Khảo sát tác dụng không mong muốn độc tim của phác đồ chop/rchop trong hóa trị lymphoma không hodgkin

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 242 KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN ĐỘC TIM CỦA PHÁC ĐỒ CHOP/RCHOP TRONG HÓA TRỊ LYMPHOMA KHÔNG HODGKIN Phạm Lê Vi*, Huỳnh Kim Phượng* TÓM TẮT Đặt vấn đề: LKH là một trong 10 ung thư phổ biến trên thế giới, tại bệnh viện Chợ Rẫy mỗi năm tiếp nhận 200 trường hợp điều trị mới. Phác đồ điều trị phổ biến hiện nay là CHOP/RCHOP, tuy nhiên tác dụng bất lợi độc tim vẫn là điều đáng quan tâm. Mục tiêu: Khảo sát tác dụng không mong muốn độc tim của phác đồ CHOP/RCHOP trong hóa trị LKH. Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu mô tả trên 96 trường hợp LKH hóa trị CHOP/RCHOP tại khoa Huyết Học bệnh viện Chợ Rẫy từ 01/2014 đến 11/2015. Kết quả: Tác dụng phụ độc tim 10,4% bao gồm 8 trường hợp EF<55% và giảm hơn 10% so với trước điều trị, 2 trường hợp có biểu hiện suy tim trên lâm sàng. 56 trường hợp có liều tích lũy dồn Doxorubicin(DX)≤200mg/m2 ghi nhận 2 trường hợp (3,6%) có tác dụng phụ độc tim, 40 trường hợp có liều tích lũy dồn DX>200mg/m2 ghi nhận 8 trường hợp (20%) có tác dụng phụ độc tim. Kết luận: Cần sự phối hợp hai chuyên khoa ung bướu và tim mạch nhằm theo dõi và phòng ngừa tác dụng phụ độc tim trên những bệnh nhân LKH hóa trị CHOP/RCHOP. Từ khóa: Lymphoma không Hodgkin, CHOP/RCHOP, độc tim. ABSTRACT INVESTIGATING CHOP/RCHOP-RELATED CARDIOTOXICITY IN PATIENTS WITH NON-HODGKIN LYMPHOMA Pham Le Vi, Huynh Kim Phuong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 2 - 2017: 242 - 249 Objectives: Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) is one of 10 common cancer diseases in the world. Cho Ray hospital has received 200 cases of NHL every year. The CHOP regimen with rituximab RCHOP remains standard for chemotherapy in patients with NHL. CHOP/RCHOP-related Cardiotoxicity is investigated. Purpose: Investigating CHOP/RCHOP-related cardiotoxicity in patients with NHL. Methods: Descriptive retrospective study of 96 patients with NHL treated by CHOP/RCHOP during the period from Jan. 2014 to Nov. 2015 at Hematology Department – Cho Ray hospital. Results: Cardiotoxicity is 10.8% including 8 subjects with LVEF10% from baseline and 2 subjects with clinical evidence of CHF. 2 cardiotoxicity subjects in 56 subjects with CHOP/RCHOP cumulative dose ≥200mg/m2 (3.6%), 8 cardiotoxicity subjects in 40 subjects with CHOP/RCHOP cumulative dose <200mg/m2 (20%). Conclusion: Binding between cardiologist and oncologist for preventively following up cardiotoxicity of NHL patients is very necessary. Keywords: Non-Hodgkin lymphoma, CHOP/RCHOP, cardiotoxicity. * Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS.CKI. Phạm Lê Vi ĐT:: 0918619022 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 243 ĐẶT VẤN ĐỀ LKH là một trong hai nhóm bệnh ác tính của tế bào lymphô,một trong mười bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam bệnh có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân và đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư thường gặp. Tại bệnh viện Chợ Rẫy, mỗi năm tiếp nhận điều trị khoảng 200 trường hợp mới, nếu bệnh được phát hiện sớm và điều trị đúng phương pháp ngay từ đầu thì khả năng chữa khỏi rất cao hoặc thời gian bệnh ổn định cũng kéo dài trong nhiều năm. Hiện nay phác đồ hóa trị liệu LKH CHOP hoặc RCHOP vẫn được xem là rất hiệu quả. Tuy nhiên, tác dụng phụ độc tim của phác đồ CHOP/RCHOP vẫn là điều đáng quan tâm. Hiện tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu liên quan đến tác dụng phụ độc tim của phác đồ CHOP/RCHOP, nên chúng tôi đặt vấn đề “Khảo sát tác dụng không mong muốn độc tim của phác đồ CHOP/RCHOP trong hóa trị LKH” nhằm xác định tỉ lệ độc tim sau hóa trị phác đồ CHOP/RCHOP và khảo sát những yếu tố liên quan với tình trạng độc tim. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Hồi cứu mô tả hàng loạt ca. Thời gian từ 01/2014 đến 11/2015, thu thập 96 trường hợp LKH được điều trị phác đồ CHOP/RCHOP tại khoa Huyết Học bệnh viện Chợ Rẫy. Phương pháp chọn mẫu Lấy mẫu thuận tiện. Tiêu chuẩn chọn mẫu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định dựa theo kết quả giải phẫu bệnh là LKH và có tình trạng lâm sàng ổn định. Tiêu chuẩn loại trừ: trước khi hóa trị, bệnh nhân có biểu hiện suy tim theo tiêu chuẩn Framingham hoặc có EF <40% trên siêu âm tim. Các biến số Giới, tuổi, BMI, EF, độc tim, suy tim, thay đổi bất thường trên điện tim, thay đổi bất thường trên X quang ngực, rối loạn vận động vùng trên siêu âm tim, liều tích lũy dồn DX, kết quả giải phẫu bệnh. Độc tim(2,4,14) là tình trạng độc chất ảnh hưởng đến tim, được định nghĩa theo Ủy ban tim mạch học, khi có một hoặc nhiều yếu tố sau: giảm EF, hoặc giảm toàn bộ thất trái hoặc chỉ giảm vách liên thất; triệu chứng suy tim; giảm EF ≤ 5% so với lúc ban đầu và <55% trong trường hợp có sự hiện diện triệu chứng và dấu hiệu suy tim; giảm EF ≥10% so với lúc ban đầu và <55% nếu không có sự hiện diện triệu chứng và dấu hiệu suy tim. Suy tim được đánh giá theo tiêu chuẩn Framingham(10) và phân độ theo NYHA. Liều tích lũy dồn DXđược tính từ lúc bệnh nhân hóa trị DX cho đến thời điểm hóa trị sau cùng, liều tích lũy >200mg/m2 và ≤200mg/m2. Kết quả giải phẫu bệnh sinh thiết hạch là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán LKH, phân loại dựa theophân loại WHO 2008(1,17). Cách thu thập số liệu Siêu âm tim, điện tâm đồ, xquang phổi được tiến hành ở các thời điểm trước hóa trị, sau 3 chu kỳ hóa trị, sau 6 chu kỳ và 8 chu kỳ theo đánh giá đáp ứng bệnh của IWG (International Working Group)(21). Xử lý và phân tích số liệu Xử lý và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 16. Vấn đề y đức Thông tin của bệnh nhân được bảo mật, nghiên cứu hồi cứu mô tả, không can thiệp đến người bệnh, vấn đề y đức được đảm bảo. KẾT QUẢ Đặc điểm chung Thu thập 96 trường hợp LKH điều trị theo phác đồ CHOP/RCHOP. Tuổi trung bình 54 tuổi (nhỏ nhất 17 tuổi và cao nhất 86 tuổi), nhóm tuổi từ 51-60 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất 30,2%. Tỷ lệ nam/nữ: 1,3/1. Giai đoạn LKH theo phân loại của Ann-Arbor: giai đoạn I: 2,1%; II: 15,6%; III: 39,6%; IV: 42,7%. Liều tích lũy dồn DX (mg/m2): ≤200: 56 trường hợp (58,3%), >200: 40 trường hợp (41,7%) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 244 Khảo sát tỷ lệ độc tim sau hóa trị phác đồ CHOP/RCHOP Bảng 1: Thay đổi điện tim Thay đổi ECG (số TH) Độc tim Số TH (%) Có 24 2 Không 68 8 Tổng số 96 10 (10,4) Trong 10 trường hợp biến chứng độc tim, có 6 trường hợp nặng xin về bởi suy tim cấp do hóa trị (4 trường hợp) và bởi suy tủy do hóa trị, 1 trường hợp do bệnh nhân không đồng ý tiếp tục hóa trị. 7 trường hợp này kết thúc nghiên cứu sau đợt hóa trị đầu tiên. Thay đổi EF: EF trung bình=58,0±1,3% EF giảm trên 10% so với EF ban đầu và EF sau cùng <55%: có 8 trường hợp (8,3%). EF giảm trên 5% so với EF ban đầu và EF sau cùng <55%; có 2 trường hợp (2,08%), với biểu hiện rõ suy timtheo tiêu chuẩn Framingham và xảy ra ngay đợt hóa trị CHOP đầu tiên. Và theo định nghĩa về độc tim của Hiệp hội ung thư quốc tế và Uỷ ban đánh giá và theo dõi tim mạch học(9) thì 10 bệnh nhân kể trên đều thỏa được tiêu chuẩn độc tim do thuốc hóa trị. Khảo sát suy tim sau mỗi đợt hóa trị: Có 2 trường hợp có suy tim sung huyết, đều là nữ, xảy ra sau đợt hóa trị CHOP đầu tiên, liều tích lũy dồn DX khi đó là 50mg/m2. 8 trường hợp còn lại không ghi nhận suy tim trên lâm sàng theo tiêu chuẩn Framingham, tuy nhiên bằng phương pháp siêu âm tim đã ghi nhận giảm EF có ý nghĩa theo tiêu chuẩn độc tim. Khảo sát những yếu tố liên quan tình trạng độc tim Bảng 2: Phân phối bệnh nhân theo tuổi và độc tim Độ tuổi Số TH Số TH độc tim P ≤ 50 38 2 (5%) 0,04 >50 tuổi 59 8 (14%) Sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm tuổi ≤ 50 và >50 tuổi với tình trạng độc tim. Bảng 3:Phân bố theo giới tính và độc tim Giới tính Số TH Số TH bị độc tim p Nam 55 02 (3,63%) 0,012 Nữ 41 08 (19,51%.) Sự khác biệt giữa nam và nữ trong nhómđộc tim có ý nghĩa thống kê. Bảng4: Liều tích lũy DX và độc tim Liều tích lũy dồn DX (mg/m 2 ) Số TH Số TH độc tim(%) p ≤200mg/m 2 56 2 (3,6%) 0,009 >200mg/m 2 40 8 (20%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa liều tích lũy DX và biến chứng độc tim. Bảng 5: Bệnh tim sẵn có và tình trạng độc tim Bệnh tim sẵn có Số TH Số TH độc tim (%) p Có 10 8 (80%) 0,04 Không 86 2 (2,3%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê số trường hợp độc tim giữa 2 nhóm có và không bệnh tim mạch sẵn có (p<0,05). BÀN LUẬN Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Tuổi là một trong những yếu tố nguy cơ liên quan chặt chẽ với bệnh LKH và là yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh được. Tuổi càng cao thì nguy cơ bị mắc bệnh càng tăng ở cả hai giới nam và nữ. Tại Anh, trong giai đoạn 2011-2013, khoảng gần một nữa trường hợp (49%) được chẩn đoán bệnh LKH với độ tuổi trung bình khoảng 70 tuổi hoặc hơn. Tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh từ khoảng 50-54 tuổi, cao nhất ở nhóm tuổi 80-84 tuổi cho cả nam và nữ, và sau đó sẽ giảm dần. Theo S. Limat và cs, trong số 151 trường hợp LKH, độ tuổi trung bình mắc bệnh là 59 tuổi với số tuổi dao động từ 25 đến 79 tuổi(8). Theo kết quả nghiên cứu SEER 18 thuộc chương trình của viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ từ 2009 đến 2013 độ tuổi trung bình mắc mới từ 65-74 tuổi cho cả hai giới(15). Bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tôi có độ tuổi trung bình 52 tuổi.So với các nghiên cứu trên, nghiên cứu của chúng tôi có độ tuổi trung bình thấp hơn.Nguyên nhân có liên quan đến yếu môi trường sống, thực phẩmcòn là vấn đề cần nghiên cứu thêm.Tuy nhiên, nếu so sánh với kết quả của tác giả trong nước như của Nguyễn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 245 Hữu Tín và Trần Thanh Tùng thì kết quả nghiên cứu chúng tôi thì tương tự. Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận giới nam chiếm ưu thế với tỉ lệ nam/nữ là 1,3/1. Theo nghiên cứu của Limat S và cs(8), trong tổng số 135 trường hợp LKH có 77 nam chiếm tỉ lệ 57%, 58 người nữ chiếm tỉ lệ 43%. Trong nghiên cứu của Hung Olivia Y và cs(6) trên 73 bệnh nhân ghi nhận 31 trường hợp nữ giới (42,46%), 42 nam giới (57,5%), tỉ lệ nam/nữ là 1,7/1. So với nghiên cứu trong nước của Võ Hữu Tín và Trần Thanh Tùng cũng có ghi nhận tương tự, tỉ lệ nam/nữ 1,3/1(17); 1,8/1(18). Như vậy, tỉ lệ nam mắc bệnh cao hơn nữ khoảng 1-2 lần. Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận thời điểm chẩn đoán LKH thường ở giai đoạn III, IV chiếm tỷ lệ là 82.3%. So sánh với một số nghiên cứu trong nước cho kết quả tương đồng, theo Võ Hữu Tín và Trần Thanh Tùng ghi nhận LKH giai đoạn III, IV chiếm 58,5%(17), 43,7%(18). Như vậy, phần lớn bệnh nhân đến bệnh viện vào giai đoạn đã trễ. Tuy nhiên, ngay cả ở những nước phát triển, theo nghiên cứu ở Anh quốc thì bệnh LKH được phát hiện ở giai đoạn III, IV chiếm 64%(16). Chứng tỏ đây là một bệnh diễn biến hết sức âm thầm và khi phát hiện thì bệnh đã bước vào giai đoạn muộn. Liều tích lũy dồn DX: nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 56 trường hợp có liều tích lũy dồn DX≤200mg/m2 và 40 trường hợp có liều tích lũy dồn DX> 200mg/m2.Theo Limat S và cs(7,8), liều tích lũy dồn trung bình trên 135 bệnh nhân LKH là 290 mg/m2 với khoảng dao động từ 50–400 mg/m2. Khảo sát tỉ lệ độc tim sau hóa trị phác đồ chop/rchop Đánh giá sự thay đổi điện tim Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 24 trường hợp có sự biến đổi trên điện tim, trong đó 23 trường hợp có sự thay đổi điện tim thành nhịp nhanh xoang sau khi hóa trị, 01 trường hợp rung nhĩ xuất hiện ngay sau đợt hóa trị CHOP đầu tiên chiếm 1% (bệnh nhân 52 tuổi có tiền căn tăng huyết áp). Rối loạn nhịp trên điện timchiếm 24 %, kết quả này tương tự như nghiên cứu của Frishman WH và cs(5). Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu chưa thể nói rằng những biến đổi về nhịp tim. Ðánh giá sự thay đổi siêu âm tim Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 8 trường hợp có giảm EF có ý nghĩa theo tiêu chuẩn định nghĩa độc tim. EF giảm trên 10% so với EF ban đầu và EF sau cùng <55% ghi nhận trên 8 trường hợp (8,3%), những trường hợp này không ghi nhận có suy tim trên lâm sàng. Chỉ ghi nhận sự thay đổi về EF theo kết quả siêu âm tim mà bệnh nhân được kiểm tra ở chu kỳ hóa trị đầu tiên và mỗi chu kỳ 3, chu kỳ 5, chu kỳ 8.Trong 8 trường hợp, lớn tuổi nhất là 81 tuổi có tiền căn THA (điều trị ổn bằng Bisoprolol) và phát hiện giảm EF ở chu kỳ hóa trị thứ 8, bệnh nhân không có biểu hiện suy tim trên lâm sàng). Bệnh nhân nhỏ tuổi nhất 44 tuổi với EF giảm từ 70% xuống còn 51% ở chu kỳ 3 hóa trị kèm giảm động vách liên thất. Bệnh nhân không có biểu hiện suy tim trên lâm sàng,không có tiền căn tim mạch. Các trường hợp còn lại ghi nhận giảm EF ở chu kỳ thứ 8 của hóa trị, trong đó có bệnh nhân nữ 64 tuổi, giảm EF từ 65% trước hóa trị xuống còn 54% sau chu kỳ thứ 8, có tiền căn THA và dày đồng tâm thất trái trên siêu âm tim. EF giảm trên 5% so với EF ban đầu và EF sau cùng <55%: xảy ra trên 2 bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ 2,08%, có biểu hiện suy tim trên lâm sàng theo tiêu chuẩn Framingham và đều xảy ra ngay đợt hóa trị CHOP đợt đầu, trong đó 1 trường hợp EF ban đầu trước hóa trị là 70% và sau hóa trị giảm xuống còn 32% kèm giảm động toàn bộ vách liên thất. trường hợp thứ hai 74 tuổi đã hóa trị được 1 đợt và kết quả siêu âm sau đợt hóa trị đầu tiên là: dãn thất trái, giảm động toàn bộ thất trái EF=21%, trước hóa trị bệnh nhân được kiểm tra siêu âm tim với EF=60%, không dày dãn thất trái. So với các nghiên cứu nước ngoài ghi nhận: nghiên cứu của Nousiainen T và cs trên 30 bệnh nhân LKH có 10 trường hợp sau hóa trị giảm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 246 EF>10% (chiếm 36%). EF giảm từ 56 ± 1,5% đến 53,6 ± 1,5% (p = 0,016) đối với bệnh nhân không có biến chứng độc tim và giảm 60,8 ± 2,4 % đến 41,8 ± 2,0 % (p < 0,001) đối với bệnh nhân có biến chứng độc tim(11). Theo Cardinale D và cs tiến hành trên 2.671 bệnh nhân ung thư có 46 bệnh nhân chết do ung thư trong quá trình hóa trị, còn lại 2.625 bệnh nhân (tuổi trung bình 50 ± 13; 74% nữ; 51% bệnh nhân ung thư vú và 28% bệnh nhân LKH). Độc tim xảy ra ở 226 chiếm tỉ lệ 9% trong đó có 9,7% bệnh nhân ung thư vú và 6,2% bệnh nhân LKH. 183 bệnh nhân (81%) được phân độ suy tim I-II theo NYHA và 43 bệnh nhân (19%) bệnh nhân xếp độ III-IV theo NYHA. Trong đó có 9 bệnh nhân có biến chứng độc tim được phát hiện trong quá trình nằm viện là suy tim cấp mất bù, 6 trong 9 bệnh nhân sau đó tử vong. Còn 217 bệnh nhân còn lại có biến chứng độc tim không cần nhập viện(3). Theo Hung Olivia Y và cs, nghiên cứu hồi cứu trên 218 bệnh nhân LKH tế bào B được nhận phác đồ điều trị AC từ năm 1992-2012. Kết quả cho thấy trong 218 bệnh nhân có 73 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 34% được theo dõi, đánh giá trước và sau hóa trị AC, có 24 bệnh nhân có biến chứng độc tim, bệnh mạch vành không phải là yếu tố nguy cơ đối với bệnh cơ tim gây ra do hóa trị, việc đánh giá EF trong số 73 bệnh nhân dựa trên siêu âm tim qua ngả thực quản hoặc bằng phương tiện MUGA(6). Nghiên cứu của chúng tôi cho ra kết quả tỉ lệ bệnh nhân có sự thay đổi EF trên siêu âm tim thấp hơn các nghiên cứu khác được lý giải như sau: nghiên cứu được thực hiện trong thời gian ngắn từ 1/2014 đến 11/2015 và số bệnh nhân không lớn sẽ ảnh hưởng ít nhiều đến kết quả tỉ lệ % bệnh nhân có biến chứng độc tim trong quá trình theo dõi bệnh. Phương tiện chúng tôi có được là siêu âm tim 2D phụ thuộc rất nhiều vào người thực hiện siêu âm trong khi đó các nghiên cứu trước đây trên thế giới đã đưa những ứng dụng của kỹ thuật cao trong việc khảo sát chức năng thất trái và thất phải thông qua EF như trong nghiên cứu của tác giả Hung Olivia Y và cs đã sử dụng siêu âm tim qua thực quản hoặc MUGA. Còn trong nghiên cứu của tác giả S. Limat.và cs cũng dùng MUGA là phương tiện trong khảo sát chức năng tim(8). Ngoài ra, sự quan tâm không đúng mức của BS chuyên khoa ung thưcũng có thể bỏ sót biến cố tim mạch trong quá trình hóa trị. Khảo sát tình trạng suy tim sau mỗi đợt hóa trị Trong nghiên cứu chúng tôi có 2 trường hợp đều xuất hiện tình trạng suy tim sung huyết, 1 trường hợp là nữ xảy ra sau chu kỳ 1 trong đợt hóa trị, liều tích lũy dồn DX là 50 mg/m2, bệnh nhân không có tiền căn tim mạch trước đây, thể trạng gầy (BMI=18), EF ban đầu trước hóa trị là 70%, EF sau hóa trị đợt 1 EF giảm còn 32% với giảm động toàn bộ thất trái. Bệnh nhân được đánh giá suy tim theo tiêu chuẩn chẩn đoán Framingham với các biểu hiện lâm sàng: cơn khó thở kịch phát về đêm và khó thở phải ngồi, ho về đêm, khó thở gắng sức, tràn dịch màng phổi 2 bên, tràn dịch màng tim lượng trung bình, tim nhanh (>120 /phút), đã được điều trị suy tim bao gồm dobutamin, ức chế men chuyển, nitrat, lợi tiểu. Tuy nhiên bệnh nhân không đáp ứng với điều trị kèm thêm viêm phổi bệnh viện, bệnh nhân tử vong sau gần 1 tháng nằm điều trị trong bệnh viện. Một trường hợp khác nữ 39 tuổi, LKH tế bào B lan tỏa,không có tiền căn bệnh tim mạch, suy tim cấp mất bù ngay sau đợt hóa trị phác đồ CHOP đầu tiên, liều tích lũy dồn DX 50mg/m2, siêu âm tim ghi nhận giảm động vách liên thất và toàn bộ thất trái, EF ban đầu trước hóa trị là 60% và giảm 21% sau hóa trị, tiến triển nhanh chóng đến suy hô hấp và tử vong. So sánh với kết quả nghiên cứu của Nousiainen T và cs(11) trên 30 bệnh nhân LKH có 2 bệnh nhân suy tim lâm sàng sau liều cộng dồn DX 500 ≥ mg/m2 (chiếm 7%). Theo nghiên cứu của Cardinale D và cs(3) trên 2.671 bệnh nhân có 46 bệnh nhân chết do ung thư trong quá trình Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 247 hóa trị. Còn lại 2.625 bệnh nhân (tuổi trung bình 50 ± 13; 74% nữ; 51% bệnh nhân ung thư vú và 28% bệnh nhân LKH). Độc tim xảy ra ở 226 chiếm tỉ lệ 9% trong đó có 9,7% bệnh nhân ung thư vú và 6,2% bệnh nhân LKH. 183 bệnh nhân (81%) được phân độ suy tim I-II theo NYHA và 43 bệnh nhân (19%) xếp độ III-IV theo NYHA, trong đó có 9 bệnh nhân có biến chứng độc tim được phát hiện trong quá trình nằm viện là suy tim cấp mất bù, 6 trong 9 bệnh nhân sau đó tử vong. Còn 217 bệnh nhân còn lại có biến chứng độc tim không cần nhập viện. Theo tác giả Von Hoff D và cs(20), nghiên cứu hồi cứu trên 4000 bệnh nhân nhận DX có 2,2% bệnh nhân bị suy tim sung huyết, giảm chức năng thất trái. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả khoảng 2,08% bệnh nhân suy tim lâm sàng sau hóa trị, gần tương đồng với tác giả Von Hoff D và cs và thấp hơn so với nghiên cứu của Nousiainen T và Cardinale D. Nhận xét trong 3 nghiên cứu trên, nghiên cứu của Von Hoff D tiến hành năm 1979, nghiên cứu của Nousiainen T năm 1981 và Cardinale D năm 2002 cho thấy tỉ lệ suy tim lâm sàng do hóa trị được báo cáo ngày càng tăng, có thể do sự quan tâm hơn của các bác sĩ ung thư và tim mạch cũng như có nhiều nghiên cứu từ khi tìm ra nhiều bằng chứng độc tim trên bệnh nhân hóa trị. Còn trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 2,08% bệnh nhân biểu hiện rõ ràng của suy tim trên lâm sàng có lẽ vì cỡ mẫu còn ít và thời gian lấy mẫu còn hạn chế. Đánh giá tỉ lệ độc tim sau hóa trị phác đồ CHOP/RCHOP Về tần suất xuất hiện của suy tim xung huyết sau hóa trị thì trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ chiếm một tỉ lệ thấp 2,08%, tuy nhiên độc tim không chỉ là sự xuất hiện lâm sàng suy tim (khi đó chúng ta đã đánh giá trễ) mà là sự giảm EF có ý nghĩa theo tiêu chuẩn định nghĩa độc tim đã trình bày như trên. Và nếu xét về tổng quan sự giảm EF và lâm sàng suy tim sau hóa trị thì con số tỉ lệ biến chứng tim mạch trong hóa trị trong nghiên cứu của chúng tôi lên đến 10,4%. Đây là con số không hề nhỏ và là điều mà các nhà ung bướu và chuyên khoa tim mạch nên quan tâm. Và đó là trong nghiên cứu của chúng tôi khi mà siêu âm tim là phương tiện duy nhất để đánh giá EF. Còn nếu được đánh giá bằng những phương tiện tiên tiến hơn như các nước đã làm như MUGA, MRI tim hay troponin I, NT-BNP, thì tỉ lệ độc tim khi hóa trị CHOP/RCHOP có thể sẽ cao hơn. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi với tỉ lệ 10,4% bị biến chứng độc tim do thuốc hóa trị gần giống với nghiên cứu của tác giả Cardinale D và cs (9%) được tiến hành trên 2.625 bệnh nhân sử dụng phác đồ cóanthracycline(3). Khảo sát những yếu tố liên quan với tình trạng độc tim Tuổi ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nhóm tuổi >50 và ≤50 với hóa trị CHOP/RCHOP (p<0,05). So với nghiên cứu Limat S và cs(8) thì nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tương đồng. Giới Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận: 55 bệnh nhân nam LKH có 2 trường hợp (3,6%), trong 41 bệnh nhân nữ có đến 8 trường hợp (19,51%) bị biến chứng độc tim (p = 0,04), chúng tôi ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa giới tính và độc tim. Khi so sánh với các nghiên cứu có liên quan như của Limat S và Hung Olivia Y(6,7) ghi nhận không có sự khác biệt về giới tính và độc tim sau hóa trị. Tuy nhiên, theo nhiều y văn trên thế giới được tiến hành nhiều trung tâm và cỡ mẫu lớn hơn đều ghi nhận giới tính là một phần quan trọng trong việc đánh giá những yếu tố nguy cơ độc tim đối với bệnh nhân hóa trị, đặc biệt là giới nữ(2,12,19,22). Các nghiên cứu ghi nhận khi nữ giới mắc bệnh LKH mà hóa trị thì đối mặt với nhiều biến chứng tim mạch do thuốc hóa trị hơn nam giới. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 248 Liều tích lũy dồn DX Trong 40 trường hợp có liều tích lũy dồn DX≤ 200mg/m2 có 2 bệnh nhân bị độc tim chiếm tỉ lệ 5%, 56 trường hợp với liều tích lũy dồn DX> 200mg/m2 có 8 bệnh nhân bị độc tim chiếm tỉ lệ 14% (p < 0,05, OR=4,5), chúng tôi ghi nhận có sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa liều tích lũy dồn DX và độc tim. Các nghiên cứu nước ngoài khác cũng cho kết quả tương tự như của Limat S và cs(7,8), Swain SM và cs(14). Như vậy, từ kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả kể trên cho thấy có sự liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tổng liều tích lũy DX với độc tim. Bệnh tim sẵn có Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận bệnh lý tim mạch sẵn có có liên quan đến biến chứng độc tim khi hóa trị phác đồ CHOP/RCHOP trên bệnh nhân LKH (p < 0,05). So sánh các nghiên cứu của các tác giả khác(8,20) cũng cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa bệnh tim mạch sẵn có và độc tim trong hóa trị. Vì thế, trước khi hóa trị việc tìm hiểu tiền căn bệnhtim mạch là rất cần thiết. Và đối với bệnh nhân có bệnh tim mạch sẵn có thì việc theo dõi những biến chứng tim mạch khi hóa trị càng phải được sát sao hơn(1). KẾT LUẬN Tỉ lệ độc tim trong hóa trị phác đồ CHOP/RCHOP là 10,4%. Ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của các yếu tố sau với tình trạng độc tim: 2 nhóm tuổi ≤ 50 và >50 tuổi, giới tính, liều tích lũy dồn Doxorubicin >200 mg/m2 và ≤200 mg/m2, bệnh tim mạch sẵn có. Rất cần sự phối hợp với chuyên gia tim mạch khi theo dõi hóa trị CHOP/RCHOP cho bệnh nhân LKH nhằm phát hiện sớm biến chứng độc tim. Hạn chế của đề tài: cỡ mẫu nhỏ, thời gian theo dõi ngắn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Albini A, Pennesi G, Donatelli F, Cammarota R, De Flora S, Noonan DM (2010). Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst, 102(1):14-25. 2. Brana I, Tabernero J (2010). Cardiotoxicity. Annals of Oncology, 21(7):73-79. 3. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, et al. (2015). Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation, 131(22):1981-8. 4. Florescu M, Cinteza M, Vinereanu D (2013). Chemotherapy- induced Cardiotoxicity. Maedica (Buchar), 8(1):59-67. 5. Frishman WH, Sung HM, Yee HC, Liu LL, Keefe D, Einzig AI, Dutcher J (1997). Cardiovascular toxicity with cancer chemotherapy. Curr Probl Cancer, 21(6):301-60. 6. Hung OY, Brown JR, Dai T, Easley KA, Flowers CR, Parashar S (2015). Pattern of cardiac surveillance among patients with lymphoma receiving anthracycline-based chemotherapy. BMJ Open, 5(10), e008350. 7. Limat S, Daguindau E, Cahn JY, Nerich V, Brion A, Perrin S, Woronoff-Lemsi MC, Deconinck E (2014). Incidence and risk- factors of CHOP/R-CHOP-related cardiotoxicity in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Pharm Ther, 39(2):168-74. 8. Limat S, Demesmay K, Voillat L, Bernard Y, Deconinck E, Brion A, Sabbah A, Woronoff-Lemsi MC, Cahn JY (2003). Early cardiotoxicity of the CHOP regimen in aggressive non- Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol, 14(2):277-81. 9. Martin M, Esteva FJ, Alba E, Khandheria B, Perez-Isla L, Garcia-Saenz JA, Marquez A, Sengupta P, Zamorano J (2009). Minimizing cardiotoxicity while optimizing treatment efficacy with trastuzumab: review and expert recommendations. Oncologist, 14(1):1-11. 10. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB (1971). The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med, 285(26):1441-6. 11. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Hartikainen J (2002). Early decline in left ventricular ejection fraction predicts doxorubicin cardiotoxicity in lymphoma patients. Br J Cancer, 86(11):1697-700. 12. Pai VB, Nahata MC (2000). Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf, 22(4):263-302. Read more at statistics/statistics-by-cancer-type/non-hodgkin- lymphoma/incidence#X2ZMvOiaCoCiFHfC.99. 13. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, Shak S, Paton V, Ashby M, Murphy M, Stewart SJ, Keefe D (2002). Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol, 20(5):1215-21. 14. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS (2003). Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 97(11):2869-79. 15. The SEER Data Management System (2006-2012), in SEER 18. The United States. 16. UK Cancer Research (2014). Non-Hodgkin lymphoma incidence statistics 17. Võ Hữu Tín, Huỳnh Anh Dũng, Đào Thị Thắm, Nguyễn Kim Cương, Nguyễn Anh Tuấn, Trần Thanh Tùng (2014). Điều trị bệnh lymphoma không hodgkin tại khoa huyết học bệnh viện Chợ Rẫy từ 1/2010 đến 9/2012. Y Học TP. Hồ Chí Minh. 18. Võ Hữu Tín, Huỳnh Anh Dũng, Đào Thị Thắm, Nguyễn Kim Cương, Nguyễn Thị Hiền, Trần Thanh Tùng (2013). Chẩn đoán và điều trị lymphoma dòng tế bào T tại khoa Huyết Học bệnh viện Chợ Rẫy từ 2011 đến 7/2013. Y Học TP.Hồ Chí Minh, tập 17 (số 5). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 249 19. Volkova M, Russell R, 3rd (2011). Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev, 7(4):214-20. 20. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rozencweig M, Muggia FM (1979). Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med, 91(5):710-7. 21. Yeh ET, Bickford CL (2009). Cardiovascular Complications of Cancer TherapyIncidence, Pathogenesis, Diagnosis, and Management. Journal of the American College of Cardiology, 53(24):2231-2247. 22. Zelenetz AD, Abramson JS, Advani RH, et al. (2010). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: non-Hodgkin's lymphomas. J Natl Compr Canc Netw, 8(3):288-334. Ngày nhận bài báo: 17/02/2017 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/02/2017 Ngày bài báo được đăng: 05/04/2017