Khảo sát lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị tenofovir ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính có HBeAg âm tính

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 23 KHẢO SÁT LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TENOFOVIR Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH CĨ HBeAg ÂM TÍNH Lê Minh Châu*, Bùi Phan Quỳnh Phương**, Cao Minh Nga*** TĨM TẮT Mở đầu: Viêm gan siêu vi B mạn tính HBeAg âm tính là một vấn đề sức khỏe quan trọng trên thế giới. Mục tiêu nghiên cứu của chúng tơi nhằm khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị Tenoforvir ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính. Phương pháp nghiên cứu: Chúng tơi sử dụng phương pháp nghiên cứu mơ tả hồi cứu trên hồ sơ lưu trữ của bệnh nhân đến khám, theo dõi và điều trị tại phịng khám viêm gan Trung Tâm Hịa Hảo Thành phố Hồ Chí Minh trong khoảng thời gian từ 01/01/2012 đến 31/12/2014. Tiêu chuẩn chọn bệnh như sau: HBsAg dương tính trên 6 tháng, HBeAg âm tính và antiHBe dương tính; HBVDNA ≥ 4 log10 copies/mL; nồng độ ALT > 2 lần giới hạn trên bình thường; khơng đồng nhiễm HCV, HDV, HIV. Kết quả: Tất cả 105 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính cĩ tỉ lệ nam/nữ xấp xỉ 5/1. Tuổi trung bình là 44,35 ± 11,15 tuổi, nhĩm tuổi mắc bệnh 40 – 60 tuổi chiếm ưu thế. Tỉ lệ gia tăng trị số ALT trong khoảng 2 – 5 lần so với giá trị bình thường chiếm ưu thế. Nồng độ HBVDNA > 5 log10 copies/mL chiếm tỉ lệ cao. Tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa, đáp ứng siêu vi gia tăng theo thời gian điều trị và đều hơn 90% trong 24 tháng sử dụng Tenofovir. Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều khơng biến mất HBsAg vào cuối đợt điều trị 24 tháng. Kết luận: Viêm gan siêu vi B mạn HBeAg âm tính vẫn cịn là thể bệnh truyền nhiễm rất phổ biến, nguy hiểm và là vấn đề sức khỏe mang tính tồn cầu. Từ khĩa: Viêm gan siêu vi B mạnHBeAg âm tính, nồng độ HBVDNA, Tenofovir. ABSTRACT SURVEYCLINICAL AND PARACLINICAL FEATURES,TREATMENT RESPONSE OF TENOFOVIR WITH HBeAg-NEGATIVE CHRONIC HEPATITIS B Le Minh Chau, Bui Phan Quynh Phương, Cao Minh Nga * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 23 - 29 Background and objective: HBeAg-negative chronic hepatitis B is an important health problem worldwide. The goal of this study to survey clinical and preclinical features, treatment response of Tenofovir with HBeAg-negative chronic hepatitis B. Patients and Methods: Total 105 patients were chosen from January 2012 to December 2014in Hoa Hao center. The inclusion criteria were chronic HBV infection with HBsAg-positive for more than 6 months, HBeAg- negative and antiHBe-positive; serum HBVDNA levels ≥ 4 log10 copies/mL; serum ALT levels> 2 ULN, no co- infected with HCV, HDV, HIV. Results: Total 105 patients, the rate of male/female is approximately 5/1, average age: 44.35 ± 11.15 years old, the rate of increase ALT in the range of 2-5 times the normal value predominate. Serum HBVDNA levels > 5log10 copies/mL high percentage. The rates of biochemical response and virological response increase with *BV Nguyễn Tri Phương **Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch ***Đại học Y Dược TP. HCM Tác giả liên lạc: BSCKII. Lê Minh Châu ĐT: 090.818.5641 Email: chaule1109@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 24 duration of treatment and were over 90% in 24 months to use Tenofovir. The patients in the study were not loss HBsAg at the end of 24 months of treatment. Conclusions: HBeAg-negative chronic hepatitis B is still a very common infectious disease, it is dangerous health problem globally. Keyword: HBeAg-negative chronic hepatitis B, serum HBVDNA levels, Tenofovir ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ chức Y tế thế giới, ước tính cĩ khoảng 400 triệu người nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính, ít nhất 20% người tử vong vì bệnh gan mạn tính như xơ gan, ung thư gan nguyên phát(10). Việt Nam nằm trong vùng lưu hành bệnh cao (chiếm 8%-10% dân số), phần lớn nhiễm bệnh từ giai đoạn chu sinh và tuổi nhỏ nên diễn tiến bệnh thường mạn tính(8). Viêm gan siêu vi B mạn tính với kháng nguyên HBeAg âm tính là loại đột biến xảy ra ở vùng tiền lõi (pre-core) và/hoặc vùng gen khởi động tổng hợp protein lõi (core promoter) đưa đến kết quả là khơng sản xuất hay giảm sản xuất protein HBeAg, thường gặp trong diễn tiến tự nhiên của bệnh(11). Hiện nay đã cĩ nhiều tiến bộ trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính với nhĩm thuốc Interferon và các thuốc tương tự nucleoside. Tuy nhiên, sự hiểu biết về hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính vẫn cịn đang là mối quan tâm nghiên cứu ở nhiều nước. Ở Việt Namvẫn cịn ítnghiên cứu về viêm gan siêu vi B mạn tính với kháng nguyên HBeAg âm tính. Trên cơ sở đĩ, chúng tơi tiến hành nghiên cứu khảo sát đề tài “Khảo sát lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị Tenoforvir ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính” nhằm gĩp phần tìm hiểu ban đầu về viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính ở Việt Nam trong thời điểm hiện nay và làm cơ sở cho các nghiên cứu sâu hơn. Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính. Khảo sát đáp ứng điều trị Tenoforvir ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mơ tả hồi cứu. Dân số nghiên cứu Bệnh nhân đến khám, theo dõi và điều trị tại phịng khám viêm gan Trung Tâm Hịa Hảo TP. HCM,trong khoảng thời gian từ 01/01/2012 đến 31/12 /2014. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn thỏa mãn điều kiện sau: HBsAg dương tínhtrên 6 tháng, HBeAg âm tính và antiHBe dương tính. HBVDNA ≥4 log10 copies/mL bằng kỹ thuật PCR. ALT > 2 lần giới hạn bình thường. Khơng đồng nhiễm HCV, HDV, HIV. Ước tính cỡ mẫu Chúng tơi sử dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu này như sau: Với p = 0,15 (tỉ lệ nhiễm viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg khoảng 15% ở vùng Châu Á - Thái Bình Dương). Vậy cỡ mẫu n = 100 hồ sơ bệnh nhân. Xử lý và trình bày số liệu Các số liệu thu thập được xử lý dựa vào phần mềm STATA phiên bản 12.0. Phương tiện nghiên cứu Các xét nghiệm sinh hố gồm ALT, AST, GGT, protein tồn phần, albumin, bilirubin được thực hiện bằng máy tự động ADVIA 1650 của hãng Siemens Diagnostic. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 25 Các xét nghiệm huyết học được đếm tự động trên máy Cell Dyne 3500. Dấu ấn miễn dịch như HBsAg, HBeAg, antiHBe, antiHCV, antiHDV được làm trên bộ kít của hãng Abott, là test Microparticle Enzyme Immunoassay (MEIA). Xét nghiệm định lượng nồng độ HBVDNA thực hiện trên máy MX 3005P của hãng Stratagen. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung Qua khảo sát, chúng tơi thu thập được 105 hồ sơ bệnh án của bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tínhHBeAg âm tính như sau:nam: 87/105 (82,86%), nữ: 18/105 (17,14%). Tuổi trung bình: 44,35 ± 11,15 tuổi. Tuổi nhỏ nhất là 23 tuổi, tuổi lớn nhất là 70 tuổi. Triệu chứng lâm sàng Phần lớn bệnh nhân khơng cĩ triệu chứng lâm sàng, một số bệnh nhân cĩ triệu chứng như sau: Bảng 1. Các triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Tần số Tỉ lệ Gan to 3 2,86% Lách to 6 5,71% Vàng da niêm 2 1,90% Cổ trướng 4 3,80% Sao mạch 4 3,80% Đầy bụng 9 8,57% Mệt mỏi 12 11,42% Triệu chứng cận lâm sàng Các chỉ số huyết học, sinh hĩa Bảng 2. Đặc tính huyết học, sinh hĩa Các chỉ số Trung bình ± độ lệch chuẩn Hồng cầu (/mm 3 ) Bạch cầu (/mm 3 ) Tiểu cầu (/mm 3 ) Hemoglobin (g/dl) 4.721.340 ± 575.543 6.5180 ± 1.664 170.314 ± 56.438 14,44 ± 1,56 Thời gian prothrombine (%) Protid tồn phần (g /dl) Albumin huyết thanh (g /dl) Bilirubin tồn phần (mg /dl) Bilirubin gián tiếp (mg /dl) ALT (IU /l) 81,92 ± 14,17 7,04 ± 0,44 4,13 ± 0,49 0,9 ± 0,44 0,63 ± 0,32 105,12 ± 42,40 Các chỉ số Trung bình ± độ lệch chuẩn ≤ 5 lần giá trị bình thường > 5 lần giá trị bình thường AST (IU /l) 81,90% 18,10% 84,10 ± 25,11 Nhận xét: chỉ số huyết học và sinh hĩa khơng thay đổi đáng kể. Nồng độ HBVDNA Bảng 3. Nồng độ HBVDNA trong huyết thanh. Nồng độ HBVDNA Trung bình ± độ lệch chuẩn HBV-DNA (log10 copies/ml) < 5 (log10 copies/mL) ≥ 5 (log10 copies/mL) 5,97 ± 1,36 12,38% 87,62% Nhận xét: HBVDNA tăng ở mức độ trung bình, trong đĩ HBVDNA ≥ 5 log10 copies/mL chiếm tỉ lệ cao. Kết quả đáp ứngđiều trị Tenofovir Bảng 4. Kết quả đáp ứng điều trị Tenofovir 6, 12, 18, 24 tháng. 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng Đáp ứng sinh hĩa 58,10% 72,38% 90,48% 91,43% Đáp ứng siêu vi 51,43% 72,38% 89,52% 92,38% Đáp ứng hồn tồn 48,57% 66,67% 86,67% 89,52% Nhận xét: Tỉ lệ đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi gia tăng theo thời gian điều trị. So sánh thời gian điều trị 6 tháng với 12 tháng với 18 tháng và 24 tháng ở nhĩm bệnh nhân đáp ứng hồn tồn về sinh hĩa và siêu vi Bảng 5. So sánh thời gian điều trị 6 tháng với 12 tháng với 18 tháng và 24 thángở bệnh nhân đáp ứng hồn tồn về sinh hĩa và siêu vi 6 tháng 12 tháng Giá trị p Đáp ứng hồn tồn 48,57% 66,67% < 0,01 6 tháng 18 tháng Giá trị p Đáp ứng hồn tồn 48,57% 86,67% < 0,01 6 tháng 24 tháng Giá trị p Đáp ứng hồn tồn 48,57% 89,52% < 0,01 Nhận xét: Cĩ sự khác biệt tỉ lệ đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi ở nhĩm bệnh nhân cĩ thời gian điều trị 6 tháng với 12 tháng, 18 tháng và 24 tháng (p < 0,01). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 26 So sánh biến số nghiên cứu trước điều trị giữa nhĩm bệnh nhân cĩ đáp ứng hồn tồn và nhĩm bệnh nhân khơng đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi Cĩ sự khác biệt về nồng độ trung bình ALT, nồng độ HBVDNA giữa nhĩm cĩ đáp ứng và khơng đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi (p < 0,01). Bảng 6.So sánh đặc tính cơ bản trước điều trị giữa nhĩm bệnh nhân đáp ứng hồn tồn và nhĩm bệnh nhân khơng đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi Nhĩm đáp ứnghồn tồn Nhĩm khơng đáp ứnghồn tồn Giá trị p Tuổi (năm) 44,76 ± 11,32 43,96 ± 11,07 0,87 Giới (Nam / Nữ) 43 / 8 44 / 10 0,64 ALT (IU/L) 72,44 ± 15,19 135,98 ± 36,21 < 0,01 AST (IU/L) 64,12 ± 11,32 102,97 ± 17,32 0,16 Nồng độ HBVDNA 4,92 ± 0,69 6,97 ± 1,04 < 0,01 n = 51 n = 54 BÀN LUẬN Đặc điểm chung Qua kết quả nghiên cứu 105 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính, chúng tơi ghi nhận tần suất mắc bệnh khác nhau ở nam (82,86%) so với nữ là (17,14%). Độ tuổi trung bình là 44,35 ± 11,15 tuổi với nhĩm 40 – 60 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất 56,19%. Triệu chứng lâm sàng Kết quả chúng tơi phần lớn bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính với HBeAg âm tính đều khơng cĩ triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên, một số bệnh nhân cĩ các triệu chứng gợi ý của giai đoạn viêm gan mạn hoặc đã sang giai đoạn biến chứng mạn tính như: mệt mỏi, đầy bụng, chán ăn, đau cơ khớp, vàng da, cổ trướng, gan to, lách to, sao mạch, Triệu chứng huyết học và sinh hĩa Đa số bệnh nhân cĩ các chỉ số huyết học nằm trong giới hạn bình thường, khi bệnh nhân ở giai đoạn biến chứng mạn tính giai đọan cuối mới cĩ thay đổi chỉ số huyết học. Kết quả trị số ALT huyết thanh tăng nhẹ, nồng độ trung bình là 105,12 ± 42,4 IU/mL, trong đĩ phần lớn bệnh nhân cĩ mức độ tăng từ 2 – 5 lần so với giới hạn trên bình thường, chiếm tỉ lệ là 81,9%. Theo P. Marcellin, nồng độ trung bình ALT ở nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg âm tính là 127,5 ± 101,21 IU/mL so với nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg dương tính là 142 ± 102,81 IU/mL; mức gia tăng nồng độ ALT từ 2 – dưới 5 lần so với giới hạn trên bình thường chiếm đa số ở 2 nhĩm bệnh nhân HBeAg âm tính và dương tính lần lượt là 47% và 60%(12). Lucio Boglione đã ghi nhận sự tăng nồng độ ALT trung bình trong nghiên cứu là 103,5 (71- 121,5) IU/L(2). N.V.Mùi ghi nhân tỉ lệ tăng ALT < 5 lần so với giá trị bình thường chiếm đến 95,24% và tỉ lệ tăng > 5 lần so với giới hạn trên bình thường chỉ cĩ 4,76%(8). L.T.Phuơng ghi nhận tỉ lệ gia tăng ALT < 5 lần so với giá trị bình thường chiếm đến 88% so với tỉ lệ tăng > 5 lần so với giới hạn trên bình thường là 12%(9). Nồng độ HBVDNA Kết quả chúng tơi cĩ nồng độ HBVDNA trung bình là 5,97 ± 1,36 log10 copies/mL, tỉ lệ > 5 log10 copies/mL chiếm 87,62% và tỉ lệ < 5 log10copies/mL chiếm 12,38%. P. Marcellinghi nhận nồng độ trung bình HBVDNA ở nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg âm tính là 6,86 ± 1,31 log10 copies/mL(12), M. Buti cũng ghi nhận nồng độ HBVDNA trung bình là 6,9 ± 1,51 log10IU/mL(3). Các số liệu này đều cao hơn số liệu nghiên cứu của chúng tơi, điều này cĩ thể lí giải là do thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu và đặc điểm bệnh nhân khác nhau. Đáp ứngđiều trị Chúng tơi ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân cĩ đáp ứng sinh hố ở thời điểm điều trị 6 tháng là 58,1%; 12 tháng là 72,38%; 18 tháng là 90,48% và 24 tháng là 91,43%. Theo San Kyung Jung và cộng sự, tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa vào tháng thứ 6 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 27 là 59,4%, tháng thứ 12 là 82,6%, tháng thứ 18 là 91,2% và tháng thứ 21 vẫn là 91,2%(7). B.Baran và cộng sự ghi nhận tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa vào tháng thứ 6 là 81% và tháng thứ 12 là 94%(1). Theo L.T. Phuơng tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa vào tháng thứ 6 là 63,4% và tháng thứ 12 là 74,5%(9). Nghiên cứu của N.V.Mùi ghi nhận tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa vào tháng thứ 12 lên tới 95,24%(8). Tất cả các nghiên cứu nĩi trên đều cho thấy bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính đều cĩ đáp ứng sinh hố với Tenofovir Disoproxil Fumarate ở các mốc thời điểm điều trị, đặc biệt ở thời điểm 12 tháng (48 tuần) được phần lớn các tác giả nghiên cứu quan tâm. Mặc dù ở thời điểm 12 tháng, nghiên cứu của chúng tơi cĩ tỉ lệ hơi thấp hơn một số nghiên cứu đã nêu trên cĩ thể là do kiểu thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu khác nhau cũng như do sự khác biệt về kiểu gen của siêu vi viêm gan B với HBeAg âm tính ở bệnh nhân nước ta với bệnh nhân các nước Châu Âu, Châu Á khác. Hơn nữa, khi kéo dài việc điều trị Tenofovir lên 18 tháng và 24 tháng thì tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa trong nghiên cứu của chúng tơi cũng gần xấp xỉ với tỉ lệ của tác giả San Kyung Jung và cộng sự, thậm chí cịn cao hơn tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa của tác giả Heathcote E.J. và cộng sự; Maria Buti và cộng sự (điều trị Tenofovir kéo dài 60 tháng) đã báo cáo. Mặt khác, khi phân tích so sánh tỉ lệ đáp ứng sinh hĩa ở các thời điểm 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng và 24 tháng đều cho thấy cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê (p < 0,01). Do đĩ, chúng tơi cĩ thể nĩi rằng việc kéo dài thời gian điều trị > 12 tháng đối với Tenofovir Disoproxil Fumarate ở nhĩm bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính là cần thiết vì nĩ làm gia tăng tỉ lệ đáp ứng điều trị về sinh hĩa. Ngồi ra, trong quá trình phân tích so sánh nồng độ trung bình ALT trước điều trị ở nhĩm cĩ đáp ứng điều trị và nhĩm khơng cĩ đáp ứng điều trị về sinh hĩa, về siêu vi, cũng như về đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi vào thời điểm cuối điều trị, chúng tơi ghi nhận cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê (p < 0,01). Khi tiến hành phân tích hồi qui đơn biến để tìm mối liên quan giữa nồng độ ALT với tình trạng đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính, chúng tơi nhận thấy nồng độ ALT huyết thanh là một biến số tiên đốn một cách cĩ ý nghĩa cho đáp ứng điều trị ở nhĩm bệnh nhân này (OR = 1,15; 95% CI 1,08-1,22; p < 0,01). Chúng tơi ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân cĩ đáp ứng siêu vi ở thời điểm điều trị 6 tháng là 51,43%; 12 tháng là 72,38%; 18 tháng là 89,52% và 24 tháng là 92,38%. Các nghiên cứu về viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính trước đây phần nhiều ít đề cập đến tỉ lệ đáp ứng siêu vi ở 2 thời điểm 3 tháng và 6 tháng. Trong nghiên cứu của Bulent Baran và cộng sự ghi nhận tỉ lệ đáp ứng siêu vi ở nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg âm tính ở thời điểm 6 tháng là 52%, 12 tháng là 82%, 24 tháng là 88% và 36 tháng là 94%; ở nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg dương tính thì tỉ lệ đáp ứng siêu vi 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng lần lượt là 15%, 39%, 61%, 74% và 67%. Sang Kyung Sung ghi nhận tỉ lệ đáp ứng siêu vi ở nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg âm tính ở thời điểm 6 tháng là 56%, 12 tháng là 87,6%, 18 tháng là 92%, 21 tháng là 93%(7). Khi so sánh nồng độ trung bình HBVDNA trước điều trị ở nhĩm cĩ đáp ứng điều trị và nhĩm khơng cĩ đáp ứng điều trị về sinh hĩa, về siêu vi, cũng như về đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi vào thời điểm cuối điều trị, chúng tơi ghi nhận cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Khi tiến hành phân tích hồi qui đơn biến để tìm mối liên quan giữa nồng độ siêu vi B với tình trạng đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính, chúng tơi ghi nhận nồng độ siêu vi B trong huyết thanh là một biến số tiên đốn một cách cĩ ý nghĩa cho đáp ứng điều trị ở nhĩm bệnh nhân này. Tỉ lệ cộng dồn đáp ứng hồn tồn về sinh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 28 hĩa và siêu vi trong nghiên cứu của chúng tơi ở thời điểm 6 tháng là 48,57%, thời điểm 12 tháng là 66,67%, thời điểm 18 tháng 86,67% và thời điểm 24 tháng là 89,52%. Phần lớn các nghiên cứu nĩi trên, các tác giả khơng đề cập đến tỉ lệ đáp ứng hồn tồn về sinh hĩa và siêu vi khi đánh giá đáp ứng điều trị của Tenofovir Disoproxil Fumarate theo thời gian do đĩ chúng tơi khơng cĩ số liệu cụ thể để so sánh, đối chiếu. Chúng tơi cũng ghi nhận tỉ lệ đáp ứng hồn tồn cĩ khuynh hướng gia tăng ở nhĩm điều trị 18 tháng và 24 tháng và nồng độ trung bình ALT, HBV-DNA trước điều trị cĩ liên quan đến đáp ứng hồn tồn sinh hĩa và siêu vi trong điều trị (p < 0,01). Tất cả bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính trong mẫu khảo sát của chúng tơi đều khơng biến mất HBsAg sau khi kết thúc điều trị. Kết quả này cũng phù hợp với báo cáo của nhiều tác giả như P. Marcellin, Heathcote, Bulent Baran, Lê Thanh Phuơng(1,5,9,12) Chúng tơi ghi nhận yếu tố tuổi, giới tính, đặc điểm lâm sàng ở các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu khơng cĩ liên quan đến đáp ứng điều trị kháng siêu vi bằng Tenofovir (p > 0,05). Hơn nữa, sự bùng phát siêu vi (đáp ứng siêu vi “bẻ gảy”) hay bùng phát sinh hĩa (tăng đột ngột ALT lên > 5 lần giới hạn trên bình thường) hoặc xuất hiện tình trạng gan mất bù trong quá trình nghiên cứu khơng ghi nhận.Ngồi ra, tác dụng khơng mong muốn, tác dụng phụ mẫn cảm với thuốc Tenofovir cũng khơng ghi nhận trong hồ sơ bệnh án của mẫu nghiên cứu. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 105 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính với HBeAg âm tính, chúng tơi rút ra kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng Một số bệnh nhân cĩ triệu chứng lâm sàng như mệt mỏi, đầy bụng, chán ăn, đau cơ khớp, vàng da, cổ trướng, gan to, lách to, sao mạch. Đa số bệnh nhân cĩ các chỉ số huyết học nằm trong giới hạn bình thường, chỉ thay đổi khi bệnh nhân ở giai đoạn biến chứng mạn tính giai đọan cuối. Trị số ALT huyết thanh tăng nhẹ, nồng độ trung bình là 105,12 ± 42,4 IU/mL, trong đĩ phần lớn bệnh nhân cĩ mức độ tăng từ 2 – 5 lần so với giới hạn trên bình thường (81,9%). Nồng độ HBVDNA trung bình là 5,97±1,36 log10 copies/mL, > 5 log10 copies/mL cĩ 87,62% và < 5 log10 copies/mL cĩ 12,38%. Đáp ứng điều trị với Tenoforvir ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính cĩ HBeAg âm tính Tỉ lệ bệnh nhân cĩ đáp ứng sinh hố ở thời điểm điều trị 6 tháng là 58,1%; 12 tháng - 72,38%; 18 tháng - 90,48% và 24 tháng - 91,43%. Tỉ lệ bệnh nhân cĩ đáp ứng siêu vi ở thời điểm điều trị 6 tháng là 51,43%; 12 tháng - 72,38%; 18 tháng - 89,52% và 24 tháng - 92,38%. Tất cả bệnh nhân trong nhĩm này đều mất HBsAg sau khi kết thúc điều trị. Việc kéo dài thời gian điều trị với Tenofovir cĩ hiệu quả làm tăng tỉ lệ đáp ứng điều trị. Tuy nhiên, Tenofovir khơng loại trừ được phân tử vịng đĩng đồng hố trị ccc (covalently close circular DNA) trong tế bào gan nên tỉ lệ biến mất HBsAg huyết thanh khơng xảy ra hoặc rất thấp. Cám ơn: Trung Tâm Hịa Hảo TP. HCM đã hỗ trợ chúng tơi thu thập số liệu để hồn thành nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baran B (2015), "Tenofovir disoproxil fumarate has a substantial efficacy against multidrug resistant strains of hepatitis B virus", Liver International. 2. Boglione L,et al (2013), "Kinetics and prediction of HBsAg loss during therapy with analogues in patients affected by chronic hepatitis B HBeAg negative and genotype D", Liver International, tr. 580 - 585. 3. Buti M (2015), "Long-term clinical outcomes in cirrohotic chronic hepatitis B patients treated with tenofovir disoprosil fumarate for up to 5 years", Hepatol Int, 9, tr. 243 - 250. 4. Đơng Thị Hồi An, Cao Minh Nga và Phạm Hồng Phiệt (2003), "Kỹ thuật định típ gen siêu vi viêm gan B bằng Multiplex PCR trên bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính", Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh, 7(1), tr. 145 - 150. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 29 5. European Association for The Study Of The Liver (2012), "EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection", Journal Of Hepatology, 57, tr. 167- 185. 6. Heathcote EJ (2011), "Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B", Journal of Gastroenterology, 140(1), tr. 132–143. 7. Jung SK, Kim KA, Ha SY, Lee HK, Kim YD, Lee BH, Paik WH, Kim JW, Bae WK, Kim NH, Lee JS, Jwa YJ (2015), "Tenofovir disoproxil fumarate monotherapy for nucleos(t)ide analogue-nạve and nucleos(t)ide analogue-experienced chronic hepatitis B patients", Clinical and Molecular Hepatology 21, tr. 41 - 48. 8. Lavanchy D (2005). “Worldwide epidemiology of HBV infection, disease burden, and vaccine prevention”, J Clin Virol 34 Suppl 1, S1-3. 9. Lê Thanh Phuơng (2011), Đột biến Precore / Basal Core Promotor và hiệu quả điều trị Tenofovir trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính, Luận án Chuyên khoa cấp II, Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 10. Marcellin P (2008), "Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B", The New England Journal of Medicine, 359, tr. 2442 - 2455. 11. Nguyễn Hữu Chí (2009), Điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính, Nhà xuất bản Y học, tr. 120 – 154. 12. Nguyễn Văn Mùi và Hồng Vũ Hùng (2010), "Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của toflovir (tenofovir) ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính hoạt động", Tạp chí y dược học quân sự, số 5. Ngày nhận bài báo: 24/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017