Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường bằng bevacizumab tiêm nội nhãn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Phụ bản của Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học Mắt 57 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG BEVACIZUMAB TIÊM NỘI NHÃN Trần Hồng Bảo*, Võ Thị Hoàng Lan* TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát sự tương quan giữa các yếu tố toàn thân và tại chỗ đến hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường bằng Bevacizumab tiêm nội nhãn Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu. Mẫu gồm 57 mắt từ 47 bệnh nhân phù hoàng điểm (HĐ) do đái tháo đường (ĐTĐ) điều trị tại Bệnh viện Mắt TPHCM từ tháng 9/2014 đến tháng 5/2015. Tất cả bệnh nhân được đánh giá toàn diện tình trạng mắt bằng sinh hiển vi và soi đáy mắt gián tiếp, đo thị lực kính và chụp cắt lớp cố kết quang học võng mạc (OCT) để đo chiều dày võng mạc trung tâm (CRT) và xác định hình thái phù võng mạc. Bệnh nhân sau đó được tiêm nội nhãn 3 mũi Bevacizumab 1,25mg/0,05ml cách nhau 1 tháng. Biến kết cục chính là sự thay đổi thị lực (đánh giá theo ETDRS) và sự thay đổi CRT, với thời gian theo dõi 3 tháng. Một số yếu tố được ghi nhận như: tuổi, giới, tiền sử gia đình, thời gian mắc ĐTĐ, tình trạng kiểm soát đường huyết, tình trạng huyết áp, tình trạng đạm niệu, tình trạng lipid máu, hút thuốc lá, tình trạng thủy tinh thể, giai đoạn bệnh võng mạc ĐTĐ (BVMĐTĐ), hình thái phù HĐ, thị lực khởi điểm, CRT khởi điểm để khảo sát tương quan với hiệu quả điều trị. Kết quả: Sự thay đổi thị lực sau điều trị là 6,73 ± 9,52 ký tự ETDRS (p<0,001), sự thay đổi CRT sau điều trị là 80,35±114,19µm (p<0,001); giữa thay đổi thị lực và thay đổi CRT có tương quan thuận (R=0,537 và p<0,001). Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi thị lực sau điều trị là: tình trạng kiểm soát đường huyết (OR=16,85), vi đạm niệu dương tính(OR=30) và BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh(OR=63). Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi CRT sau điều trị là: vi đạm niệu dương tính(OR=6,33), rối loạn lipid máu (OR=4,96) và CRT khởi điểmnặng (OR=0,12). Kết luận: Bevacizumab có hiệu quả cải thiện có ý nghĩa thị lực và CRT trong bệnh lý phù hoàng điểm ĐTĐ. Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sự phục hồi thị lực là kiểm soát đường huyết kém, vi đạm niệu dương tínhvà BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phục hồi CRT là vi đạm niệu dương tính và rối loạn lipid máu. Từ khóa: phù hoàng điểm đái tháo đường, bệnh võng mạc đái tháo đường, yếu tố nguy cơ, Bevacizumab. ABSTRACT PROGNOSTIC FACTORS OF TREATMENT OUTCOMES IN INTRAVITREAL BEVACIZUMAB FOR DIABETIC MACULAR EDEMA Tran Hong Bao, Vo Thi Hoang Lan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 20 - Supplement of No 1 - 2016: 57 - 62 Purpose: To evaluate the effect of selected systemic and local factors on treatment outcomes in intravitreal Bevacizumab therapy for diabetic macular edema. Methods: Prospective cohort study. 57 eyes of 47 patients with diabetic macular edema (DME) treated in Ho Chi Minh city Eye Hospital from September 2014 to May 2015 was enrolled in this study. BCVA measurement and ophthalmic examination utilizing slit-lamp biomicroscopy and indirect ophthalmoscopy were performed; OCT was used to evaluate CRT and edema type. At monthly interval, all patients were treated with 3 injections of * Bộ môn Mắt Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: BS. Trần Hồng Bảo ĐT: 0906369896 Email: hongbao.tranvn@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Phụ bản của Số 1 * 2016 Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt 58 intravitreal Bevacizumab 1.25mg/0.05ml. The main outcome measures were BCVA change (ETDRS letter) and CRT change after 3-month follow-up time. Some systemic and local factors were recorded to assess their correlations with treatment outcomes. Result: Mean BCVA change was 6.73 ± 9.52 ETDRS letters (p<0,001), mean CRT change was 80.35±114.19 µm (p<0.001). CRT change was found to be positively correlated with BCVA change (R=0.537; p<0.001). Prognostic factors of BCVA change are high HbA1c level (OR=16.85), proteinuria (OR=30) and PDR (OR=63). Prognostic factors of CRT change are proteinuria (OR=6.33), hyperlipidemia (OR=4.96) and severe baseline CRT (OR=0.12). Conclusion: Intravitreal injection of Bevacizumab was demonstrated to be a significantly effective treatment for DME. Prognostic factors associating with BCVA result are poor control of glycaemia, proteinuria and PDR. Factors associating with CRT result are proteinuria, hyperlipidemia; severe baseline CRT appears to be a protective factor. Key words: diabetic macular edema, diabetic retinopathy, risk factor, Bevacizumab. MỞ ĐẦU Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện nay được xem như một “dịch bệnh không lây lan” với tần suất mắc toàn cầu dự đoán là 552 triệu người vào năm 2030(3). Ở Việt Nam, theo thống kê của Viện Nội tiết Trung Ương (2012), số người mắc là 4,5 triệu người. 100% bệnh nhân ĐTĐ sẽ phát sinh bệnh võng mạc đái tháo đường (BVMĐTĐ) sau 20 năm, trong đó phù hoàng điểm (HĐ) do ĐTĐ là nguyên nhân chính gây giảm thị lực(6). Đây là một gánh nặng lớn cho nền kinh tế về thiệt hại sức lao động và chi phí điều trị. Laser quang đông điểm và lưới là điều trị kinh điển của phù HĐ do ĐTĐ, tuy nhiên cơ chế tác dụng chưa rõ ràng cũng như hiệu quả của phương pháp này ở dạng phù HĐ lan tỏa còn hạn chế. Sử dụng corticoid tại chỗ mang lại hiệu quả giảm phù đáng kể, tuy nhiên tỉ lệ biến chứng đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp còn cao; cũng như kết quả điều trị cắt dịch kính qua pars plana vẫn còn gây tranh cãi. Chất kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một trọng tâm nghiên cứu gần đây, với khả năng ức chế trực tiếp chất VEGF – một trong những cơ chế bệnh sinh chính của phù HĐ do ĐTĐ(2,7). Những nghiên cứu bước đầu về sử dụng kháng VEGF như điều trị tại chỗ đã cho những kết quả nhất định(1,9,11,13,14,15). Tuy nhiên điều trị bằng chất kháng VEGF là điều trị tại chỗ, do đó hiệu quả điều trị của chất này còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố toàn thân và tại chỗ khác. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá những yếu tố toàn thân và tại chỗ ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị phù HĐ do ĐTĐ bằng Bevacizumab tiêm nội nhãn, với thời gian theo dõi 3 tháng sau lần tiêm đầu tiên. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đây là một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu, có can thiệp. Mẫu gồm 57 mắt từ 47 bệnh nhân phù HĐ do ĐTĐ điều trị tại khoa Dịch kính – Võng mạc, bệnh viện Mắt TPHCM từ tháng 9 năm 2014 đến tháng 5 năm 2015. Tiêu chuẩn chọn bệnh là bệnh nhân ĐTĐ týp 2, tuổi từ 18 trở lên, phù HĐ có ý nghĩa lâm sàng ảnh hưởng vùng trung tâm như định nghĩa của ETDRS(4), thị lực từ 1/10 trở lên và độ dày võng mạc trung tâm (CRT) từ 250 µm trở lên. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: a) phù HĐ do nguyên nhân khác; b) đã có điều trị phù HĐ do ĐTĐ trước đó; c) glaucoma không kiểm soát được; d) suy thận phải chạy thận nhân tạo; e) tiền sử bệnh lý tim mạch trong vòng 6 tháng (trừ tăng huyết áp); f) có thai hay dự định có thai. Sau khi ghi nhận đầy đủ tiền sử bệnh lý nội ngoại khoa và nhãn khoa, bệnh nhân được thăm khám nhãn khoa hệ thống bao gồm đo thị lực kính theo ETDRS, nhãn áp, khám mắt bằng sinh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Phụ bản của Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học Mắt 59 hiển vi và soi đáy mắt với sự hỗ trợ của kính Volk +90D, chụp OCT để khảo sát hình thái phù HĐ và CRT. Sau đó bệnh nhân được đo huyết áp, HbA1c, đạm niệu 24 giờ và bilan lipid. Bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp khi đang điều trị tăng huyết áp hay huyết áp tâm thu ≥140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥90 mmHg (JNC VIII), có vi đạm niệu khi albumin từ 30-299 mg trong nước tiểu 24 giờ và tăng lipid máu khi HDL-c 200 mg/dL và LDL-c >130mg/dL (NCEP-ATP IV), kiểm soát đường huyết kém khi HbA1c >7% (Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ 2007). Quy trình tiêm Bevacizumab nội nhãn được chuẩn bị với quy trình vô trùng trong phòng mổ. Bệnh nhân được nhỏ tê bằng Tetracaine 1% và đặt vành mi. Lượng thuốc tiêm là 0,06ml Bevacizumab 25mg/ml với vị trí tiêm cách rìa 3,5-4mm ở vùng thái dương trên, bằng kim 30G. Bệnh nhân được khám sau thủ thuật 1 tuần và 1 tháng cho đến 1 tháng sau mũi tiêm cuối cùng thì thị lực kính và CRT được đo lại. Thị lực trước điều trị được phân thành 3 nhóm: thấp (35- 60 ký tự), trung bình (61-75 ký tự) và cao (>75 ký tự); cải thiện thị lực được phân thành 2 nhóm: >10 ký tự và ≤10 ký tự ETDRS. CRT trước điều trị được phân 3 nhóm: tăng nhẹ (<300 µm), vừa (300-399 µm) và nặng (≥400 µm); cải thiện CRT được phân thành 2 nhóm: >60 µm và ≤60 µm. Các yếu tố toàn thân thu thập là tuổi, thời gian phát hiện ĐTĐ, kiểm soát đường huyết, tình trạng huyết áp, đạm niệu và lipid máu; các yếu tố tại chỗ được khảo sát là thị lực trước điều trị, tình trạng thủy tinh thể, giai đoạn BVMĐTĐ. Thời gian theo dõi là 3 tháng. Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0 và Stata 10.0. Biến định tính được trình bày tỉ lệ và phép kiểm chi bình phương. Biến định lượng được trình bày bằng trung bình và độ lệch chuẩn, phép kiểm t-student và Wilcoxon. Tương quan giữa cải thiện thị lực và cải thiện CRT được phân tích bằng tương quan tuyến tính. Tương quan giữa các yếu tố và kết quả điều trị được phân tích bằng hồi quy logistic đa biến. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p≤0,05. KẾT QUẢ Nghiên cứu của chúng tôi thu thập số liệu từ 57 mắt của 47 bệnh nhân phù HĐ do ĐTĐ. 23 (48,9%) bệnh nhân là nam và 24 (51,1%) là nữ. Tuổi trung bình là 53,57±8,86. Thời gian phát hiện ĐTĐ trung bình là 9,36±4,82 năm, trong đó 29 bệnh nhân (61,7%) có thời gian phát hiện từ 10 năm trở lại và 18 (38,5) có thời gian phát hiện >10 năm. HbA1c trung bình là 8,14±1,61, trong đó 34 (72,3%) bệnh nhân có HbA1C >7%. Tình trạng vi đạm niệu dương tính ở 22 bệnh nhân (46,8%), 27 bệnh nhân (57,4%) có tăng huyết áp và 24 (54,1%) có tăng lipid máu. Trong số 57 mắt, 18 mắt (31,6%) đã thay thủy tinh thể nhân tạo. BVMĐTĐ tăng sinh xuất hiện ở 20 mắt (35,1%), trong đó 17 mắt đã quang đông toàn võng mạc trước đó và 3 mắt được quang đông trong quá trình nghiên cứu. Thị lực trung bình trước điều trị là 59,46±14,69 ký tự ETDRS; 28 mắt (49,1%) ở nhóm thị lực thấp, 22 (38,6%) nhóm trung bình và 7 mắt (12,3%) ở nhóm cao. CRT trung bình trước điều trị là 377,91±122,17; 15 mắt (26,3%) ở nhóm tăng CRT nhẹ, 26 mắt (45,6%) ở nhóm tăng vừa và 16 mắt (28,1%) ở nhóm nặng. Phù HĐ dạng xốp chiếm đa số với 27 mắt (47,4%), dạng nang chiếm 33,3% và bong võng mạc thanh dịch chiếm 19,3%. Kết thúc thời gian theo dõi, thị lực kính trung bình là 66,19±13,84 ký tự, tăng 6,73±9,52 ký tự (phép kiểm t bắt cặp, p<0,001); tuy nhiên, ở phân nhóm thị lực khởi điểm cao, sự cải thiện không có ý nghĩa thống kê (phép kiểm Wilcoxon, p=0,91). 15 mắt (26,3%) tăng trên 10 ký tự và 42 mắt (73,7%) không đạt mức trên. CRT trung bình sau điều trị là 297,56±85,58 µm, giảm 80,35±114,19 µm (phép kiểm t bắt cặp, p<0,001); tuy nhiên, ở phân nhóm CRT khởi điểm tăng nhẹ, sự cải thiện không có ý nghĩa thống kê (phép kiểm Wilcoxon, p=0,19). 34 mắt (59,6%) giảm trên 60 µm và 23 mắt (40,4%) không đạt mức này. (Hình 1) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Phụ bản của Số 1 * 2016 Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt 60 Hình 1. Cải thiện thị lực (trái) và CRT (phải) 1 tháng sau lần tiêm nội nhãn thứ 3 Chúng tôi nhận thấy có mối tương quan thuận, tuyến tính giữa cải thiện thị lực và cải thiện CRT sau điều trị (trị số Spearman = 0,537 và p<0,001) (Hình 2). Phương trình thể hiện sự tương quan giữa cải thiện thị lực và cải thiện CRT như sau: Cải thiện thị lực = 0,045 x cải thiện CRT + 3,14. Hình 2. Sự tương quan giữa cải thiện thị lực và cải thiện CRT sau điều trị Chúng tôi không ghi nhận biến chứng nghiêm trọng nào xảy ra trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Hồi quy logistic đa biến được sử dụng để tìm các yếu tố ảnh hưở;ng đến hiệu quả điều trị. Chúng tôi tìm thấy những yếu tố sau đây có ảnh hưởng đến kết quả điều trị (Bảng 1). Bảng 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị với tỷ số chênh Hiệu quả điều trị Yếu tố ảnh hưởng Tỷ số chênh (KTC 95%) p Cải thiện thị lực HbA1c >7% 16,85 (1,02-276,28) 0,048 Vi đạm niệu (+) 30 (1,49-600) 0,026 BVMĐTĐ tăng sinh 63 (1,43-2769) 0,032 Cải thiện CRT Vi đạm niệu (+) 6,33 (1,46-27,3) 0,013 Hyperlipidemia (+) 4,96 (1,15-21,4) 0,032 Tăng CRT nặng 0,12 (0,02-0,67) 0,015 BÀN LUẬN Cơ chế bệnh sinh của phù HĐ do ĐTĐ rất phức tạp và còn nhiều điểm chưa được tìm hiểu hết. Tuy nhiên, VEGF đã được chứng minh là một trong những yếu tố then chốt phá hủy hàng rào máu – võng mạc trong, gây thoát dịch vào khoang gian bào. Do đó, kháng VEGF được xem như liệu pháp đánh trúng đích trong phù HĐ do ĐTĐ. Bevacizumab là chất kháng VEGF có khả năng gắn kết và ức chế tất cả các đồng dạng của VEGF-A, hiệu quả của chất này trong điều trị phù HĐ do ĐTĐ đã được nhắc đến trong nhiều nghiên cứu(1,9,11,13,14,15). Không chỉ được sử dung trong điều trị phù HĐ do ĐTĐ, Bevacizumab còn được sử dụng điều trị bệnh lý phù HĐ do các nguyên nhân khác như tắc tĩnh mạch võng mạc, thoái hóa HĐ tuổi già; gần đây Bevacizumab còn được nghiên cứu sử dụng trong BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh. Tính hiệu quả và an toàn của Bevacizumab trong điều trị Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Phụ bản của Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học Mắt 61 phù HĐ do ĐTĐ và các nguyên nhân khác đã được chứng minh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, Bevacizumab có hiệu quả cải thiện có ý nghĩa về mặt giải phẫu và chức năng trong bệnh cảnh phù HĐ do ĐTĐ. Kết quả của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của các tác giả đã thực hiện trước đây(1,9,11,13,14,15). Ngoài ra, chúng tôi tìm thấy mối tương quan thuận, tuyến tính giữa cải thiện thị lực và cải thiện CRT sau điều trị. Tương quan này không mạnh, gợi ý hiệu quả điều trị còn phụ thuộc nhiều yếu tố khác, sẽ được chúng tôi đề cập sau. Cùng phân tích vấn đề này như chúng tôi, Haritoglou(7) và Ozturk(10) không tìm thấy mối tương quan giữa thị lực và CRT. Sự khác biệt này có thể do khác biệt về đặc điểm dịch tễ và chọn mẫu của 2 dân số. Phân tích các yếu tố toàn thân, kiểm soát đường huyết kém (HbA1c >7%) và vi đạm niệu dương tính là yếu tố ảnh hưởng xấu đến kết cục thị lực (tỷ số chênh 16,85 và 30). Trong số 38 mắt có cơ địa kiểm soát đường huyết kém, 86,8% không đạt mục tiêu cải thiện >10 ký tự ETDRS, và tỷ lệ này là 89,7% ở tình trạng vi đạm niệu dương tính. Tuy không có nghiên cứu để đối chiếu, kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Roy(12) và WESDR(8) cho biết kiểm soát đường huyết kém và vi đạm niệu dương tính là yếu tố nguy cơ của phù HĐ do ĐTĐ và BVMĐTĐ. Trong nghiên cứu của Ozturk(10), HbA1c cũng có tương quan nghịch với cải thiện thị lực. Về các yếu tố tại chỗ, chúng tôi nhận thấy BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự cải thiện thị lực (tỷ số chênh 63). Trong 20 mắt BVMĐTĐ tăng sinh, 95% số mắt không đạt mức cải thiện >10 ký tự ETDRS. Do đó, giai đoạn tăng sinh có vẻ là một yếu tố tiên lượng bất lợi trong điều trị phù HĐ do ĐTĐ bằng Bevacizumab. Về tương quan của các yếu tố toàn thân lên sự cải thiện về mặt giải phẫu, chúng tôi nhận thấy vi đạm niệu dương tính và tăng lipid máu là 2 yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị (tỷ số chênh lần lượt 6,33 và 4,96). Kết quả này bổ sung kết luận của WESDR(8) và ETDRS(5) cho biết vi đạm niệu dương tính và tăng lipid máu có liên quan, trực tiếp hay gián tiếp, đến tần suất phát sinh phù HĐ do ĐTĐ. Hai yếu tố toàn thân này đóng vai trò yếu tố tiên lượng bất lợi đối với sự cải thiện CRT. Cuối cùng, khi phân tích các yếu tố tại chỗ, chúng tôi nhận thấy hình thái phù HĐ trên OCT không phải là yếu tố ảnh hưởng đến cải thiện CRT sau điều trị; thay vào đó, tăng CRT khởi điểm mức độ nặng (≥400 µm) đóng vai trò yếu tố bảo vệ (tỷ số chênh 0,12). Kết quả của chúng tôi không tương đồng với kết quả của Mi In Roh(11), có lẽ điều này xuất phát từ đặc điểm dịch tễ, cỡ mẫu cũng như thiết kế nghiên cứu. Nghiên cứu của chúng tôi có những hạn chế nhất định. Đầu tiên, cỡ mẫu của chúng tôi không quá lớn. Thứ 2 là thời gian theo dõi chưa dài. Tuy nhiên, thay đổi về mặt giải phẫu và chức năng là rất rõ ràng. Và cuối cùng là nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại 1 trung tâm duy nhất, do đó kết quả có thể chưa đủ phổ quát. KẾT LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi góp phần chứng minh Bevacizumab tiêm nội nhãn là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả đối với phù HĐ do ĐTĐ, với kết quả rất hứa hẹn. Có sự tương quan thuận, tuyến tính giữa phục hồi về giải phẫu và chức năng vùng HĐ. Các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự cải thiện thị lực là kiểm soát đường huyết kém, vi đạm niệu dương tính và bệnh võng mạc đái tháo đường giai đoạn tăng sinh. Các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự cải thiện độ dày võng mạc trung tâm là vi đạm niệu dương tính và tăng lipid máu, tăng độ dày võng mạc trung tâm khởi điểm mức độ nặng đóng vai trò yếu tố bảo vệ. Tuy nhiên, rất cần thiết có những nghiên cứu quy mô và đa trung tâm với cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi dài hơn để phân tích cụ thể và chi tiết hơn nữa kết quả điều trị cũng như các yếu tố tiên lượng điều trị. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Phụ bản của Số 1 * 2016 Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Astam N, Batioglu F, and Ozmert E (2009), "Short-term efficacy of intravitreal bevacizumab for the treatment of macular edema due to diabetic retinopathy and retinal vein occlusion".Int Ophthalmol. 29(5): p. 343-8. 2. Chun DW, et al (2006), "A pilot study of multiple intravitreal injections of ranibizumab in patients with center-involving clinically significant diabetic macular edema".Ophthalmology. 113(10): p. 1706-12. 3. Danaei G, et al (2011), "National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants".Lancet. 378(9785): p. 31-40. 4. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1985), "Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group".Arch Ophthalmol. 103(12): p. 1796-1806. 5. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1996), "Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Report 22".Arch Ophthalmol. 114(9): p. 1079-84. 6. Fong DS, et al (2004), "Diabetic retinopathy".Diabetes Care. 27(10): p. 2540-53. 7. Haritoglou C, et al (2006), "Intravitreal bevacizumab (Avastin) therapy for persistent diffuse diabetic macular edema".Retina. 26(9): p. 999-1005. 8. Klein R, et al (1984), "The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema".Ophthalmology. 91(12): p. 1464-74. 9. Kumar A and Sinha S (2007), "Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of diffuse diabetic macular edema in an Indian population".Indian J Ophthalmol. 55(6): p. 451-5. 10. Ozturk BT, et al (2011), "Glucose regulation influences treatment outcome in ranibizumab treatment for diabetic macular edema".J Diabetes Complications. 25(5): p. 298-302. 11. Roh MI, Kim JH, and Kwon OW (2010), "Features of optical coherence tomography are predictive of visual outcomes after intravitreal bevacizumab injection for diabetic macular edema".Ophthalmologica. 224(6): p. 374-80. 12. Roy R, et al (2013), "The effects of renal transplantation on diabetic retinopathy: clinical course and visual outcomes".Indian J Ophthalmol. 61(10): p. 552-6. 13. Soheilian M, et al (2007), "Intravitreal bevacizumab (avastin) injection alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation as primary treatment of diabetic macular edema".Retina. 27(9): p. 1187-95. 14. Soheilian M, et al (2009), "Randomized trial of intravitreal bevacizumab alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation in diabetic macular edema".Ophthalmology. 116(6): p. 1142-50. 15. Tareen IU, et al (2013), "Primary effects of intravitreal bevacizumab in patients with diabetic macular edema".Pak J Med Sci. 29(4): p. 1018-22. Ngày nhận bài báo: 24/11/2015 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 27/11/2015 Ngày bài báo được đăng: 01/02/2016