Kết quả theo dõi bệnh nhân xạ trị sau phẫu thuật u tuyến tuyến yên

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 28 KẾT QUẢ THEO DÕI BỆNH NHÂN XẠ TRỊ SAU PHẪU THUẬT U TUYẾN TUYẾN YÊN Nguyễn Văn Đô*, Nguyễn Văn Khôi** TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá sự kiểm soát u, kiểm soát sự tăng chế tiết hormone, tỷ lệ và thời gian gây nên suy giảm chức năng tuyến yên sau xạ trị. Đối tượng và phương pháp: Hồi cứu hồ sơ của 68 bệnh nhân u tuyến tuyến yên được phẫu thuật và xạ trị ngoài bằng máy gia tốc tuyến tính tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 2003 đến 2007. Kết quả: Sau thời gian theo dõi 13 năm, tỷ lệ kiểm soát khối u đạt được là 94% đối với u tuyến yên không chế tiết và 100% cho u tuyến yên chế tiết. Tỷ lệ kiểm soát nội tiết 29 trong số 32 bệnh nhân (90,6%). Theo dõi nội tiết với 61 bệnh nhân, sau thời gian trung bình 9,43 năm (8,83-12,85 năm). 53 trong số 61 bệnh nhân (87%) cho thấy có bằng chứng rối loạn nội tiết của tuyến yên sau xạ trị. Trong đó, 51 bệnh nhân (84%) cần một liệu pháp điều trị hormone thay thế. Kết luận: Xạ trị sau phẫu thuật u tuyến tuyến yên có hiệu quả cao trong việc kiểm soát nội tiết và ngăn ngừa tái phát của u. Tuy nhiên, suy chức năng nội tiết là hậu quả thường thấy và cần phải có một chế độ theo dõi thích hợp để chẩn đoán sớm, từ đó có chế độ điều trị kịp thời. Từ khóa: Xạ trị, kiểm soát khối u, kiểm soát nội tiết, điều trị nội tiết thay thế. ABSTRACT THE RESULTS OF PATIENTS WITH PITUITARY ADENOMAS AFTER POSTOPERATIVE RADIATION THERAPY Nguyen Van Do, Nguyen Van Khoi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 2 - 2017: 28 - 33 Purposes: Evaluation of tumor control, normalization of hormonal hypersecretion, including incidence and time course of pituitary dysfunction after radiotherapy of pituitary adenomas. Patients and Methods: In a retrospective study, the data of 68 patients with pituitary macroadenomas treated between 2003 to 2007 at Cho Ray Hospital. All patients had been treated with external-beam radiotherapy with a mean dose of 50.4 Gy (range 46–54 Gy). Results: After a follow-up of 13 years the local tumor control rate achieved was 94.0% for non-secreting adenomas and 100% for secreting adenomas, respectively. Normalization of endocrine hypersecretion was noted in 29 of 32 patients (90.9%). Detailed endocrinological follow-up data were analyzed in 61 patients. After a median follow-up of 9.43 years (range 8.83–12.85 years), in 53 of 61 patients (87%) a hypopituitarism was showed evidence of radiotherapy-induced pituitary disorders. 51 patients (84%) required a hormone replacement therapy. Conclusions: Radiotherapy after pituitary surgery is highly effective in reducing hormonal hypersecretion and preventing recurrences of pituitary adenomas. However, pituitary insufficiencies are commonly observed after radiotherapy requiring a close follow-up to diagnosis of pituitary dysfunction and an early inception of hormone * Khoa Hóa xạ trị Bệnh Viện Chợ Rẫy. ** Bệnh Viện Chợ Rẫy. Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Văn Đô ĐT: 0918198099 Email: docrhvn@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 29 replacement therapy. Keywords: Radiotherapy, tumor control, Endocrine control, hormone replacement therapy. MỞ ĐẦU U tuyến tuyến yên là các u có đặc điểm mô bệnh học lành tính. U tuyến yên có thể gây chèn ép cấu trúc mô tuyến yên lành, khi u phát triển lên trên gây chèn ép giao thoa thị, thần kinh thị làm thu hẹp thị trường, giảm thị lực nhiều hoặc mù. Ngoài ra, u còn gây nên triệu chứng nhức đầu và rối loạn chức năng thần kinh, nội tiết, đặc biệt là tăng chế tiết hormone. Phẫu thuật là mô thức điều trị được ưu tiên, phẫu thuật cho các u tuyến yên thường là vi phẫu hoặc phẫu thuật nội soi lấy u qua đường xương bướm. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát 5 năm sau phẫu thuật vào khoảng 20%, 10 năm khoảng 40%[8,17]. Xạ trị qui ước được xem là một phương thức điều trị tốt cho các u tuyến tuyến yên. Xạ trị bổ túc sau mổ có tỷ lệ kiểm soát u là khoảng 90% sau 10 năm[8,18]. Như vậy, để đánh giá đầy đủ về kết quả điều trị đòi hỏi bệnh nhân phải được theo dõi lâu dài, mục đích nghiên cứu của chúng tôi là đánh giá tỷ lệ kiểm soát khối u, kiểm soát tăng chế tiết hormone và tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến xạ trị qui ước sau mổ cho các bệnh nhân u tuyến tuyến yên. Ngoài ra, chúng tôi còn đánh giá tỷ lệ mắc và thời gian xảy ra của tình trạng suy giảm chức năng nội tiết của tuyến yên sau xạ trị. ĐỐI TƯỢNG -NHỮNG PHƯƠNG PHÁP Đặc điểm bệnh nhân 68 bệnh nhân u tuyến tuyến yên xạ trị qui ước tại bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 2003 đến năm 2007. Độ tuổi trung bình là 42,2 (23-77). Trong tất cả các bệnh nhân, mức độ xâm lấn của khối u trước phẫu thuật đã được xác định dựa trên CT scan hoặc MRI. Tất cả các khối u được phân loại là macroadenomas tuyến yên khi (>1 cm đường kính). Chi tiết về mức độ xâm lấn của khối u trước phẫu thuật nêu trong (Bảng 1) và đặc điểm về chức năng của u (Bảng 2). Bảng 1: Đặc điểm xâm lấn của u trước phẫu thuật (n = 68). Mức độ xâm lấn của u Số bệnh nhân (%) U nằm trong hố yên 3 (4,4) U xâm lấn sang bên 28 (41,2) U xâm lấn lên trên 12 (17,6) U xâm lấn lên trên, sang bên 18 (26,5) U xâm lấn khác 7 (10,3) Bảng 2: Đặc điểm chức năng của u Loại nội tiết Số bệnh nhân (%) Không chế tiết 36 (53%) Prolactin 12 (17,6%) GH 11 (16,2%) ACTH 4 (5,9%) Tiết nhiều hơn 1 loại hormon 5 (7,3%) Tất cả các bệnh nhân đều đã được phẫu thuật trước xạ trị (51 bệnh nhân được mổ qua đường xương bướm, 10 bệnh nhân được mổ qua đường mở sọ. 7 bệnh nhân được mổ hơn 2 lần do u tái phát). Xạ trị qui ước CT/ MRI mô phỏng được thực hiện cho tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị xạ trị. 60 bệnh nhân (88%) có bằng chứng của khối u còn sót lại, 8 bệnh nhân (12%) được điều trị mà không có bằng chứng rõ ràng của khối u còn lại nhưng có tăng tiết hormone kéo dài khi đó xạ trị hỗ trợ dựa trên thể tích khối u trước phẫu thuật. Xạ trị qui ước với máy xạ trị gia tốc tuyến tính, năng lượng cao, chúng tôi thiết kế với ba trường chiếu: hai trường bên và một trường chếch trước. Tất cả các trường chiếu xạ đều được xạ trị mỗi ngày, liên tục 5 ngày/ tuần. Tổng liều trung bình 50,4 Gy (dao động từ 46 đến 54Gy) với đường đồng liều được chọn là 95%, suất liều hàng ngày từ 1,8-2 Gy. Tổng số ngày xạ trị từ 23 đến 28 ngày. Chín trong số mười lăm bệnh nhân có u chế tiết Prolactin và bảy trong số mười ba bệnh nhân có u chế tiết GH được điều trị kết hợp với thuốc kháng tiết. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 30 Theo dõi bệnh nhân được khám và theo dõi tại khoa Ung bướu bệnh viện Chợ Rẫy bao gồm đánh giá tổng trạng, chụp CT/ MRI vùng sọ não hàng năm, đánh giá đáp ứng của u dựa theo tiêu chuẩn RECIT. Đánh giá nội tiết Khám nội tiết được thực hiện cho tất cả các bệnh nhân. Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 15.0. KẾT QUẢ Tỷ lệ kiểm soát u và sống còn toàn bộ bảng 3 Một bệnh nhân tử vong do khối u tiến triển tại chỗ, 2 bệnh nhân chết không rõ nguyên nhân. Trong số bốn bệnh nhân còn lại, nguyên nhân tử vong được xác định như sau: đột quỵ :1 bệnh nhân; viêm phổi: 1 bệnh nhân; nhồi máu cơ tim: 2 bệnh nhân; viêm phúc mạc do thủng ruột: 1 bệnh nhân. Trong số bệnh nhân có u tuyến yên không chế tiết có 2 trường hợp bệnh tiến triển tại thời điểm 5,9, và 6,8 năm (trung bình 6,35 năm) sau khi xạ trị. Cả hai bệnh nhân cần phẫu thuật lại. Một bệnh nhân tử vong 6,4 năm sau do khối u tái phát và gây tăng áp lực nội sọ liên quan đến khối u. Bệnh nhân còn lại được xạ phẫu thêm bằng dao Gamma. Trong số các bệnh nhân có u chế tiết, không có bệnh nhân nào có dấu hiệu tiến triển của khối u. Bảng 3: Tỷ lệ kiểm soát khối u và tỷ lệ sống còn. Bệnh nhân (%) 5 năm theo dõi (%) 10 năm theo dõi (%) Tỷ lệ sống còn Sống còn toàn bộ 68 95,6 89,7 Sống còn không bệnh 68 100 100 Tỷ lệ kiểm soát khối u Toàn bộ 68 100 97,1 U không chế tiết 36 100 94,4 U chế tiết 32 100 100 Bảng 4: Kiểm soát nội tiết ở bệnh nhân u chế tiết (n = 32). Loại hormon Bệnh nhân Nồng độ hormon về bình thường không cần điều trị nội tiết Nồng độ hormon về bình thường cần điều trị nội tiết Nồng độ hormon không trở về bình thường Prolactin 15 6 7 2 GH 13 6 6 1 ACTH 4 4 Bảng 5: Đặc điểm chức năng tuyến yên trước và điều trị. Số BN (%) Suy tuyến yên 1 phần (%) Suy tuyến yên toàn bộ (%) Cần điều trị nội tiết thay thế (%) Trước mổ 17 (28%) 16 (26%) 1 (1,6%) 4 (6%) Sau mổ 28 (46%) 26 (43%) 2 (3%) 20 (33%) Sau xạ trị 53 (57%) 18 (30%) 35 (57%) 52 (85%) Với u tuyến yên tăng chế tiết Có 29/ 32 bệnh nhân (90,6%) có nồng độ hormon trở về mức bình thường (n = 32; GH, n = 13; PL, n = 15; ACTH, n = 4). Sau xạ trị, thời gian trung bình để nồng độ hormone trở về mức bình thường và có điều trị bằng thuốc bổ sung là 3,75 năm (95% CI,1,45-8,67 năm). Thời gian trung bình để nồng độ hormon trở về mức bình thường nếu không dùng thuốc bổ sung là 9,76 năm với độ tin cậy 95%. Tác dụng phụ liên quan đến xạ trị Suy chức năng tuyến yên do xạ trị gây ra ít nhất với một loại nội tiết tố xảy ra ở 53 trong số 61 bệnh nhân (87%) Bảng 5. Có hai bệnh nhân (2,9%%) có bằng chứng biến chứng mạch máu với thời gian trung bình 4,8 năm sau xạ trị. Không có biến chứng gây ra hoại tử não cũng không có bệnh nhân nào xuất hiện khối u ác tính liên quan đến xạ trị. Bệnh lý ác tính không liên quan đến xạ trị được chẩn đoán: 5 năm bệnh nhân (7,4%), trong đó bao Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 31 gồm ung thư thận (n = 1), ung thư thanh quản (n = 1), ung thư vòm hầu (n = 1), ung thư tuyến tiền liệt (n = 1) và ung thư đại tràng (n = 1). Bảng 6: Thời gian từ xạ trị đến tiến triển suy tuyến yên.. Thời gian phát triển suy tuyến yên không có HRT (năm) Thời gian phát triển suy tuyến yên có HRT (năm) Trục sinh dục 1,96 4,15 Trục tuyến giáp 4,67 4,87 Trục thượng thận 7,08 7,77 HRT: điều trị thay thế hormone BÀN LUẬN Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả của xạ trị qui ước bổ sung sau phẫu thuật cho bệnh nhân u tuyến tuyến yên. Phân tích tỷ lệ kiểm soát u, tỷ lệ kiểm soát nội tiết tố, cũng như tỷ lệ và thời gian suy tuyến yên sau xạ trị. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu này được chẩn đoán macroadenomas tuyến yên, khoảng 98% trường hợp là u có xâm lấn và lan tràn ra xung quanh trước khi phẫu thuật cắt bỏ khối u, và 88% trường hợp có u còn lại tại thời gian xạ trị. Việc kiểm soát khối u sau 10 năm theo dõi là 95,2% so sánh với kết quả của tác giả Grabenbauer, McCord(9) và một số tác giả khác có tỷ lệ kiểm soát u từ 80% đến 88%(19). Bệnh nhân u tuyến yên không chế tiết hormone, tỷ lệ kiểm soát khối u là 94% so sánh với tác giả Grabenbauer(4) và một số tác giả khác(5) cho thấy tỷ lệ kiểm soát u thấp hơn 85% sau 10 năm. Đối với các u tuyến tuyến yên chế tiết, nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả kiểm soát u rất tốt; một số tác giả khác thì cho rằng xạ trị có tỷ lệ kiểm soát u thấp(5,16). Ngược lại, theo tác giả Tsang và cộng sự, xạ trị có hiệu quả cao trong việc kiểm soát khối u chế tiết(19). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân U tuyến chế tiết trong lô nghiên cứu của chúng tôi khá thấp. Xạ trị cũng được xem là có hiệu quả trong việc kiểm soát sự tăng tiết hormone bệnh lý. Trong nghiên cứu này, kiểm soát được sự tăng tiết 29 trên 32 bệnh nhân (90,6%). Theo y văn, bệnh nhân chỉ xạ trị qui ước đơn thuần thì thời gian để cho nồng độ hormon huyết thanh trở về mức bình thường là dài hơn trường hợp có bổ sung thuốc kháng tiết hormone sau xạ trị(1). Đáng chú ý là thời gian để nồng độ hormon huyết thanh trở về mức bình thường ngắn hơn nếu bệnh nhân được điều trị bằng xạ phẫu(3). Xạ trị cho u tuyến tuyến yên có giá trị trong kiểm soát u và tình trạng tăng tiết hormone bệnh lý nhưng có thể có tiềm năng gây ra một số tác dụng ngoại ý, bao gồm chấn thương hệ thống thị giác thị thần kinh và giao thoa thị (0,8-8%) mô não xung quanh (1-2%), thay đổi cấu trúc mạch máu (2-19,3%), và nguy cơ phát triển khối u ác tính ở não (1,2 - 2%)(1,9,14,17,18). Tác dụng phụ ngoại ý được đề cập nhiều nhất là suy chức năng tuyến yên thứ phát. Suy tuyến yên do xạ trị là một quá trình diễn ra chậm chạp, có thể liên quan một hoặc nhiều trục nội tiết của cơ thể(12). Khi thảo luận về vấn đề suy tuyến yên suy do xạ trị, thì nên xem xét lại các trường hợp bệnh nhân có suy tuyến yên trước khi xạ trị hay không. Ở nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ suy tuyến yên trước khi xạ trị là 46%. Kết quả theo dõi lâu dài và thời gian xuất hiện của suy tuyến yên sau xạ trị, phân biệt sự suy giảm chức năng nội tiết của các trục nội tiết rất hạn chế, các kết quả về tần suất và trình tự thời gian của sự ảnh hưởng lên các trục nội tiết thì rất khác nhau giữa các nghiên cứu(7,13,18). Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận trục somatotropic bị ảnh hưởng nhiều nhất, tiếp theo là chức năng tuyến sinh dục và các chức năng tuyến giáp, trong khi chức năng tuyến thượng thận ít bị ảnh hưởng nhất. Rối loạn chức năng xạ trị liên quan đến ít nhất một trục nội tiết tố được ghi nhận ở 87% số bệnh nhân. Các trục tuyến sinh dục là loại đầu tiên bị ảnh hưởng. Suy Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 32 giảm chức năng tuyến giáp xảy ra sau thời gian trung bình 4,67 năm, suy giảm chức năng của trục thượng thận rõ ràng sau khoảng 7 năm, và sự bổ sung glucocorticoid là cần thiết 7,7 năm sau khi xạ trị. Các tài liệu gần đây cho thấy sự tầm quan trọng của việc đánh giá nội tiết chính xác và theo dõi dài hạn. Không bổ sung hormone thay thế kịp thời có thể liên quan với tăng tỷ lệ tử vong(7).Vì vậy cần có một liệu pháp thay thế hormone thích hợp cho tình trạng suy giảm nội tiết ở các bệnh nhân này. Các kỹ thuật xạ trị như xạ trị ba chiều, xạ trị phù hợp hình dạng và kích thước u cải thiện đáng kể sự phân bố liều(2,12). Xạ phẫu bằng máy gia tốc dựa trên kỹ thuật cố định Stereotactic và cũng như xạ phẫu bằng dao Gamma đã được xem như là một lựa chọn điều trị, hiệu quả điều trị được đánh giá cao hơn(4,11,13,16). Hơn nữa các tác dụng ngoại ý (ví dụ, suy tuyến yên) của kỹ thuật xạ phẫu dường như ít hơn các kỹ thuật xạ trị qui ước mặc dù chưa được chứng minh, vì hầu hết các dữ liệu theo dõi vẫn còn hạn chế(2,6,10,15). KẾT LUẬN Xạ trị sau phẫu thuật có hiệu quả cao trong việc giảm tiết hormone bệnh lý và kiểm soát sự tái phát của u tuyến tuyến yên sau phẫu thuật. Suy tuyến yên, một quá trình diễn tiến chậm có thể liên quan đến một hoặc nhiều trục nội tiết, là tác dụng phụ muộn và thường gặp nhất của xạ trị. Dựa trên kết quả theo dõi nội tiết, chúng tôi thấy rằng tỷ lệ suy giảm chức năng tuyến yên chung của lô nghiên cứu các bệnh nhân xạ trị sau phẫu thuật u tuyến tuyến yên là 87%. Vì vậy, bệnh nhân sau xạ trị u tuyến tuyến yên nói chung và những bệnh nhân xạ trị sau phẫu thuật u tuyến nói riêng cần được theo dõi chặt chẽ, lâu dài tình trạng nội tiết để đảm bảo chẩn đoán sớm các rối loạn chức năng tuyến yên và có liệu pháp thay thế hormone kịp thời. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Becker G, Kocher M, Kortmann RD, et al (2002). Radiation therapy in the multimodal treatment approach of pituitary adenoma. Strahlenther Onkol 2002; 178:173–86. 2. Colin P, Jovenin N, Delemer B, et al. (2005) Treatment of pituitary adenomas by fractionated stereotactic radiotherapy: a prospective study of 110 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:333–41. 3. Gittoes NJ, Bates AS, Tse W, et al. (1998) Radiotherapy for non-function pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:331–7. 4. Grabenbauer GG, Ernst-Stecken A, Schneider F, et al. (2006) Radiosurgery of functioning pituitary adenomas: comparison of different treatment techniques including dynamic and conformal arcs, shaped beams, and IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: (4 Suppl) S33–9. 5. Isobe K, Ohta M, Yasuda S, et al.(2000) Postoperative radiation therapy for pituitary adenoma. J Neurooncol 2000;48:135–40. 6. Laws ER, Sheehan JP, Sheehan JM, et al. (2004) Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: a review of the literature. J Neurooncol 2004;69:257–72. 7. Lindholm J, Nielsen EH, Bjerre P, et al. (2006) Hypopituitarism and mortality in pituitary adenoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:51–8. 8. Marcou Y, Plowman PN. (2000) Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas. Trends Endocrinol Metab 2000;11:132–7. 9. McCord MW, Buatti JM, Fennell EM, et al. (1997) Radiotherapy for pituitary adenoma: long-term outcome and sequelae. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39:437–44. 10. Milker-Zabel S, Debus J, Thilmann C, et al. (2001) Fractionated stereotactically guided radiotherapy and radiosurgery in the treatment of functional and nonfunctional adenomas of the pituitary gland. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1279–86. 11. Mingione V, Yen CP, Vance ML, et al. (2006) Gamma surgery in the treatment of nonsecretory pituitary macroadenoma. J Neurosurg 2006;104:876–83. 12. Minniti G, Jaffrain-Rea ML, Osti M, et al. (2005) The long- term efficacy of conventional radiotherapy in patients with GH-secreting pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:210–6. 13. Minniti G, Traish D, Ashley S, et al. (2006) Fractionated stereotactic conformal radiotherapy for secreting and nonsecreting pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:542–8. 14. Minniti G, Traish D, Ashley S, et al. (2005) Risk of second brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma: update after an additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:800–4. 15. Paek SH, Downes MB, Bednarz G, et al. (2005) Integration of surgery with fractionated stereotactic radiotherapy for treatment of nonfunctioning pituitary macroadenomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:795–808. 16. Sheehan JP, Kondziolka D, Flickinger J, et al. (2005) Radiosurgery for nonfunctioning pituitary adenoma. Neurosurg Focus 2003;14:e9. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 33 17. Trott KR, Kamprad F. (2006) Estimation of cancer risks from radiotherapy of benign diseases. Strahlenther Onkol 2006;182:431–6. 18. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, et al. (1996) Role of radiation therapy in clinical hormonally-active pituitary adenomas. Radiother Oncol 1996;41:45–53. 19. Yildiz F, Zorlu F, Erbas T, et al.(1999) Radiotherapy in the management of giant pituitary adenomas. Radiother Oncol 1999;52:233–7. Ngày nhận bài báo: 15/02/2017 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 28/02/2017 Ngày bài báo được đăng: 05/04/2017