bảng 3.2: Phổ IR và phổ UV của các aminoazoaren STT Kí hiệu Phổ IR (KBr) cm-1 Phổ UV, dung môi etanol (nm) 2NH  C=C N=N λmax Pmax 1 A1 3484 3360 1505 1434 1571 391,0 243,5 1,618 0,559 2 A2 3431 1621 1456 1525 1573 336,4 275,0 0,388 0,263 3 A3 3475 3326 1625 1515 1569 - - 4 A4 3401 1621 1504 1564 - - 5 A5 3469 3383 1514 1497 1579 494,5 276,0 214,0 0,256 0,270 1,228 6 A6 3384 3477 1612 1509 1565 463,5 266,5 245,5 1,748 1,257 1,560 7 A7 3449 3384 1618 1508 1566 466,0 344,0 213,5 0,257 0,120 0,788 8 A8 3471 3371 1518 1461 1573 467,5 266,5 211,5 0,761 0,554 1,099 9 A9 3404 3321 1626 1507 1566 - - Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 41 Từ kết quả phân tích phổ IR và phổ UV các aminoazoaren chúng tôi đã xác định đƣợc sự có mặt của các nhóm chức, các nhóm nguyên tử và liên kết trong từng chất, phù hợp với công thức cấu tạo dự kiến và góp phần xác định cấu trúc phân tử. 3.1.3 Phổ khối (MS) của một số aminoazoaren Sau khi phân tích phổ MS của aminoazoaren chúng tôi nhận thấy đều thấy xuất hiện các pic ion phân tử (M+) phù hợp với kết quả tính phân tử khối theo công thức dự kiến và phù hợp với quy tắc nitơ (xem bảng 3.3). Hƣớng phân mảnh ion phân tử theo những quy luật nhất định nhƣ cắt nhóm liên kết - N=N- (của nhóm azo), nhóm amin NH2, nhóm HCN (giữa nhóm azo với vòng thơm), nhóm -C6H4NH2 sau đó mới phá vỡ vòng thơm. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 42 Bảng 3.3: Phổ MS của một số hợp chất aminoazoaren Kí hiệu CTPT [M] + Phổ khối lƣợng (MS) m/z (I%) A1 C12H10N4O2 242 242(45, M + ); 212(7); 184( 2); 167(3); 150(26); 122(34); 120(32); 105(17); 92(100); 77(74); 75(13); 65(40); 51(12)… A2 C12H10N4O2 242 242(2, M + ); 212(1); 182(3); 166(3); 150(65); 122(100); 92(28); 76(32); 75(38); 64(13)… A3 C17H15N3 261 261(56, M + ); 245(2); 232(1); 217(2); 170(8); 142(100); 115(40); 91(16); 77(3); 65(11)… A4 C17H15N3 261 261(74, M + ); 246(5); 232(14); 217(11); 170(5); 142(74); 115(100); 91(32); 77(11); 65(27)… A5 C16H13N3 247 247(7)(M + ), 171(8), 156(7), 149(10), 143(47), 127(53), 115(37), 77(7)… A6 C20H15N3 297 297(40, M + ); 268(39); 252(5); 142(51); 127(40); 115(100); 101(9); 89(12); 77(11)… A7 C20H15N3 297 297(80, M + ); 268(20); 142(100); 127(50); 115(60); 77(10)… A8 C20H15N3 297 297(53, M + ); 268(13); 142(100); 127(46); 115(57); 77(10)… A9 C20H15N3 297 297(40, M + ); 282(5); 268(39); 252(5); 142(50) 127(39); 115(100); 101(9); 89(12); 77(11)… Hai đồng phân A1 và A2 đều xuất hiện ion phân tử M + = 242 nhƣng có tín hiệu cƣờng độ phổ khác nhau khá nhiều (45% ở A1 và 2% ở A2). Trong Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 43 quá trình phân mảnh thì ở A1 tần suất lớn nhất là tạo ion có m/z = 92(100%), còn đồng phân A2 thì có xu hƣớng lớn nhất là cho mảnh có m/z = 122 (100%) nhƣ sau: NH2+ m/z = 92 m/z = 122O2N +; Trên phổ khối của A3 và A4 đều cho ion phân tử M + = 261 có cƣờng độ tƣơng đối mạnh (56% ở A3 và 74% ở A4) và có các pic ion mảnh có m/z tƣơng đối giống nhau. Cơ chế phân mảnh ƣu tiên theo hƣớng cắt gốc phenyl, nhóm N2 và NH2 cho các ion mảnh có m/z là 170, 142, 115, 91 và 77. Ở A3 tần suất lớn nhất là tạo ion có m/z = 142(100%), còn đồng phân A4 thì xu hƣớng lớn nhất là cho mảnh có m/z = 150 (100%). Nhƣ vậy mặc dù cùng cho các ion mảnh tƣơng tự nhau nhƣng ở đây ta thấy cƣờng độ của chúng khác nhau, có lẽ so ảnh hƣởng của hiệu ứng ortho đến sự ƣu tiên phân cắt liên kết. Sơ đồ phân mảnh nêu ở hình 3.3. NH2 NNH3C .+ - N 3 H 2 . . H3C + + CH3 + - N 2 NH2 + - HCN + M = 2 6 m/z = 217 m/z = 91 m/z = 170 m/z = 142 m/z = 115 N N + NH2 Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh của 2-amino-1-[(4’- metylphenyl)diazenyl] naphtalen (A4) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 44 Trên phổ khối của các hợp chất A6 ÷ A9 đều cho ion phân tử M + = 297 có cƣờng độ tƣơng đối mạnh, nhƣng các pic ion mảnh có m/z và cƣờng độ khác nhau. Sự phá vỡ phân tử chịu ảnh hƣởng của hiệu ứng thế ortho đƣợc thể hiện rõ rệt. Ở đồng phân A6 và A9 tần suất lớn nhất là tạo ion m/z = 115 (100%), nhƣng chúng có sự khác nhau về các ion gốc. Chẳng hạn ở đồng phân A9 xuất hiện ion m/z = 282 (5%), trong khi đó đồng phân A6 không có. Ngƣợc lại đồng phân A7 và A8 thì tần suất lớn nhất lại cho ion có m/z = 142 (100%). Hình 3.4: Phổ MS của 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) Trên phổ MS của A9 (hình 3.4) có pic ion phân tử M + = 297 phù hợp với kết quả tính phân tử khối theo công thức dự kiến. Sự phân cắt các liên kết tạo ra các pic ion dƣơng mảnh phù hợp với quy luật trên. Phân cắt nhóm nguyên tử )( 2HN cho pic ion phân tử có m/z = 268, phân cắt liên kết giữa azo với vòng thơm cho pic ion C10H8N + có m/z =142, hoặc ion (C10H7 + ) có m/z =127... Trong các ion phân mảnh, pic ion (C9H7 + ) có m/z = 115 cho cƣờng độ cao nhất chứng tỏ ion C9H7 + tồn tại bền vững nên trong quá trình phân cắt chủ yếu tạo ion này. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 45 .+ N N H2N . NH2 + +. - N3H3 . + NH2 + + + - N2H N2 . - M = 297m/z = 127 m/z = 268 m/z = 142 m/z = 115 m/z = 89 m/z = 252 - HCN - m/z = 170 N N + NH2 .+ Hình 3.5: Sơ đồ phân mảnh của 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl) naphtalen (A9) Nhƣ vậy, trên cơ sở phân tích phổ IR, phổ UV và phổ MS chúng tôi đã xác định đƣợc cấu tạo của các chất tổng hợp phù hợp với công thức cấu tạo dự kiến. Những aminoazoaren này có thể sử dụng làm chất đầu chuyển hóa tạo tetrazol. 3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL Công thức tổng quát của dẫn xuất 1-arytetrazol: N N NCH N Ar Có nhiều phƣơng pháp khác nhau để tổng hợp tetrazol. Chúng tôi đã chọn phƣơng pháp [10,11] đi từ các amin thơm sẵn có và một số aminoazoaren đã tổng hợp đƣợc ở trên, phản ứng với natriazit (NaN3) theo tỷ lệ 1:1 trong dung môi trietylorthofomiat HC(OC2H5)3 với sự có mặt của axit Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 46 axetic CH3COOH. Bởi vì theo phƣơng pháp này chỉ cần qua một giai đoạn từ chất đầu sẽ cho ra tetrazol. Sơ đồ tồng hợp nhƣ sau: N N NCH N Ar Ar NH2 + NaN3 + HC(OC2H5)3 CH3COOH Trong đó Ar – NH2 là: 1 anilin 2 3-nitroanilin 3 4-nitroanilin 4 2-aminobenzoic 5 p-toludin 6 4-clolanilin 7 2-aminopiridin 8 4-aminobiphenyl 9 2-aminonaphtalen 10 4-(phenyldiazenyl)anilin 11 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A4) 12 1-amino-4-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A3) 13 4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A5) 14 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A6) 15 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) 16 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A8) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 47 Hỗn hợp phản ứng đƣợc cho vào bình cầu, đun hồi lƣu trong khoảng 4 – 5h ở nhiệt độ 75 – 80oC. Tùy theo bản chất của chất phản ứng mà có thể tăng thêm thời gian hoặc dung môi. Các tetrazol sẽ đƣợc tách ra khi để nguội bình phản ứng có sử lý bằng axit HCl và H2O. Lọc kết tủa, sản phẩm thu đƣợc kết tinh lại trong dung môi thích hợp, chủ yếu là dùng etanol. Cơ chế của phản ứng trên đến nay chƣa tìm thấy trong tài liệu nhƣng chúng tôi cho rằng phản ứng chạy theo các bƣớc sau: trƣớc tiên tạo ra liên kết azometin, sau đó ion N3 − tấn công vào liên kết C=N rồi đồng phân hoá đóng vòng theo cơ chế sau: Ar NH2 HC OC2H5 OC2H5 OC2H5 .. δ δ + Ar N CH OC2H5 + - N N + N - Na + .. Ar N CH OC2H5 N N + N.. .. .. : Na + - - Ar .. CH N N N N ..- : : .. + Ar N CH N N N - NaOC2H5 - 2HOC2H5 + Sơ đồ: Cơ chế của phản ứng tổng hợp tetrazol Chúng tôi đã tổng hợp đƣợc 16 dẫn xuất 1-aryltetrazol, các hợp chất đƣợc tổng hợp đều ở dạng rắn, đa số không tan trong nƣớc, tan tốt trong Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 48 axeton, DMF…, có nhiệt độ nóng chảy xác định, hiệu xuất đạt từ 20 – 74%. (xem bảng 3.4). Cấu trúc của các tetrazol đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ IR, UV-VIS,MS và một số đại diện đã đƣợc khảo sát kỹ về phổ 1H – NMR, 13 C – NMR, HSQC và HMBC. Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol N N NCH N Ar STT Kí hiệu Ar Màu sắc t o nc ( o C) Hiệu suất (%) 1 T1 Trắng 66-67 54 2 T2 O2N Vàng 91-92 65 3 T3 O2N Vàng nhạt 197-198 62 4 T4 COOH Tím nhạt 198-199 40 5 T5 CH3 Trắng sữa 90-91 64 6 T6 Cl Trắng 127-128 70 7 T7 N Trắng 129-130 63 8 T8 Vàng nhạt 160-161 50 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 49 9 T9 Vàng 190-191 59 10 T10 N N Vàng đậm 189- 190 74 11 T11 N NCH3 Nâu đỏ 130 20 12 T12 N NCH3 Đỏ 139-140 26 13 T13 N N Nâu 174 24 14 T14 N N Vàng nhạt 160-161 25 15 T15 N N Nâu đen 90- 91 20 16 T16 N N Vàng đậm 130- 131 30 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 50 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất 1-arytetrazol So sánh phổ IR của các tetrazol với các chất đầu thấy sự biến mất pic hấp thụ đặc trƣng của NH2 (amin bậc 1) ở vùng 3500 – 3300cm -1. Đó là cơ sở ban đầu khẳng định sự tạo thành các tetrazol. Ngoài ra, trên phổ hồng ngoại của tetrazol có các pic hấp thụ đặc trƣng cho nhóm nguyên tử và các liên kết cơ bản trong phân tử nhƣ: ở vùng 3110 –3060cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C-H thơm, liên kết N=N ở 1536 – 1578cm-1, các dao động hóa trị trong vùng từ 1470-1600cm-1 đặc trƣng cho liên kết C=C của nhân thơm. Cƣờng độ các vùng hấp thụ này tuy có sự thay đổi so với vùng hấp phụ của aminoazoaren, nhƣng không thấy biểu hiện quy luật nào cụ thể (xem bảng 3.5). Trên phổ IR của T16 (hình 3.6) thấy sự biến mất của pic đặc trƣng cho dao động hóa trị của amin bậc 1 ở 3371 – 3471 cm-1. Ngoài ra trên phổ xuất hiện pic đặc trƣng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm ở 3110- 3060cm -1, dao động hóa trị liên kết C=N của tetrazol ở 1685,03cm-1, dao động hóa trị của liên kết N=N (nhóm azo) ở 1577cm-1, dao động hóa trị của liên kết C=C thơm ở 1508cm-1 và 1470cm-1, dao động hóa trị của liên kết C-N ở 1350cm -1, dao động hóa trị của liên kết N=N ở 1631cm-1. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 51 Hình 3.6: Phổ IR của 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’- yl]tetrazol (T16) Trong quá trình phân tích phổ IR, chúng tôi đặc biệt quan tâm sự xuất hiện các pic ở vùng 900 – 1300cm-1 đặc trƣng cho dao động của tổ hợp 1- aryltetrazol với 4 pic hấp phụ: 1210cm-1, 1090cm-1, 1000cm-1 và 960cm-1. Đây chính là cơ sở quan trọng chứng minh sự có mặt vòng 1-aryltetrazol, nhƣ hợp chất 1-(napht-2’-yl)tetrazol (T9) có 4 pic hấp thụ ở 1210, 1091, 1006, 961cm -1 còn đối với hợp chất 1-(4’-(phenyldiazenyl)phenyltetrazol (T10) có 4 pic hấp thụ ở 1208, 1085, 994, 960cm-1 (xem bảng 3.5). Khi so sánh cƣờng độ của 4 pic hấp thụ chúng tôi còn nhận thấy: hầu hết các trƣờng hợp 3 pic hấp thụ đầu tiên (1210, 1090, 1000cm-1) có cƣờng độ tƣơng đối mạnh, trong khi pic hấp thụ cuối cùng (960cm-1) có cƣờng độ yếu. Điều này thể hiện rất rõ trên phổ đồ của 1-(4’-(phenyldiazenyl)phenyltetrazol (T10) (hình 3.7). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 52 Hình 3.7: Phổ IR của 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 53 Bảng 3.5: Phổ IR của các dẫn xuất 1-aryltetrazol STT Kí hiệu Phổ IR (KBr) cm-1 υC=N υC=C υN=N 4 pic đặc trƣng của vòng tetrazol 1 T1 1593 1462 1390 1501 1210; 1094 994 2 T2 - 1495 1470 1532 1218; 1090 997; 964 3 T3 1612 1507 1463 1524 1213; 1089 998; 856 4 T4 1689 1605 1466 1520 1214; 1092 1001; 958 5 T5 1655 1464 1383 1515 1205; 1092 997; 906 6 T6 - 1461 1385 1504 1205; 1087 996; 963 7 T7 1600 1467 1390 1572 1212; 1092 1005; 960 8 T8 1619 1599 1490 1529 1210; 1092 999; 962 9 T9 1628 1600 1481 1511 1210; 1091 1006; 961 10 T10 1703 1593 1483 1505 1208; 1085 994; 960 11 T11 1686 1507 1452 1549 1208; 1080 1000; 950 12 T12 1634 1566 1500 1205; 1098 1010; 980 13 T13 1676 1597 1482 1520 1200; 1080 1005; 952 14 T14 1623 1514 1572 - 15 T15 1683 1505 1452 1573 - 16 T16 1685 1508 1470 1577 1208; 1085 1009; 962 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 54 Chúng tôi đã xác minh đƣợc sự có mặt của các liên kết, các nhóm chức có trong chất tổng hợp nhờ phân tích phổ IR. Đặc biệt là nhận diện vòng 1- aryltetrazol trong vùng hấp thụ đặc trƣng ở 900 – 1300cm-1 với 4 pic hấp thụ, góp phần quan trọng chứng minh cấu trúc của chất tổng hợp đƣợc. 3.3.2 Phổ tử ngoại (UV) Khi so sánh phổ UV của aryltetrazol với các chất đầu là aren thì thấy phổ của chúng không có sự khác biệt nhiều. Trên phổ đồ thƣờng có 2-3 cực đại hấp thụ. Cực đại có bƣớc sóng ngắn λ1 ở gần 202 ÷ 218nm ít bị biến đổi khi có sự thay đổi bản chất của các nhóm thế trong vòng benzen của bƣớc chuyển π–π* tƣơng ứng với dải E của vòng benzen. Cực đại có bƣớc sóng dài λ2 = 229 ÷ 270nm biến đổi rõ rệt khi thay đổi nhóm thế, nên đƣợc coi là ứng với bƣớc chuyển π–π* của toàn phân tử (xem bảng 3.6). Bảng 3.6 : Phổ UV của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Ký hiệu max Pmax Ký hiệu max Pmax T1 248,6 218,4 0,439 0,952 T9 326 0,140 T2 229,4 1,304 T10 325,5 231,5 1,235 0,507 T3 270,5 215,5 202,5 2,138 1,039 1,077 T14 454,6 353 2,240 0,674 T4 250,5 204,6 1.769 1.939 T15 435 355 0,899 0,704 T8 265,5 233,5 202,5 2,986 3,388 1,583 T16 384 261,5 0,566 0,834 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 55 Trên phổ tử ngoại của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) (hình 3.8) thấy xuất hiện 3 cực đại hấp thụ: λ1 = 271nm; λ2 = 216nm; λ3 = 203nm , trong khi đó p- nitroanilin (chất đầu) có cực đại hấp thụ ở λ1 = 375nm; λ2 = 229nm. Vì vòng tetrazol đƣợc tạo thành không nằm trên cùng một mặt phẳng với vòng benzen nên liên hợp giữa 2 vòng bị phá vỡ làm cho max của 1-(p-nitrophenyl)- tetrazol nhỏ hơn max của p-nitroanilin. Hình 3.8: Phổ tử ngoại của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3). Khi so sánh phổ UV của các tetrazol với phổ UV của các chất đầu là aminoazoeren chúng tôi nhận thấy: Phổ UV của các aminoazoaren thƣờng cho 3 - 4 cực đại hấp thụ trong khi phổ UV của tetrazol thƣờng chỉ có từ 2-3 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 56 cực đại hấp thụ và sự chuyển dịch cực đại hấp thụ λmax ứng với bƣớc chuyển π-π* về phía sóng dài của tetrazol thấp hơn so với aminoazoaren tƣơng ứng (xem hình 3.9). Phổ UV của A8 Phổ UV của T16 Hình 3.9: Phổ UV của A8 và T16 Trên phổ UV của hợp chất tetrazol T16 có 3 cực đại hấp thụ λ1 = 215nm, λ2 = 262nm, λ3 = 384 (λmax) trong khi aminoazoaren A8 có 4 cực đại hấp thụ với λ1 = 211nm, λ2 = 246nm, λ3 = 266nm và λ4 = 467nm. Chúng tôi nhận thấy λ1 và λ2 của các tetrazol ít bị biến đổi so với các λ1 và λ2 của aminoazoaren ban đầu, cực đại hấp thụ λmax của cá tetrazol chuyển dịch về phía sóng dài yếu hơn các aminoazoaren tƣơng ứng. Nguyên nhân do sự liên hợp của cặp electron n trên nitơ (vòng tetrazol) kém hơn cặp electron n (ở nhóm NH2) do bị giải tỏa bởi vòng tetrazol và do hiệu ứng không đồng phẳng của vòng tetrazol trong phân tử dẫn đến sự liên hợp kém của vòng tetrazol với vòng naphatlen trong phân tử. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 57 Từ các kết quả phân tích phổ hồng ngoại và phổ tử ngoại của các dẫn xuất 1-aryltetrazol, chúng tôi đã xác định sự có mặt của các nhóm chức, các nhóm nguyên tử và liên kết có trong từng chất, phù hợp với công thức cấu tạo dự kiến và góp phần xác định cấu trúc của phân tử. Kết luận sơ bộ này cần đƣợc kiểm chứng bằng phổ NMR. 3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân là một phƣơng pháp vật lý hiện đại, đáng tin cậy để xác định cấu tạo của các hợp chất hữu cơ và mối quan hệ giữa cấu trúc phân tử và tính chất phổ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành ghi phổ 1H-NMR, 13 C-NMR, HSQC và HMBC của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol đã tổng hợp đƣợc. Kết quả cho thấy trên phổ 1H-NMR, 13C-NMR xuất hiện đầy đủ các tín hiệu proton và tín hiệu cacbon có mặt trong công thức phân tử dự kiến. 3.3.3.1 Phổ 1 H-NMR Việc quy kết các tín hiệu cộng hƣởng cho các proton, chúng tôi dựa vào cƣờng độ tƣơng đối của các vân phổ, độ chuyển dịch hóa học và hằng số tƣơng tác spin – spin giữa các proton. Khi khảo sát phổ 1H-NMR rất dễ dàng nhận ra tín hiệu proton của vòng tetrazol (–HC = N –) luôn có dạng singlet (1H) do không tƣơng tác với proton nào và chuyển dịch về phía trƣờng yếu với δ = 9,81 ÷ 10,28 ppm. Ngoài ra trên phổ đồ cũng xuất hiện đầy đủ các tín hiệu của các proton khác trong phân tử với cƣờng độ và số lƣợng nguyên tử phù hợp (xem bảng 3.7). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 58 Bảng 3.7: Dữ kiện phổ 1 H - NRM của một số 1-aryltetrazol. N N NCH N Ar a Chất Công thức Tín hiệu của H (δppm, JHz ) H a H của Ar T1 a 1 N N NCH N 2 5 4 3 6 10,09 7,91 (2H; d; H 6 , H 2 ; J=7,5) 7,66 (2H; t; H 5 , H 3 ; J=7,5) 7,57 (1H; t: H 4 ; J=7,5) T2 a 1 N N NCH NO2N 3 4 2 5 6 10,27 8,77 (1H; t; H 2 ; J=2 và 2) 8,40 (2H; tách 6;H 4 , H 6 ; J=8; J= 2,5 và 2) 7,95 (1H; t; H 5 ; J=8 và 8) T3 a 1 O2N N N NCH N 2 5 4 3 6 10,28 8,5 (2H; d; H 5 , H 3 ; J=9,1) 8,23 (2H; d; H 6 , H 2 ; J=9,1) T4 N N NCH N COOH a 1 25 4 3 6 9,81 8,09 (1H; dd; H 3 ; J=8 và 1,5) 7,85 (1H; tách 6; H 4 ; J= 7,5 và 1,5) 7,79 (1H; tách 6; H 5 ; J= 7,5 và 1,5) 7,71 (1H; dd; H 6 , J =8 và 1,5) T5 a 1 CH3 N N NCH N 2 5 4 3 6 10,04 7,79 (2H; d; H 6 , H 2 ; J=8,1) 7,46 (2H; d; H 3 , H 5 ; J=8,1) T6 a 1 Cl N N NCH N 2 5 4 3 6 10,10 7,96 (2H; d; H 5 , H 3 ; J=8,8) 7,74 (2H; d; H 2 , H 6 ; J=8,8) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 59 T7 a 2 N N N NCH N 4 3 5 6 10,16 8,64 (1H; dd; H 6 ; J=5 và 1) 8,17(1H; tách 6; H 5 ;J=8 và 2,5) 8,05 (1H; d; H 3 ; J = 8) 7,62 (1H; tách 6; H 4 ; J= 8) T8 a 1 N N NCH N 2 5 4 3 6 1' 6'5' 4' 3' 2' 10,12 8,00 (2H; d; H 2 , H 6 ; J = 8,5) 7,96 (2H; d; H 3 , H 5 ; J = 8,5) 7,76 (2H; d; H 2’ , H 6’ ; J = 8,5) 7,51 (2H; t ; H 3’ , H 5’ ; J = 7,5) 7,43 (1H; t; H 4 ; J = 7,5) T9 N N NCH N 1 2 5 9 10 4 3 8 7 6 a 10,21 8,51 (1H; s; H 1 ) 8,19 (1H; d; H 3 ; J = 8,5) 8,07 (1H; d; H 4 ; J = 9,5) 8,03 (2H; d; H 5 ,H 8 ; J = 9) 7,64 (2H, H 6 , H 7 ; J = 7) T10 a 11' 6'5' 4' 3' 2' N N N N NCH N 2 5 4 3 6 10,21 8,15 (d; H 2 ,H 6 ; J = 9) 8,11 (d; H 3 ,H 5 ; J = 9) 7,92 (2H, t, H 2’ ,H 6’ ; J = 8) 7,60 (3H; H 3’ ,H 4’ ,H 5’ ; J =7,5) T11 N N NCH N N N CH3 1 2 5 9 10 4 3 8 7 6 a 5' 2' 1' 3' 4' 6' 9,82 8,52 (1H; H 8 ; J = 9) 8,32 (1H; d; H 3 ; J = 9) 8,22 (1H; dd; H 5 ; J = 9) 7,91 (1H; d; H 4 ; J = 8,5) 7,80 (2H; dd; H 6 ,H 7 ; J = 6,5) 7,64 (2H; d; H 2’ , H 6’ ; J = 8,1) 7,42 (2H; d; H 3’ , H 5’ ; J = 8,1) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 60 T14 N N N N NCH N 1 23 4 6 5 7 8 910 a 1' 2' 9' 8' 7' 3' 4' 10' 5' 6' 10,10 8,16 (1H; d; H 2 ; J = 8,0) 8,06 (1H; d; H 3 ; J = 8,0) 9,15 (1H; d; H 5 ; J = 8,5) 7,82 (1H; t; H 6 ; J = 7) 7,92 (1H; t; H 7 ; J = 7) 7,59 (1H; d; H 8 ; J = 8,5) 9,02 (1H; d; H 2’ ; J = 8,5) 7,73 (1H; t; H 3’ ; J = 8) 8,25 (1H; d; H 4’ ; J = 8,5) 8,14 (1H; H 5’ ) 7,79 (1H; H 6’ ) 7,77 (1H; H 7’ ) 8,12 (1H; H 8’ ) T16 2 9 N N N N NCH N 4 3 8 10 5 6 a 7 1 5' 6'10' 9' 8' 7' 4' 3' 2' 1' 10,09 8,27 (1H; H 2 ; J = 9) 8,16 (1H; d; H 3 ; J = 9) 9,13 (1H; d; H 5 ; J = 8,5) 7,83 (1H; H 6 ; J = 7) 7,93 (1H; H 7 ; J = 7) 8,26 (1H; H 8 ; J = 8,5) 8,81 (1H; d; H 1’ ; J = 1,5) 8,04 (1H; d; H 3’ ; J = 8,0) 8,01 (1H; d; H 4’ ; J = 8,0) 7,58 (1H; d; H 5’ ; J = 8,5) 7,69(1H; H 6’ ; J = 7) 7,72(1H; H 7’ ; J = 7) 8,09 (1H; d; H 8’ ; J = 8,5) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 61 Trên phổ 1H - NMR của 1-(p-clophenyl)-tetrazol (T6), rất dễ dàng nhận ra tín hiệu proton trong nhóm – HC=N – vì nó xuất hiện ở vùng trƣờng yếu: tín hiệu của Ha có dạng singlet (1H) và có δ = 10,10ppm. Trong các tín hiệu “proton thơm” thì tín hiệu H2, H3, H5, H6 có dạng doublet nhƣng xét cấu tạo của hợp chất này chúng tôi cho rằng tín hiệu H3, H5 (do ảnh hƣởng hút electron mạnh của nhóm Cl) phải nằm ở trƣờng yếu so với H2, H6, do đó δH3 ;H5 > δH2 ;H6. Tín hiệu của H 3 (H 5) có dạng doublet (2H) do tƣơng tác spin - spin với nguyên tử H2(H6) và có δH3; H5 = 7,96ppm với hằng số tách J = 8,8Hz. Tín hiệu của H2(H6) có dạng doublet (2H) do tƣơng tác spin - spin với nguyên tử H 3 (H 5 ) và có δH2; H6 = 7,74ppm với hằng số tách J = 8,8Hz (xem hình 3.10). Hình 3.10: Phổ 1 H-NMR của 1-(p-clophenyl)-tetrazol (T6) Khi khảo sát phổ 1H-NMR của các tetrazol đƣợc tổng hợp từ các hợp chất amminoazoaren có thể rất dễ dàng nhận ra tín hiệu proton của vòng Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 62 tetrazol (–HC = N –) luôn có dạng singlet (1H) do không tƣơng tác với proton nào và chuyển dịch về phía trƣờng yếu với δ = 10 ÷ 10,2 ppm, còn lại là các proton của vòng benzen và vòng naphtalen. Khác với proton ở vòng tetrazol, việc quy kết các tín hiệu proton ở vùng thơm rất phức tạp do sự xen kẽ của các tín hiệu. Vì vậy, ngoài dựa vào các giá trị chuẩn về độ chuyển dịch hóa học, dạng tín hiệu, hằng số tƣơng tác spin-spin, chúng tôi còn phải sử dụng đến phổ HSQC, HMBC và đặc điểm riêng của từng proton để quy kết các tín hiệu. Để thuận tiện chúng tôi quy ƣớc vị trí các nguyên tử cacbon và hiđro của 4-(1-tetrazolyl)- azobenzen (T10) nhƣ sau: a 11' 6'5' 4' 3' 2' N N N N NCH N 2 5 4 3 6 Trên phổ 1H-NMR của T10 (hình 3.11) nhận thấy tín hiệu proton trong vòng tetrazol (–HC = N –) dạng singlet (1H) với δ = 10,21ppm, còn lại là các tín hiệu proton ở vòng benzen đƣợc quy kết nhƣ sau: tín hiệu proton H2, 6 , H3, 5 (2H) có dạng doublet do tƣơng tác spin – spin giữa H2 - H3, giữa H5 - H6, tạo nên hiệu ứng mái nhà. Với proton H2,6 (δ= 8,15ppm, J=9Hz) độ chuyển dịch hóa học cao hơn proton H3, 5 (δ= 8,11ppm, J= 9Hz) do nhóm tetrazol gây hiệu ứng -I. Tín hiệu của proton H2’, H6’ có dạng doublet (2H) với δ= 7,92ppm và J= 8Hz, tín hiệu proton của H3’, H5’, H4’có δ= 7,607ppm và J= 7,5Hz dạng triplet (3H). Kết quả quy kết đƣợc ghi ở (bảng 3.9). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 63 Hình 3.11: Phổ 1 H-NMR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) 3.3.3.2 Phổ 13 C-NMR Ngày nay, với máy phổ hiện đại có thể phân biệt đƣợc các nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học chỉ khác nhau 0,01ppm, vì vậy phổ 13C- NMR cho phép phân biệt đƣợc các nguyên tử cacbon chỉ khác nhau về cấu tạo chút ít. Số lƣợng tín hiệu phổ 13C-NMR chính là số lƣợng các nguyên tử cacbon không tƣơng đƣơng trong phân tử. Để góp phần xác định một cách chính xác cấu tạo của sản phẩm thì việc xác định số lƣợng nguyên tử cacbon nhờ 13C-NMR kết hợp với số lƣợng nguyên tử hidro nhờ 1H-NMR là rất quan trọng. Vì vậy, chúng tôi ghi phổ 13C của một số chất tổng hợp đƣợc. Kết quả quy kết phổ 13C-NMR đƣợc liệt kê ở bảng 3.8. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 64 Bảng 3.8: Phổ 13 C - NMR của một số 1-aryltetrazol Chất Công thức Tín hiệu C(δppm ) C a C trong Ar T2 a 1 N N NCH NO2N 3 4 2 5 6 142,67 134,44 (C1) 124,10 (C4) 116,11 (C2) 131,66 (C5) 148,41 (C3) 127,29 (C6) T3 a 1 O2N N N NCH N 2 5 4 3 6 142,66 138,12 (C1) 121,85 (C2, C6) 147,38 (C4) 125,56 (C3,C5) T4 N N NCH N COOH a 1 25 4 3 6 144,79 132,55 (C1) 131,07 (C4) 127,93 (C2) 133,14 (C5) 131,17 (C3) 127,72 (C6) 165,37 (COOH) T7 aN N N NCH N 3 2 4 5 6 149,16 146,44 (C2) 140,47 (C4) 125,25 (C3) 114,91 (C5) 141,49(C6) T9 N N NCH N 1 2 5 9 10 4 3 8 7 6 a 142,34 119,27 (C1) 127,42 (C6) 131,14 (C2) 127,89 (C7) 119,05 (C3) 128,25 (C8) 130,12 (C4) 132,67 (C9) 127,64 (C5) 132,61 (C10) T14 N N N N NCH N 1 23 4 6 5 7 8 910 a 1' 2' 9' 8' 7' 3' 4' 10' 5' 6' 145,56 131,95 (C1) 147,22 (C1’) 111,78 (C2) 122,84 (C2’) 124,93 (C3) 126,93 (C3’) 148,68 (C4) 132,83 (C4’) 123,75 (C5) 112,83 (C5’) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 65 129,06 (C6) 127,72 (C6’) 128,58 (C7) 125,94 (C7’) 122,07 (C8) 128,23 (C8’) 130,94 (C9) 134,03 (C9’) 130,94 (C10) 130,83 (C10’) T16 2 9 N N N N NCH N 4 3 8 10 5 6 a 7 1 5' 6'10' 9' 8' 7' 4' 3' 2' 1' 145,82 132,54 (C1) 129,23 (C1’) 112,03 (C2) 149,91 (C2’) 125,48 (C3) 129,17 (C3’) 151,67 (C4) 129,74 (C4’) 128,95 (C5) 124,88 (C5’) 130,52 (C6) 117,47 (C6’) 130,48 (C7) 123,06 (C7’) 128,17 (C8) 130,63 (C8’) 139,30 (C9) 134,56 (C9’) 136,30 (C10) 130,22 (C10’) Trong phân tử 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) có 7 nguyên tử cacbon trong đó có 2 nguyên tử cacbon bậc 4 là C4 và C1 nên trên phổ 13C – NMR 2 cacbon này sẽ có cƣờng độ nhỏ nhất. Tín hiệu của C4 ở trƣờng yếu nhất vì C4 gắn trực tiếp với nhóm NO2, do hiệu ứng hút e của nhóm NO2 làm cho mật độ e trên C 4 giảm dẫn đến độ chuyển dịch hoá học của C4 là lớn nhất: δC4 = 147,38ppm; δC1 = 138,12ppm. Tín hiệu C a ở vùng trƣờng yếu và có cƣờng độ lớn hơn C1 và C4 có độ chuyển dịch hoá học là δC* = 142,66ppm. C 3 và C 5 ở vị trí ortho so với nhóm NO2 vì thế chúng sẽ có độ chuyển dịch hoá học lớn hơn C 2 và C 6 ở vị trí meta: δC3, C5 = 125,56ppm; δC2, C6 = 121,85ppm ( xem hình 6). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 66 Hình 3.12: Phổ 13 C – NMR của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) Trong phân tử (T10) (hình 3.13) có 13 nguyên tử C trong đó có ba nguyên tử C bậc 4 là C1, C4 và C1’ nên trên phổ 13C – NMR cƣờng độ của ba C này sẽ là nhỏ nhất. Tín hiệu Ca ở vùng trƣờng yếu và có cƣờng độ lớn hơn cƣờng độ của C1 , C4. và C1’ nên có độ chuyển dịch hóa học là Ca = 142,25ppm. Khó khăn nhất là việc quy kết các nguyên tử cacbon có Hidro vì tín hiệu của chúng ở rất gần nhau, xen lẫn nhau nên chúng tôi ghi thêm phổ hai chiều để quy kết. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 67 Hình 3.13: Phổ 13 C-NMR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) 3.3.3.3 Phổ 2D - NMR Để phân biệt chính xác, trƣớc hết chúng tôi dùng phổ HSQC để quy kết tất cả những nguyên tử cacbon đính trực tiếp với hidro. Tiếp theo dựa vào độ chuyển dịch hóa học và cƣờng độ tín hiệu phổ để quy kết những nguyên tử cacbon có cấu tạo giống nhau. Đối với những nguyên tử cacbon không mang hidro nhƣ cacbon bậc bốn, chúng tôi sử dụng phổ HMBC để kiểm tra và làm rõ các trƣờng hợp nghi vấn. Phổ HSQC (Heteronuclear Singlet Quantum Conherance) tạm dịch là phổ tƣơng tác dị nhân qua một liên kết. Trên phổ này ngƣời ta khử bỏ tƣơng tác dị nhân qua nhiều liên kết, do đó chỉ còn một tƣơng tác qua một liên kết là thấy đƣợc. Phổ HMBC (Heteronuclear shift corelation via Multiple Bond Connectivitis) tạm dịch là phổ tuong tác dị nhân qua nhiều liên kết đƣợc viết gọn là phổ tƣơng tác qua nhiều liên kết. Trên phổ này ngƣời ta khử bỏ tƣơng Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 68 tác dị nhân trực tiếp, do đó chỉ còn thấy tƣơng tác qua hai đến ba liên kết, tƣơng tác qua bốn liên kết thƣờng quá yếu nên không xuất hiện. Hình 3.14: Phổ HSQC của T10 Hình 3.15: Phổ HMBC của T10 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 69 Với hợp chất T10, dựa vào pic giao nhau giữa H và C trên phổ HSQC chúng tôi đã quy kết các tín hiệu cacbon nhƣ sau: H 2,6 (8,15ppm) tƣơng tác với C2,6 (121,88ppm); H 3,5 (8,11ppm) tƣơng tác với C3,5 (124,06ppm); H 2’,6’ (7,92ppm) tƣơng tác với C2’,6’ (122,72ppm); Các tín hiệu cacbon còn lại chúng tôi dựa vào phổ HMBC để quy kết. Trên phổ đồ xác định tín hiệu tƣơng tác giữa C và H liên kết cách nhau hai, ba liên kết. H 3,5 (8,11ppm) tƣơng tác với C1 (135,36ppm) H 2,6 (8,15ppm) tƣơng tác với C4 (151,76ppm) H 2’,6’ (7,92ppm) tƣơng tác với C4’ (132,00ppm) H 3’,5’ (7,61ppm) tƣơng tác với C1’ (151,76ppm) H 4’ (7,61ppm) tƣơng tác với C3’,5’ (129,46ppm) H 4’ (7,61ppm) tƣơng tác với C2’,6’ (122,72ppm) H 2,6 (8,15ppm) tƣơng tác với C3,5 (124,06ppm) Nhƣ vậy, dựa vào các phổ 1H-NHR, 13C-NMR, HSQC và HMQC chúng tôi đã quy kết đƣợc tất cả các tín hiệu của H và C của T10. Kết quả quy kết đƣợc ghi ở bảng 3.9. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 70 Bảng 3.9.: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) của T10 a 11' 6'5' 4' 3' 2' N N N N NCH N 2 5 4 3 6 Tín hiệu H (δ, ppm; J, Hz) Tín hiệu C (δ, ppm) H a (10,21) C a (142,25) - C 1 (135,36) H 2 (8,15; 9) C 2 (121,88) H 3 (8,11; 9) C 3 (124,06) - C 4 (151,76) H 5 (8,15; 9) C 5 (124,06) H 6 (8,11; 9) C 6 (121,88) - C 1’ (151,76) H 2’ (7,92; 8) C 2’ (122,72) H 3’ (7,61; 7,5) C 3’ (129,46) H 4’ (7,61; 7,5) C 4’ (132,00) H 5’ (7,61; 7,5) C 5’ (129,46) H 6’ (7,92; 8) C 6’ (122,72) Trên cơ sở khảo sát phổ cộng hƣởng từ của tetrazol chúng tôi nhận thấy tín hiệu proton ở vòng tetrazol (-HC=N-) có δ =10-10,2ppm, dạng singlet (1H), cƣờng độ hấp thụ mạnh và ở trƣờng yếu so với các proton khác. Tín hiệu cacbon ở vòng tetrazol nằm ở vùng trƣờng yếu, độ dịch chuyển trong khoảng 142-145ppm, nhƣ ở đồng phân T14 (δ = 145,5ppm) và T16 (δ = Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 71 145,8ppm) có độ dịch chuyển tƣơng đƣơng nhau. Ngoài ra, khi nghiên cứu phổ 13C-NMR của 2 đồng phân này chúng tôi nhận thấy tín hiệu C4 (δ =151- 148ppm) có độ chuyển dịch hóa học cao nhất, có lẽ do bị ảnh hƣởng đồng thời của nhóm azo và vòng tetrazol. Từ kết quả quy kết các tín hiệu cacbon cho thấy tín hiệu của nguyên tử cacbon gắn vào vòng tetrazol có độ chuyển dịch luôn thấp hơn so với độ chuyển dịch của nguyên tử cacbon gắn vào nhóm azo, chứng tỏ vòng tetrazol ít gây ảnh hƣởng đến sự chuyển dịch hóa học của nguyên tử cacbon trong vòng thơm. Những nhận xét trên cho ta thấy một vài đặc điểm phổ NMR của dẫn xuất 1-aryltetrazol, đồng thời đó là cơ sở để chúng tôi quy kết các tín hiệu H và C trên phổ NMR của các tetrazol khác. 3.3.4 Phổ khối lƣợng Trên phổ khối của các hợp chất 1-aryltetrazol cho các ion phân tƣ̉ có cƣờng độ yếu , chƣ́ng tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh dễ dàng trong quá trình ion hóa. Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng aren vì vòng tetrazol bị vỡ trƣớc tiên . Phổ khối của các hợp chất 1-aryltetrazol cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa , thƣờng cắt các nhóm N =N; HCN; CH=N-N và CH =N-N=N-N, sau đó mới xảy ra sự phá vỡ vòng thơm . Kết quả sự phân mảnh của các hợp chất 1-aryltetrazol cho ở bảng 3.10. Phân tử 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T2) và 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) có ion phân tử M + =191 với cƣờng độ rất yếu (2%). Sự phá vỡ phân tử của T2 và T3 đều theo quy luật vòng tetrazol không bền bị phá vỡ trƣớc nhƣng giữa chúng vẫn có sự khác nhau ít nhiều. Cả 2 đều cắt nhóm –N=N- của vòng tetrazol ch ion m/z = 163(10%), tiếp đó tách nhóm NO2 cho m/z = 117 (87% ở T2 và 20% ở T3), tiếp theo cắt nhóm HCN tạo mảnh có m/z = 90 (100%). Ngoài ra ở T3 từ mảnh có m/z = 163 tách nhóm NO để tạo mảnh có m/z = 133 với cƣờng độ khá lớn (80%) trong khi T2 không có. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 72 O2N N N NCH N +. - HCN O2N N N N +. +. O2N N N CH - NO2 N N CH + O2N N + N O2N + N N CH O + - NO . - N2 - HCN M = 191 m/z = 164 m/z = 117 m/z = 90 m/z = 105 m/z = 133 m/z = 163m/z = 122 m/z = 150 +. - HCN m/z = 63 - N2 N+ + C O + CH C C C + CH2 m/z = 76 - HCN Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl] tetrazol (T16) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 73 So với phổ khối lƣợng của các chất đầu aminoazoaren , phổ khối của các hợp chất tetrazol cho các ion phân tử (M+) cƣờng độ tƣơng đối yếu chứng tỏ ion phân tử kém bền , dễ phân cắt . Tƣ̀ các ion mảnh cho thấy vòn g tetrazol phân mảnh theo khuynh hƣớng cắt nhóm –N=N– hay =N–N=CH– hoặc cả – N=N–N=CH–, tiếp đến là sự phân mảnh ở vòng thơm giống nhƣ sự phân mảnh ở hợp chất aminoazoaren. Trên phổ MS của T16 (hình 3.17) xuất hiện pic ion phân tử M + =350 phù hợp với kết quả tính toán khối lƣợng phân tử. Quá trình phân mảnh tạo ra các ion có m/z lần lƣợt: 322, 308, 295, 252, 167, 127.... Sự phân cắt ở liên kết – N=N – cho pic ion có m/z = 322; phân cắt liên kết –N=N–N= tạo ion m/z = 308. Ion phân mảnh của vòng naphtalen mất 1 proton (C10H7 +) có cƣờng độ pic m/z =127 cao nhất, chứng tỏ ion này tồn tại bền, hƣớng phân mảnh chủ yếu tạo ra ion này. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 74 + . N N N N NCH N N N N N CH N N CH + + . +. +. N N NH .+ N N N CH + N N + m/z = 127 + m/z = 115 N + M = 350 m/z = 322 m/z = 308 m/z = 295 m/z = 154 m/z = 140 m/z = 167 Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl] tetrazol (T16) Ở 2 đồng phân T14 và T16 cho cƣờng độ pic ion phân tử gần nhƣ nhau. Sự phá vỡ phân tử chịu ảnh hƣởng của hiệu ứng ortho nên giữa chúng có sự phân cắt khác nhau ít nhiều (xem bảng 3.10). Điều này cũng giống với trƣờng hợp phổ khối của aminoazoaren đã trình bày ở trên. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 75 Bảng 3.10: Phổ MS một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Kí hiệu CTPT (M) + Phổ khối lƣợng (MS) m/z (I%) T1 C7H6N4 146 146(M + ; 4); 118 (86); 91(100); 77(64); 64(54); 51(42)... T2 C7H5N5O2 191 191(M + ; 2); 163(10); 118(8); 117(87); 105(18); 90(100); 76(12)... T3 C7H5N5O2 191 191(M + ; 2);163(10); 133(80); 117(20); 105(20); 90(100); 76(10); 63(55)... T4 C8H6N4O2 190 191[M+1] + (100); 189(7); 171(15); 164(6); 163(23); 158(9)... T5 C8H8N4 160 160(M + ; 6); 132(73); 131(100); 105(40); 104(41); 91(67); 77(23)... T6 C7H5ClN4 180 180(M + ; 2); 153(32);151(100); 124(65); 110(20); 97(6); 90(47); 75(23); 63(38); 51(5)… T7 C6H5N5 147 147(M + ; 2); 129(1); 119(14); 92(11); 78(100); 65(6); 51(9)… T8 C13H10N4 222 222(M + ; 5); 194(100); 167(40); 152(20); 140(20); 115(10); 102(5); 89(5); 77(5); 63(5)… T9 C11H8N4 196 196(M + ; 24); 168(100); 140(94); 139(77); 126(36); 113(45); 87(7); 76(10); 63(17); 51(8)... T10 C13H10N6 250 250(M + ; 2); 249(8,9); 19(18); 145(34); 117(82,7); 90(64,9); 77(100); 63(25); 51(36)... Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 76 T11 C18H14N6 314 315[M+1] + (33); 287(100); 272(82); 260(17); 190(1); 182(2); 167(1)… T12 C18H14N6 314 315[M+1] + (27); 287(95); 272(65); 262(100); 260(15); 246(4); 178(5); 158(4)… T13 C17H12N6 300 300(M + ; 1); 298(54); 297(100); 268(34); 143(37); 142(77); 127(58); 115(88); 114(12); 101(7); 77(9); 63(5)... T15 C21H14N6 350 350(M + ; 2); 308(95); 97(90); 268(30); 142(93); 127(100); 115(70); 77(13); 63(6,6)… T16 C21H14N6 350 350(M + ; 2); 322(30); 308(20); 295(40); 167(93); 127(100); 115(16,7); 77( 13,3); 63(6,6)… Nhƣ vậy, trên cơ sở kết quả phân tích phổ IR, UV-VIS, NMR và MS của các chất tổng hợp đƣợc chúng tôi đã xác định cấu trúc của chúng phù hợp với công thức dự kiến. Với mong muốn đem lại giá trị thực tiễn cho đề tài, chúng tôi đã mạnh dạn thăm dò tính sinh học của một số mẫu chất. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 77 3.3 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC Sau khi tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất phổ, chúng tôi tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của 8 dẫn xuất 1-aryltetrazol tại phòng vi sinh bệnh viện 19/8 – Bộ Công an theo phƣơng pháp đƣợc ghi trong dƣợc điển. * Vi khuẩn thử nghiệm: K.pneumonia (trực khuẩn Gram âm), S.epidermidis (cầu khuẩn Gram dƣơng) và C.albican (nấm men). Đƣợc nuôi cấy từ 18-24 giờ ở tủ ấm 37oC. + Tụ cầu vàng là cầu kháng khuẩn Gr+: gây bệnh nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết. + Trực khuẩn mủ xanh là trực khuẩn Gr-: gây bệnh nhiễm trùng da viêm đƣờng tiết niệu và viết thƣơng do bỏng tai nạn. + Nấm men C.albican: gây bệnh nhiễm trùng da và họng. * Hóa chất thử nghiệm: dung dịch DMF dùng để hòa tan dẫn xuất 1- aryltetrazol với hàm lƣợng từ 1.10-4g/ml đến 2.10-4g/ml, hay 1,5.10-8g đến 3.10 -8g trong 150µl mẫu thử. * Môi trƣờng cấy thử: - Miveller – Hinton (MH). - Sabouroud (SBS). * Phƣơng pháp tiến hành: thạch aga đƣợc cho vào đĩa có đƣờng kính 9cm, mỗi đĩa đổ 25ml aga, bôi dung dịch vi khuẩn lên mặt aga. Nuôi vi khuẩn trong tủ ấm ở 37oC trong 24 giờ. Sau đó đục lỗ cho vào 150µl dung dịch thử để trong tủ sấy ở 37oC trong 24 giờ. Cuối cùng, hoạt tính của hợp chất đƣợc đánh giá bởi đƣờng kính vô khuẩn, kết quả đƣợc ghi ở bảng 3.11. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 78 Bảng 3.11: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của dẫn xuất 1-aryltetrazol Kí hiệu Đƣờng kính vòng vô khuẩn (mm) Trực khuẩn Gram(-) K.pneumonia Trực khuẩn Gram(+) S.epidermidis Nấm men C.albican 100µl 150µl 100µl 150µl 100µl 150µl T2 18 22 8 10 22 25 T6 10 12 15 18 20 30 T7 8 16 18 20 15 20 T8 10 15 12 15 18 25 T9 12 20 12 15 10 20 T10 10 12 15 18 20 30 T15 10 17 10 13 10 15 T16 15 20 13 15 15 20 * Từ kết quả thu đƣợc ở trên chúng tôi đƣa ra một số nhận xét sơ bộ: - Các dẫn xuất 1-aryltetrazol đều có tính kháng khuẩn, chống nấm cao thể hiện đƣờng kính vô khuẩn tƣơng đối lớn và rộng. Khi nồng độ tăng từ 100μg/ml đến 150μg/ml thì họat tính tăng mạnh. Với tụ cầu vàng đƣờng kính vòng kháng khuẩn từ 08-20mm, với khuẩn mủ xanh từ 08-22mm và đƣờng kính vòng chống nấm từ 10-30mm. - Đối với trực khuẩn Gram âm: các chất T2, T9, T15 và T16 có khả năng ức chế cao, đặc biệt là T2 đƣờng kính vô khuẩn từ 18 – 22mm. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 79 - Đối với cầu khuẩn Gram dƣơng: các chất T6, T7, T9, T10, T16 có khả năng ức chế cao, đặc biệt là T7 đƣờng kính vô khuẩn từ 18 – 20mm. - Đối với nấm men: các chất T2, T6, T7, T8 và T10 có khả năng ức chế cao, trong đó với T7 và T10 có đƣờng kính vô khuẩn cao nhất từ 20 – 30mm. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 80 KẾT LUẬN Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu đƣợc các kết quả sau: 1. Đã tổng hợp đƣợc 9 hợp chất aminoazoaren dựa trên phƣơng pháp ghép muối điazoni thơm với các amin thơm ; 16 dẫn xuất 1-aryltetrazol đi từ các amin sẵn có và các aminoaroeren điều chế đƣợc. Trong đó có 6 chất (T11 ÷ T16) chƣa tìm thấy trong tài liệu . 2. Cấu tạo của các sản phẩm đƣợc chứng minh qua phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại, phổ khối, phổ cộng hƣởng từ 1H, 13C – NMR, HSQC và HMBC. 3. Đã thăm dò hoạt tính sinh học của 8 dẫn xuất 1-aryltetrazol đối với vi khuẩn Gram(+), Gram(-) và nấm mem. Kết quả cho thấy cả 8 hợp chất đều cho khả năng kháng khuẩn, kháng nấm cao. Biểu hiện hoạt tính mạnh nhất với hợp chất 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt 1. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Nhƣ Tại (1980), Cơ sở hóa học hữu cơ, trang 333-350, NXB Đại học và Trung học chuyên nghiệp Hà Nội. 2. Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội. 3. Nguyễn Minh Thảo (2001), Hóa học các hợp chất dị vòng, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội. 4. Nguyễn Đình Triệu (2005), Các phương pháp phân tích vật lý và hóa lý, Tập 2, NXB Khoa học và kỹ thuật, Hà nội. 5. Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp phổ trong hóa học hữu cơ và hóa sinh, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội. 6. Hoàng Thị Lý, Nguyễn Đình Triệu (2009), Tạp chí Hoá học, T.47 số 2A, trang 301- 307. Tài liệu nƣớc ngoài 7. A.Könnecke, E.Lippmann, E. Kleinpeter (1976), Tetrahedron, Vol 32,499. 8. A.Konnecke, G.Beyer. Monats. Z.Chem (1975), Vol 106,437- 442. 9. A.S.Enin, G.I.Koldobskii, L.I.Bagal, Zh.Org.Khim (1972), Vol 8(9), 1895-1901. 10. A.vetissian A,Aet al (2005), Chemisstry of Heterocylic compound, Vol. 41(N o 7 ),835. 11. B.E.Fischer, A.J.Tomson, J.P.Horwitf, 5-Aryltetrazole, J.Org.Chem.24, 1651 (1959). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 82 12. Brook,Christopher,S. et al (2005), Patent WO 2005/041867 A2. 13. Dutman; Wayne.J.,Patent (2005), WO 2005/04 1867 A2. 14. Delahaba, G.A.Famieson, H.H.Richards (1959), 5-Adenosylinethione, J.Am.Chem.Soc. Vol 81(15), 3975. 15. E.Lippman, A.Konnecke and G.Beyer. Monats (1975), Synthese von 5-subtituierten 2-phenyl-tetrazole, Mh.Chem. Vol 106, 437- 449. 16. E.Lippmann, E. Kleinpeter (1976), Tetrahedron, Vol 32,499. 17. G. Nair, Manoj.V (2007), Patent WO 2007/013101 A1. 18. ITAYA ,Nobushige et al ( 2006), Patent. EP 1 666 471 A1. 19. Herbst, Roberts, Harvill (1951), J.Org.Chem, Vol 16, 139(1951). 20. James C.Kauer and William A. Sheppard (1996), 1-aryltetrazoles. Synthesis and properties, J.Am.Chem.Soc, Vol 32, 3580. 21. Kishore ,Charugundia (2007), Patent WO 2007/013101 A1. 22. P.A.S.Smith, J.M.Clegg, J.H.Hall (1958), Symthesis of heterocyclic compounds from aryl azides, J.Org.Chem. Vol 23(1), 524. 23. R.M.Herbst, K.R.Wilson, Apprent acidic dissociation of some J- aryltetrezoles, J.Org.Chem. Vol 22(10), 1142. 24. Rorbert M. Herbst and K. G. Stone (1957), Iminotetrazolium Salts. Identification of sulfonic acids, J.Org.Chem. Vol 22(10), 1050. 25. Robert C. Elderfield ( 1968 ), Heterocyclic compounds John wiley& sons. New york 1968 26. Smith (1947), J.Am.Chem.Soc, Vol 70, 320. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 83 27. S.V.Voitekhovich (2005), Chemistry of Heterocyclic compounds . vol 41( N o 8),999 28. Weizig Stefan et al ( 2007 ),Patent WO 2007/014412 A1 29. W.G.Finnegan, R.A.Henry, R.Lofquist (1958), An improved symthesis of 5-substituted tetrazoles, J.Am.Chem.Soc. Vol 80 (13), 3908. 30. W.G.Finnegan, R.A.Henry, E.Lieber (1953), Preparation and isomerization of 5-alkyl-1-aminotetrazole. J.Org.Chem. Vol 18(7), 779. 31. G.I.Klodobskii, V.A.Ostrovskii, B.V.Gidaspov (1975), Application of Schmidt reaction for synthesis of tetrazoles, Khim. Geterotsikl., #6, 723-735 (tiếng Nga). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 84