Khảo sát sự tương quan giữa nồng độ trab với độ nặng và độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 204 KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ TRAB VỚI ĐỘ NẶNG VÀ ĐỘ HOẠT TÍNH CỦA BỆNH NHÃN GIÁP Đào Hùng Thịnh*, Lê Minh Thông**,****, Đặng Xuân Mai***, Nguyễn Thanh Nam***, Đoàn Kim Thành****, Nguyễn Ngọc Anh**** TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và phân độ bệnh nhân bệnh nhãn giáp; phân tích mối tương quan giữa nồng độ kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH receptor antibody: TRAb) với độ nặng và độ hoạt tính của bệnh; đánh giá giá trị tiên đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp của nồng độ TRAb. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang, thu thập dữ liệu tiến cứu với 68 bệnh nhân bệnh nhãn giáp đến khám tại bệnh viện Mắt TP.Hồ Chí Minh từ tháng 11/2015 đến tháng 4/2017.Các yếu tố khảo sát gồm đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và phân độ bệnh nhãn giáp theo hội nhãn giáp châu Âu (EUGOGO). Nồng độ TRAb được định lượng bằng phương pháp ức chế gắn TSH (thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin: TBII) thế hệ 3. Mối tương quan giữa các yếu tố được xác định qua tương quan Spearman. Giá trị tiên đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp của nồng độ TRAb được thể hiện qua đường cong ROC. Kết quả: Tuổi trung bình là 45,25 ± 12,73. Nữ giới chiếm 47,06%. Thời gian xuất hiện triệu chứng bệnh nhãn giáp có giá trị trung vị là 5 tháng. Tỷ lệ cường giáp chiếm 44,12%. Độ lồi mắt trung bình là 19,47 ± 2,67 mm. Điểm độ hoạt tính lâm sàng (CAS) có giá trị trung bình là 2,10 ± 1,71. Tỷ lệ hoạt tính (CAS ≥ 3) là 30,88%. Tỷ lệ bệnh nhãn giáp mức độ nhẹ là 38,24%, mức độ trung bình – nặng là 54,41%, mức độ đe dọa thị lực là 7,35%. Nồng độ TRAb ở nhóm bệnh nhân bệnh nhãn giáp mức độ nhẹ, trung bình – nặng và đe dọa thị lực do chèn ép thần kinh thị có giá trị trung vị lần lượt là 1,16 IU/L, 6,42 IU/L và 11,22 IU/L (p < 0,001). Nồng độ TRAb ở nhóm bệnh nhân bệnh nhãn giáp bất hoạt có giá trị trung vị là 1,47 IU/L; còn nồng độ TRAb ở nhóm bệnh nhân bệnh nhãn giáp hoạt tính có giá trị trung vị là 11,22 IU/L (p < 0,001). Đường cong ROC với điểm cắt tại giá trị nồng độ TRAb ≥ 7,57 IU/L giúp phân biệt giữa giai đoạn hoạt tính và bất hoạt của bệnh nhãn giáp với độ đặc hiệu là 89,36%, độ nhạy là 66,67%, diện tích dưới đường cong (AUC) = 0,843. Kết luận: Nồng độ TRAb có mối tương quan thuận với độ nặng và độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp, và có giá trị tiên đoán mạnh nhằm cung cấp thông tin quan trọng để chẩn đoán giai đoạn hoạt tính của bệnh. Từ khóa: TRAb, bệnh nhãn giáp, độ nặng, độ hoạt tính ABSTRACT ASSOCIATION OF TSH RECEPTOR ANTIBODY WITH SEVERITY AND ACTIVITY OF GRAVES’ ORBITOPATHY Dao Hung Thinh, Le Minh Thong, Dang Xuan Mai, Nguyen Thanh Nam, Doan Kim Thanh, Nguyen Ngoc Anh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 3- 2018: 204 - 211 Aims: To investigate clinical manifestations of patients with Graves’ orbitopathy (GO) in assessing an association of serum TSH receptor antibody (TRAb) levels with GO severity/activity, and evaluate if TRAb levels are predictive of grade of GO activity in differential diagnosis between active and inactive phase of GO. Methods: This was a cross-sectional study. Medical records of 68 patients diagnosed with GO at Ho Chi * Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mắt trường Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh – Hội nhãn khoa Việt Nam ***Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh ****Bộ môn Mắt trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: BS. Đào Hùng Thịnh ĐT: 0903014290 Email: daohungthinh@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 205 Minh City Eye Hospital between November 2015 and April 2017 were prospectively collected. Bartley criteria were used for the diagnosis of GO, and exophthalmos criteria in study was adjusted appropriately with Vietnamese normal limit. GO activity was assessed by clinical activity score (CAS) and GO severity was graded with consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO). All assessing of 68 patients was performed by a single observer. Serum TRAb levels were measured by third-generation thyrotropin- binding inhibitor immunoglobulin assay (TBII 3rd). The measurements of TRAb were used for analyzing an association with grade of GO severity/activity. Results: Mean age of 68 patients was 45.25 ± 12.73 years, and 32 (47.06%) patients were women. Median duration of GO was 5 months. 30 patients (44.12%) were diagnosed with hyperthyroidism. Mean proptosis was 19.47 ± 2.67 mm. Mean CAS was 2.10±1.71, and 21 patients (30.88%) were diagnosed with active phase of GO (CAS ≥ 3). Via EUGOGO recommendations, 26 patients (38.24%) were classified as mild GO, 37 patients (54.41%) were determined as moderate-to-severe GO, and 5 patients (7.35%) were grouped as sight-threatening GO (all 5 patients were diagnosed with Dysthyroid optic neuropathy-DON). Median TRAb level of mild GO, moderate-to-severe GO and DON were 1.16 IU/L, 6.42 IU/L and 11.22 IU/L respectively (p < 0.001). Median TRAb level of inactive GO was 1.47 IU/L, and median TRAb level of active GO was 11.22 IU/L (p < 0.001). The cutoff value for the prediction of GO active phase of TRAb was 7.57 IU/L with specificity of 89.36%, sensitivity of 66.67%, and area under the curve (AUC) = 0.843 (95% confidence interval (CI) = 0.742 – 0.944). Conclusions: TRAb level was significantly associated with GO severity/activity. The predictive power of TRAb is relatively strong to establish important information on diagnosing GO active phase. Keywords: TSH receptor antibody, Graves’ orbitopathy, severity, activity MỞ ĐẦU Bệnh Graves là một bệnh lý tự miễn hệ thống, trong đó tự kháng thể chuyên biệt đối với thụ thể TSH đã kích thích tế bào nang tuyến giáp sản sinh quá mức các hóc-môn giáp, gây ra tình trạng cường giáp bệnh lý(12). Vì thế, một xét nghiệm với độ đặc hiệu và độ nhạy cao để phát hiện kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH receptor antibody: TRAb) là một công cụ hữu dụng trong chẩn đoán, theo dõi, tiên lượng bùng phát và định hướng điều trị bệnh Graves(15). Liên quan mật thiết với bệnh Graves chính là bệnh nhãn giáp, là một tình trạng viêm và tăng sinh mô trong hốc mắt và quanh nhãn cầu(18). Nếu ở bệnh cường giáp Graves, tế bào đích chính là các tế bào nang tuyến giáp; thì ở bệnh nhãn giáp, tế bào đích chính là các nguyên bào sợi hốc mắt (orbital fibroblast)(1). Mà thụ thể TSH được cho là tự kháng nguyên chung của cả 2 bệnh lý tự miễn này(9). Việc thụ thể TSH được nhận diện là kháng nguyên lạ đã dẫn đến cơ thể sản xuất ra các tự kháng thể kháng giáp hay kháng thể kháng thụ thể TSH, gọi tắt là TRAb(16). Hiện nay, có hai phương pháp xác định nồng độ TRAb: phương pháp ức chế cạnh tranh gắn TSH (Thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin: TBII), và phương pháp kích thích chức năng tuyến giáp (Thyroid-stimulating immunoglobulin: TSI). Phương pháp TSI đo nồng độ cAMP được tạo ra sau khi tự kháng thể kích thích tuyến giáp (Thyroid-stimulating antibody: TSAb) gắn với thụ thể TSH(9). Tuy nhiên, phương pháp này khá phức tạp, thời gian xét nghiệm lâu và chi phí cao nên chưa được áp dụng tại nước ta. Trải qua thế hệ thứ nhất, thứ hai, và hiện tại là thế hệ thứ ba, phương pháp TBII đã được hiệu chỉnh cả về tế bào thụ thể TSH được sử dụng làm tự kháng nguyên trong mẫu thử và về phương thức mới để nhận diện tự kháng thể trong huyết thanh bệnh nhân(9). Từ đó, độ chính xác trong chẩn đoán đã được cải thiện(13,21). Trong nước, cũng có nhiều nghiên cứu về các mảng khác nhau của bệnh nhãn giáp. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá bệnh nhãn giáp đầy đủ cả về độ nặng và độ hoạt tính theo tiêu chuẩn của hội nhãn giáp châu Âu (EUGOGO); cũng như chưa Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 206 thực hiện phân tích mối tương quan giữa nồng độ TRAb với đặc điểm lâm sàng bệnh nhãn giáp. Mục tiêu nghiên cứu Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và phân độ bệnh nhãn giáp theo hội nhãn giáp châu Âu (EUGOGO). Phân tích mối tương quan giữa nồng độ TRAb với độ nặng và độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp. Phân tích giá trị tiên đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp của nồng độ TRAb. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang, mô tả có phân tích, thu thập dữ liệu tiến cứu. Đối tượng nghiên cứu Dân số chọn mẫu Những bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh trong thời gian từ tháng 01/11/2015 đến 30/4/2017 được chẩn đoán bệnh nhãn giáp và được đo nồng độ TRAb. Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân bệnh nhãn giáp được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Bartley khi thỏa một trong hai điều kiện sau(1): Co trợn mi kèm theo một trong bốn triệu chứng: rối loạn chức năng tuyến giáp, lồi mắt, tổn thương thần kinh thị, tổn thương cơ ngoại nhãn (trên lâm sàng hoặc hình ảnh học). Hoặc Rối loạn chức năng tuyến giáp kèm theo một trong ba triệu chứng: lồi mắt, tổn thương thần kinh thị, tổn thương cơ ngoại nhãn (trên lâm sàng hoặc hình ảnh học). Với: Co trợn mi: bờ mi trên nằm ngang hoặc trên rìa giác mạc cực trên. Rối loạn chức năng tuyến giáp: trên lâm sàng hoặc cận lâm sàng. Lồi mắt: theo tiêu chuẩn của tác giả Ngô Như Hòa, độ lồi mắt trung bình ở người Việt Nam là 12 ±1,75 mm, 95% mắt bình thường có độ lồi từ 9 – 16 mm, nam và nữ khác nhau không có ý nghĩa(19). Tiêu chuẩn lồi mắt cho nghiên cứu này được chọn ở mức độ lồi ≥ 17 mm đo bằng thước Hertel hoặc chênh lệch giữa hai mắt trên 2 mm. Tổn thương cơ ngoại nhãn: có song thị, giới hạn vận nhãn hoặc phì đại cơ trên CT scan hoặc MRI. Phương pháp nghiên cứu: Cỡ mẫu Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho kiểm định mối tương quan, 68 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh nhãn giáp thỏa theo tiêu chuẩn chọn mẫu và được đo nồng độ TRAb huyết thanh đã được thu thập vào mẫu nghiên cứu. Phương tiện nghiên cứu: Sinh hiển vi, kính volk 90D, thước đo độ lồi Hertel, thước đo vạch (mm), máy Cobas E - trung tâm y khoa Hòa Hảo (định lượng nồng độ TRAb). Qui trình nghiên cứu: Bệnh nhân đến khám tại BV Mắt TP Hồ Chí Minh được chẩn đoán bệnh nhãn giáp, đánh giá độ nặng/độ hoạt tính và làm xét nghiệm định lượng nồng độ TRAb huyết thanh. Thống kê phân tích số liệu Dữ liệu được thu thập và đưa vào thống kê phân tích bằng phần mềm Stata 12.0. Sự khác biệt của nồng độ TRAb giữa các phân nhóm liên quan đến độ nặng/độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp được xác định qua phép kiểm Kruskal – Wallis và phép kiểm Mann – Whitney U. Mối tương quan giữa nồng độ TRAb và CAS (độ hoạt tính lâm sàng) được xác định bằng tương quan Spearman. Giá trị tiên đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp của nồng độ TRAb được thể hiện qua mô hình đường cong ROC, với tiêu chuẩn vàng là CAS ≥ 3 được xem là hoạt tính. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 207 KẾT QUẢ Mẫu nghiên cứu gồm 68 bệnh nhân. Tuổi trung bình là 45,25 ± 12,73 (năm). Tỷ lệ nữ là 47,06%. Tỷ lệ bệnh nhân cường giáp trong mẫu nghiên cứu là 44,12% và đa phần đã được điều trị nội tiết bằng thuốc kháng giáp (84,48%). Thời gian xuất hiện triệu chứng bệnh nhãn giáp có giá trị trung vị là 5,5 (tháng). Các đặc điểm nền của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 1. Bảng 1: Đặc điểm nền của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm nền n=68 Tuổi (năm: trung bình, nhỏ nhất – lớn nhất) 45,25 ± 12,73 (20,00 – 70,00) Giới nữ 32 (47,06%), nam 36 (52,94%) Hút thuốc lá 19/68 (27,94%) Tiền sử gia đình có bệnh lý tuyến giáp 13/68 (19,12%) Tiền sử bệnh Graves 58/68 (85,29%) Thời gian xuất hiện bệnh Graves (tháng: trung vị, nhỏ nhất – lớn nhất) 10,00 (2,00 – 120,00) Tiền sử điều trị bệnh Graves Thuốc kháng giáp 49/58 (84,48%) Phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp 6/58 (10,35%) Không điều trị 3/58 (5,17%) Chức năng tuyến giáp hiện tại Cường giáp 30/68 (44,12%) Bình giáp 37/68 (54,41%) Nhược giáp 1/68 (1,47%) Thời gian xuất hiện bệnh nhãn giáp (tháng: trung vị, nhỏ nhất – lớn nhất) 5,50 (1,00 – 48,00) Khảo sát độ nặng và độ hoạt tính bệnh nhãn giáp Độ hoạt tính được xác định qua điểm độ hoạt tính lâm sàng (CAS). Bảy triệu chứng để đánh giá CAS được trình bày ở Bảng 2. Giá trị trung bình CAS trong mẫu nghiên cứu là 2,10 ± 1,71. Có 21 bệnh nhân với CAS ≥ 3 (30,88%) được xác định là bệnh nhãn giáp giai đoạn hoạt tính. Bảng 2: Đặc điểm khảo sát độ hoạt tính của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm khảo sát độ hoạt tính n=68 Đau tức hốc mắt 45/68 (66,18%) Đau tức hốc mắt khi liếc 35/68 (51,47%) Phù mi 19/68 (27,94%) Đỏ mi 12/68 (17,65%) Phù kết mạc 10/68 (14,71%) Đặc điểm khảo sát độ hoạt tính n=68 Cương tụ kết mạc 18/68 (26,47%) Viêm cục lệ và/hoặc nếp bán nguyệt 2/68 (2,94%) Điểm độ hoạt tính lâm sàng (CAS) (trung bình, nhỏ nhất – lớn nhất) 2,10 ± 1,71 (0 – 7) Hoạt tính (CAS ≥ 3) 21/68 (30,88%) Bất hoạt (CAS < 3) 47/68 (69,12%) Độ nặng được đánh giá dựa theo khuyến cáo của EUGOGO, và các đặc điểm khảo sát độ nặng bệnh nhãn giáp được trình bày trong Bảng 3. Mẫu nghiên cứu có 26 bệnh nhân mức độ nhẹ (38,24%), 37 bệnh nhân mức độ trung bình – nặng (54,41%), và 5 bệnh nhân mức độ đe dọa thị lực do chèn ép thần kinh thị (7,35%). Bảng 3: Đặc điểm khảo sát độ nặng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm khảo sát độ nặng n=68 Độ lồi mắt (mm: trung bình, nhỏ nhất – lớn nhất) 19,47 ± 2,67 (15 – 27) Lồi mắt trung bình – nặng (≥ 20mm) 26/68 (38,24%) Viêm mô mềm trung bình – nặng 25/68 (36,76%) Song thị khi liếc – hằng định 14/68 (20,59%) Co trợn mi trung bình – nặng (≥ 2mm) 27/68 (39,71%) Ảnh hưởng giác mạc Giác mạc trong 42/68 (61,76%) Viêm biểu mô chấm nông 26/68 (38,24%) Loét – thủng giác mạc 0/68 (0%) Chèn ép thần kinh thị 5/68 (7,35%) Độ nặng (phân độ EUGOGO) Mức độ nhẹ 26/68 (38,24%) Mức độ trung bình – nặng 37/68 (54,41%) Mức độ đe dọa thị lực 5/68 (7,35%) Nồng độ TRAb có mối tương quan với độ nặng/độ hoạt tính bệnh nhãn giáp Nồng độ TRAb được đo bằng phương pháp TBII thế hệ 3 trong mẫu nghiên cứu có giá trị trung vị là 5,19 (IU/L). Sự liên quan giữa nồng độ TRAb với độ nặng/độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp được biểu hiện qua Biểu đồ 1 và 2. Ở nhóm bệnh nhân bệnh nhãn giáp mức độ nhẹ, trung bình – nặng và đe dọa thị lực do chèn ép thần kinh thị, nồng độ TRAb có giá trị trung vị lần lượt là 1,16 IU/L, 6,42 IU/L và 11,22 IU/L (p < 0,001a). Ở nhóm bệnh nhân bất hoạt, nồng độ TRAb có giá trị trung vị là 1,47 IU/L; còn ở nhóm hoạt tính là 11,22 IU/L (p < 0,001b). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được xác định qua phép Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 208 kiểm Kruskal – Wallis (a) và phép kiểm Mann – Whitney U (b). Biểu đồ 1: Nồng độ TRAb giữa các phân nhóm độ nặng Biểu đồ 2: Nồng độ TRAb giữa các phân nhóm độ hoạt tính Giá trị tiên đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp của nồng độ TRAb Điểm cắt để tiên đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp (với tiêu chuẩn khi CAS ≥ 3) của nồng độ TRAb tại giá trị 7,57 (IU/L) với diện tích dưới đường cong AUC = 0,843 (khoảng tin cậy 95%: 0,742 – 0,944) được thể hiện qua Biểu đồ 3. Tại điểm cắt này, độ đặc hiệu là 89,36 %, độ nhạy là 66,67%, độ chính xác là 82,35%, giá trị tiên đoán dương là 73,68%, giá trị tiên đoán âm là 85,71%, tỷ số dự báo khả năng dương tính là 6,27 và tỷ số dự báo khả năng âm tính là 0,37. Sự tương quan thuận mức độ mạnh giữa nồng độ TRAb với điểm hoạt tính lâm sàng CAS được biểu diễn qua Biểu đồ 4. 0 .0 0 0 .2 5 0 .5 0 0 .7 5 1 .0 0 S e n s it iv it y 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1 - Specificity Area under ROC curve = 0.8430 Biểu đồ 3: Giá trị tiên đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp của nồng độ TRAb theo đường cong ROC Biểu đồ 4: Tương quan giữa nồng độ TRAb với điểm hoạt tính lâm sàng CAS BÀN LUẬN Để đánh giá độ hoạt tính bệnh nhãn giáp, chúng tôi sử dụng điểm hoạt tính lâm sàng (CAS) cho giá trị trung bình là 2,1 ± 1,7. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của tác giả Jang S.Y.(10) và thấp hơn khi so với nghiên cứu của tác giả Mourits M.P. và Gerding M.N.(7,17). Khác biệt này đến từ việc chúng tôi và tác giả Jang S.Y. đều lựa chọn cả những bệnh nhân mức độ nhẹ đưa vào nghiên cứu, còn đối tượng chọn mẫu trong 2 nghiên cứu kia là những bệnh nhân mức độ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 209 trung bình – nặng. Tỷ lệ bệnh nhân bệnh nhãn giáp giai đoạn hoạt tính trong nghiên cứu của chúng tôi là 30,88%, tương đồng với nghiên cứu trước đó(10,17), điều này cho thấy tại thời điểm nghiên cứu một con số là khoảng một phần ba bệnh nhân bệnh nhãn giáp cần can thiệp điều trị với corticosteroid. Độ nặng của bệnh nhân bệnh nhãn giáp trong mẫu nghiên cứu được chúng tôi đánh giá dựa theo khuyến cáo của EUGOGO, với 3 mức độ: nhẹ, trung bình – nặng, và đe dọa thị lực. Cho đến hiện tại, đây là cách đánh giá đầy đủ nhất về bệnh nhãn giáp và tiện lợi để ứng dụng trong công tác điều trị (2,3). Do khác nhau về đặc điểm giải phẫu với hốc mắt hẹp và nông hơn, cùng với cấu tạo xương dày hơn tại chỗ nối thành ngoài hốc mắt với cánh lớn xương bướm, dẫn đến hội chứng đỉnh hốc mắt và bệnh nhãn giáp chèn ép thần kinh thị dường như hay xảy ra hơn ở những bệnh nhân châu Á so với châu Âu(4). Tỷ lệ bệnh nhãn giáp chèn ép thần kinh thị trong nghiên cứu của chúng tôi là 7,35%, trong nghiên cứu của tác giả Jang S.Y. thực hiện trên 155 bệnh nhân người Hàn Quốc là 8,39%(10), nhỉnh hơn đôi chút khi đối chiếu với y văn các nước Âu Mỹ khi tỷ lệ này khoảng 5%(5). Chúng tôi tiến hành so sánh nồng độ TRAb giữa 3 nhóm bệnh nhân bệnh nhãn giáp mức độ nhẹ, trung bình – nặng, và đe dọa thị lực; cũng như so sánh giữa 2 nhóm hoạt tính và bất hoạt. Kết quả cho thấy có liên quan giữa nồng độ TRAb với độ nặng/độ hoạt tính của bệnh (Biểu đồ 1 và 2). Ở Biểu đồ 4, với CAS là biến số định lượng, chúng tôi nhận thấy có sự tương quan thuận mức độ mạnh giữa nồng độ TRAb với CAS qua hệ số tương quan của Spearman (R = 0,655). Việc xác định sự tương quan giữa nồng độ TRAb được đo bằng phương pháp TBII với đặc điểm lâm sàng bệnh nhãn giáp hiện vẫn còn nhiều tranh luận(4). Có sự tương quan giữa nồng độ TRAb với độ nặng/độ hoạt tính ở các chủng tộc châu Âu, dù đó chỉ bằng phương pháp TBII thế hệ 2 qua các nghiên cứu của tác giả Gerding M.N và Eckstein A. K.(6,7). Còn ở các nước châu Á, tình hình nghiên cứu về vấn đề này đã đưa ra những kết quả khác nhau. Nghiên cứu của tác giả Goh S.Y. (TBII thế hệ 1) và của tác giả Suberti I. (TBII thế hệ 3) đều cho kết quả không có sự tương quan giữa nồng độ TRAb với đặc điểm lâm sàng của bệnh nhãn giáp, mà TRAb chỉ liên quan với bệnh cường giáp Graves(8,20). Nghiên cứu của tác giả Woo Y.J. cũng cho thấy không có sự tương quan giữa TRAb (TBII thế hệ 3) với độ nặng/độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp trong giai đoạn bất hoạt của bệnh(23). Về nguyên lý xét nghiệm, TRAb được đo bằng phương pháp TBII bao gồm cả kháng thể kích thích (thyroid- stimulating antibody: TSAb) và kháng thể ức chế (thyroid-stimulating antibody: TBAb), cho nên không phải lúc nào TRAb cũng có tác dụng kích thích thụ thể TSH, mà còn có thể ức chế thụ thể TSH(9). Bên cạnh đó, tác giả Weetman A.P. cho rằng nồng độ TBAb thường trội hơn ở người châu Á(22).Có lẽ vì thế mà TRAb không cho thấy sự tương quan trong những nghiên cứu trước đó. Trong khi đó, với kết quả tương đồngvới nghiên cứu của chúng tôi, tác giả Jang S.Y. cho thấy có sự tương quan giữa nồng độ TRAb (TBII thế hệ 3) với độ nặng/độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp(10). Bệnh nhãn giáp có tần suất không cao trong dân số(14). Tuy nhiên, trong quản lý bệnh nhân bệnh nhãn giáp, việc xác định bệnh có phải đang ở giai đoạn hoạt tính hay không là hết sức quan trọng và cần thiết. Chỉ khi bệnh ở giai đoạn hoạt tính thì điều trị bằng corticosteroid và thuốc ức chế miễn dịch mới có hiệu quả. Mục đích điều trị là nhằm giảm đáp ứng tự miễn và phản ứng viêm đang xảy ra dữ dội trong hốc mắt. Kết quả của tiến trình đáp ứng viêm-tự miễn này sẽ dần đến sự phì đại mô mỡ và cơ ngoại nhãn, đến giai đoan cuối là hình thành mô xơ sợi không thể hồi phục. Nếu không tiến hành điều trị đúng thời điểm, các biến đổi tại mắt về sau này sẽ rất đáng kể. Vì thế, chúng tôi mong đợi xác định một giá trị điểm cắt của nồng độ TRAb với độ đặc hiệu cao, nhằm phân biệt được giai đoạn mấu chốt này. Điểm cắt tại nồng độ TRAb = 7,57 IU/L với Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 210 độ đặc hiệu là 89,36% là kết quả có thể chấp nhận (Biểu đồ 3). Nghiên cứu của tác giả Jang S.Y. với điểm cắt tại nồng độ TRAb = 10,67 IU/L cũng cho kết quả tương đồng về độ đặc hiệu và độ nhạy(11). Nhưng các quan điểm về thống kê cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu là hai số đo chỉ được sử dụng để đánh giá liệu có nên áp dụng một xét nghiệm. Trên thực tế lâm sàng, khi người bác sĩ đã có kết quả của xét nghiệm nồng độ TRAb, dù là cao hay thấp, thì câu hỏi quan trọng là liệu bệnh thật sự có đang ở giai đoạn hoạt tính. Vì thế, chúng tôi tiến hành tính toán các chỉ số: giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm, tỷ số dự báo khả năng dương tính, và tỷ số dự báo khả năng âm tính, nhằm cung cấp những thông tin hữu ích cho các bác sĩ lâm sàng và củng cố thêm giá trị của điểm cắt nồng độ TRAb = 7,57 IU/L trong việc chẩn đoán giai đoạn hoạt tính bệnh nhãn giáp. Chúng tôi nhận thấy hạn chế trong nghiên cứu đó là cỡ mẫu còn khiêm tốn với chỉ 68 bệnh nhân, có lẽ điều đó dẫn đến khác biệt lớn về tỷ lệ giới tính trong nghiên cứu này (tỷ lệ nữ chỉ 47,06%) khi đối chiếu với y văn trên thế giới cũng như các nghiên cứu có số lượng bệnh nhân nhiều hơn với tỷ lệ nữ thường lên đến 75 – 85%(7,10,14). Vì thế, chúng tôi hy vọng trong tương lai những nghiên cứu trong nước có thể thực hiện với quy mô lớn hơn, và có thể tiến hành đo nồng độ TRAb bằng phương pháp TSI hiện được cho là có sự tương quan mạnh với độ nặng/độ hoạt tính bệnh nhãn giáp cũng như tính nhất quán trong chẩn đoán giữa các chủng tộc với nhau. KẾT LUẬN Nồng độ TRAb có mối tương quan thuận với độ nặng và độ hoạt tính của bệnh nhãn giáp, và có giá trị tiên đoán mạnh nhằm cung cấp thông tin quan trọng để chẩn đoán giai đoạn hoạt tính của bệnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bahn R (2010), "Graves' ophthalmopathy". N Engl J Med, 362 (8), pp. 726-38. 2. Barrio-Barrio J, Sabater AL, Bonet-Farriol E, et al. (2015), "Graves' Ophthalmopathy: VISA versus EUGOGO Classification, Assessment, and Management". J Ophthalmol, 2015, pp. 249125. 3. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, et al. (2008), "Consensus statement of the European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of GO". Eur J Endocrinol, 158 (3), pp. 273-85. 4. Chng CL, Seah LL, Khoo DH (2012), "Ethnic differences in the clinical presentation of Graves' ophthalmopathy". Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 26 (3), pp. 249-58. 5. Dolman PJ (2012), "Evaluating Graves' orbitopathy". Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 26 (3), pp. 229-48. 6. Eckstein AK, Plicht M, Lax H, et al. (2006), "Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves' ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease". J Clin Endocrinol Metab, 91 (9), pp. 3464-70. 7. Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M et al. (2000), "Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy". Clin Endocrinol (Oxf), 52 (3), pp. 267-71. 8. Goh SY, Ho SC., Seah LL et al. (2004), "Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant and thyroid dominant Graves' disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease". Clin Endocrinol (Oxf), 60 (5), pp. 600-7. 9. Iyer S, Bahn R (2012), "Immunopathogenesis of Graves' ophthalmopathy: the role of the TSH receptor". Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 26 (3), pp. 281-9. 10. Jang SY, Shin DY, Lee EJ et al. (2013), "Correlation between TSH receptor antibody assays and clinical manifestations of Graves' orbitopathy". Yonsei Med J, 54 (4), pp. 1033-9. 11. Jang SY, Shin DY, Lee EJ et al. (2013), "Relevance of TSH- receptor antibody levels in predicting disease course in Graves' orbitopathy: comparison of the third-generation TBII assay and Mc4-TSI bioassay". Eye (Lond), 27 (8), pp. 964-71. 12. Kamath C, Adlan MA, Premawardhana L. D (2012), "The Role of Thyrotrophin Receptor Antibody Assays in Graves’ Disease". Journal of Thyroid Research, 2012. 13. Kamijo K, Ishikawa K, Tanaka M (2005), "Clinical evaluation of 3rd generation assay for thyrotropin receptor antibodies: the M22-biotin-based ELISA initiated by Smith". Endocr J, 52 (5), pp. 525-9. 14. Lazarus JH (2012), "Epidemiology of Graves' orbitopathy (GO) and relationship with thyroid disease". Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 26 (3), pp. 273-9. 15. Massart C, Sapin R, Gibassier J, et al. (2009), "Intermethod variability in TSH-receptor antibody measurement: implication for the diagnosis of Graves disease and for the follow-up of Graves ophthalmopathy". Clin Chem, 55 (1), pp. 183-6. 16. Michalek K, Morshed SA, Latif R, et al. (2009), "TSH receptor autoantibodies". Autoimmun Rev, 9 (2), pp. 113-6. 17. Mourits MP, Prummel M., Wiersinga WM, et al. (1997), "Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves' ophthalmopathy". Clin Endocrinol (Oxf), 47 (1), pp. 9-14. 18. Naik VM, Naik MN, Goldberg RA et al. (2010), "Immunopathogenesis of thyroid eye disease: emerging paradigms". Surv Ophthalmol, 55 (3), pp. 215-26. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 3 * 2018 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2018 211 19. Ngô Như Hòa (1970), "Một số hằng số mắt của người Việt Nam", Tài liệu nghiên cứu nhãn khoa, tr. 16 – 17. 20. Subekti I, Boedisantoso A, Moeloek ND et al. (2012), "Association of TSH receptor antibody, thyroid stimulating antibody, and thyroid blocking antibody with clinical activity score and degree of severity of Graves ophthalmopathy". Acta Med Indones, 44 (2), pp. 114-21. 21. Tozzoli R, Kodermaz G, Villalta D, et al. (2010), "Accuracy of receptor-based methods for detection of thyrotropin-receptor autoantibodies: a new automated third-generation immunoassay shows higher analytical and clinical sensitivity for the differential diagnosis of hyperthyroidism". Auto Immun Highlights, 1 (2), pp. 95-100. 22. Weetman AP (1991), "Thyroid-associated eye disease: pathophysiology". Lancet, 338 (8758), pp. 25-8. 23. Woo YJ, Jang SY, Lim TH et al. (2015), "Clinical Association of Thyroid Stimulating Hormone Receptor Antibody Levels with Disease Severity in the Chronic Inactive Stage of Graves' Orbitopathy". Korean J Ophthalmol, 29 (4), pp. 213-9. Ngày nhận bài báo: 03/01/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/01/2018 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2018